1、中英文日报导航站 中英文日报导航站 第十五章 难治性慢性特发性血小板减少性紫癜一难治原因分析特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征，又称为免疫性血小板减少性紫癜（immunothrom bocytopenic purpura，ITP） 。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，可将其分为急性型和慢性型两型。慢性 ITP 多发病于 2050 岁之间，女性发病率较男性高 23 倍，绝大多数慢性 ITP 患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少
2、外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤淤点和淤斑。慢性 ITP 的发病机制尚未完全阐明。近 40 多年来的研究认为，慢性 ITP 是一种由于抗血小板抗体与血小板表面靶抗原结合，导致血小板破坏而发生的自身免疫性疾病。抗血小板抗体可以与血小板及巨核细胞结合，使之不仅破坏血小板，也通过抑制巨核细胞的增殖/成熟而造成血小板的髓内破坏，影响了血小板的生成。此外，体内、体外研究还发现血小板自身抗体能激活补体，通过补体介导的途径引起血小板破坏。由于确切病因不明，患者对治疗的反应各异。糖皮质激素是慢性 ITP 的首选治疗药物。皮质激素约可使 60%80%患者的病情获得改善，但仅 10%15%能达
3、到完全缓解。它对本病作用的主要机制为：抑制单核巨噬细胞系统（尤其是脾脏）吞噬和破坏附有抗体的血小板。使毛细血管脆性减低，减轻出血症状。抑制血小板抗体的形成。对皮质激素无效或维持剂量超过 15mg/天的患者为难治性，需考虑结合或改用其它治疗。二临床表现及辅助检查（一）临床表现慢性 ITP 一般起病缓慢或隐袭，常表现为皮肤与粘膜出血。出血症状相对较轻。血小板减少可呈持续性或反复发作，持续发作时，可持续数周或数月；反复发作者可有缓解期，缓解长短不一，可为一月、数月或数年。皮肤可有紫癜及淤斑，可发生于任何部位，但以四肢远侧端多见。粘膜出血程度不一，以中英文日报导航站 中英文日报导航站 鼻衄及齿衄和月经
4、过多较多见，口腔及粘膜出血次之，血尿及胃肠道出血也可见到。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤淤斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关，但并不平行。当外周血小板计数小于20109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（大于 60 岁） ，当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻 ITP 患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。本病一般脾不大，反复发作者脾可有轻度肿大。（二）实验室检查1血象 血小板计数常在（3080）10 9/L，一般较急性为高。由于血小板减少，故出血时间延长，血块退缩不良，束臂实验（+） 。除大量出血外，一般无明显贫
5、血及白细胞减少。2血小板形态及功能外周血小板形态可有改变。如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板。它能反映骨髓制造血小板情况，也易在脾内阻留。这些血小板对 ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强，能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第 4 因子，故止血作用强，这可说明为何有的病人血小板计数虽较低，而出血症状较轻。有的病人血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作患者，其血液中的球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对 ADP 及胶原聚集反应的作用，这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外，血小板第 3 因子的活力也减低，血小板的粘附
6、性减低，血小板对 ADP 的聚集反应减弱，但对胶原的聚集反应正常。临床上有的病人血小板计数并不很低，但出血严重，可能是这个原因。3骨髓检查骨髓中巨核细胞增多，以幼稚型巨核细胞增多明显，细胞胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。在少数病程较长的难治性 ITP 患者，骨髓中巨核细胞数可减少，其原因可能与抗血小板抗体、血小板第 4 因子和 血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作中英文日报导航站 中英文日报导航站 用有关。4血小板抗体血小板表面免疫球蛋白（PAIg，包括 PAIgG、PAIgM、PAIgA） 、PAC3 的测定已成为 ITP 的一项重要检查
7、方法。目前用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，敏感性高，但缺乏特异性。血小板抗原的单克隆抗体固相化方法（MAIPA）敏感性和特异性更高，它直接用于检测抗血小板GPb/a、GPIb/Ix 的特异性抗体。5其它指标包括网织血小板（RP） 、血小板生成素（TPO ） 、血小板微颗粒（ PMP） 、糖盏蛋白（glycocalicin）等。 RP 代表新生血小板，同时检测 RP 和 TPO 可鉴别血小板减少的原因。ITP 患者因血小板破坏增多，巨核细胞代偿性增多，TPO水平无明显升高，而 RP 百分率明显增高。再障患者，巨核细胞和血小板均减少，血清 TPO 水平升高，RP 显著降低。Sa
8、kane 研究发现，血清 TPO 水平高的ITP 患者治疗反应不佳，因为 TPO 水平升高，提示该患者巨核细胞也存在受抑制现象。PMP 增高伴有大血小板的患者，止血功能较好，出血倾向减少。三诊断与鉴别诊断（一）诊断 本病应以血小板寿命缩短作为主要的诊断标准，但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，不易在临床上广泛应用，故临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗血小板抗体增高、排除继发性血小板减少为本病的主要诊断标准。1986 年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为：1. 多次化验检查血小板减少。2. 脾脏不增大或仅轻度增大。
9、3. 骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。4. 具备下列 5 项中任何一项者：泼尼松治疗有效。切脾治疗有效。血小板相关抗体增多。血小板相关补体增多。血小板寿命测定缩短。由于血小板减少症的病因甚多，慢性 ITP 须与其它伴有血小板减少的疾病中英文日报导航站 中英文日报导航站 鉴别。（二）鉴别诊断1. 生成性血小板减少 无巨核细胞性血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，药物引起的巨核细胞生成障碍，维生素 B12 或叶酸缺乏所引起的恶性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿后期。在这些患者，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。2. 微血管病 使血小板破坏加快，导致血小板减少。见于各种原因
10、所引起的小血管炎，海绵状血管瘤，及人工心脏瓣膜综合征等。在这些疾病中，血小板减少常伴红细胞破坏所致贫血。此外，尚有原发病或病因的表现。3. 脾功能亢进 使血小板在脾内阻留和破坏增多，引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有引起脾功能亢进的原发病。4. 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）常伴发红细胞和白细胞减少，其中 20%的患者伴发血小板和巨核细胞减少，大多是由于免疫异常所致。ITP可作为 SLE 的前驱症状，一定阶段后即呈现典型的 SLE 表现。5. Evans 综合征 这是 ITP 伴免疫性溶血性贫血的一种综合征，可以是原发性或继发性，临床上除有血小板减少所
11、引起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coombs 试验常（ +） ，抗核因子阳性率也相当高。6. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 临床特点为：微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统症状。任何年龄均可发病，起病急，有发热、出血症状及神经系统症状如意识障碍、半身麻木、失语、抽搐等，肾脏病变表现为蛋白尿、血尿，可发生黄疸，有不同程度的贫血。四治疗（一）脾切除 脾脏是产生血小板的部位，也是破坏血小板的场所。脾切除治疗 ITP 自1916 年开展至今，目前仍然被认为是治疗本病较为有效的方法之一，可考虑作为皮质激素治疗无效患者的首选。脾切除的适应证为：慢性 ITP 经皮质激素治疗 6 个月
12、以上无效者；泼尼松有效，但需较大剂量维持者；对激素治疗有禁忌中英文日报导航站 中英文日报导航站 或怀孕 6 个月以内，有严重出血者；有颅内出血倾向者。据临床统计，脾切除后获得明显疗效者为 70%90%。有些病情较严重的病例，脾切除后临床表现并未获得满意效果，但对皮质激素治疗的需要量则有所减少。脾切除后 510年间，血小板恢复正常、持久完全缓解者可达 45%60%。但随着时间延长，缓解率逐年下降。脾切治疗无效者，原因之一与副脾存在有关。由于种种原因，即使手术中认真寻找，也不一定能发现全部副脾。除了外科进行脾脏切除外还可进行脾动脉栓塞，即在 X 线透视指引下，通过动脉插管将人工栓子（如明胶海绵）注
13、入脾动脉分支中，造成部分脾梗死，实为一种内科部分脾切除。脾切治疗无效的另一个原因，提示部分 ITP 患者除存在血小板破坏增加外，还存在巨核细胞生成血小板障碍。除此以外，也可进行脾区放疗。（二）免疫抑制剂慢性 ITP 经皮质激素和脾切除后，疗效仍不佳者，或不宜皮质激素治疗而又不适于脾切除的患者，可考虑免疫抑制剂治疗。用于慢性 ITP 治疗的免疫抑制剂常用的有长春新碱、硫唑嘌呤和环磷酰胺等。1长春新碱（VCR ） 开始每周 2mg，静脉注射，每一疗程约 46 周。一般用药后 12 周血小板即回升，但停药后约 23 周大多数病例又可复发；也有间歇性给药维持血小板不下降的报告。有人以长春新碱每次静脉滴
14、注 6h，疗效更佳。该药的常见副作用为周围神经病变。2硫唑嘌呤 每日 24mg/kg，一般需治疗数月后才见疗效，该药较为安全，可长时间应用维持量，但完全缓解者不多见。临床上与泼尼松合用，疗效更佳。3环磷酰胺 口服量每日 50200mg；或静脉注射，每隔 34 周一次，每次 400600mg。一般需 36 周才获效果，血小板回升后再维持 46 周。完全缓解率约 25%40% 。环磷酰胺不宜长期应用，会引起不育和膀胱纤维化，甚至诱发第二肿瘤。4环孢素 A 环孢素 A 是一种作用强的免疫抑制剂。一般认为它的免疫作用是抑制由 T 淋巴细胞释放的淋巴因子IL-2（白介素-2） 。T H 细胞是环孢素 A
15、 的主要靶细胞。小剂量短期使用环孢素 A 很少有副作用（如肾脏损害） 。中英文日报导航站 中英文日报导航站 剂量为每日 10mg/kg，分二次服用。5霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF） 亦属免疫抑制剂，目前认为它能纠正 ITP 患者因免疫异常导致的血小板破坏。Hou M 等对 21 名皮质激素治疗和/或脾切除失败的患者给予 1.52.0g/d 的 MMF 口服治疗，24%完成缓解，29% 部分缓解。检测发现，治疗有反应者的外周血 CD3+和 CD19+的单个核细胞数减少；21 例中 13 例治疗前抗血小板 GP/ a 抗体阳性者，在 MMF 给药 12 周后，抗体
16、水平明显下降。6抗淋巴细胞球蛋白：通过对淋巴细胞的破坏，达到免疫抑制的目的，有效率约 80%以上。过敏为其不良反应。（三）达那唑（danazol） 雄性激素衍生物，对其他治疗疗效不佳的患者，有半数或少数（10%60%）病例获得满意的效果。作用机制是免疫调节，影响 Fc 受体或 Th/Ts 的数量和比例。剂量为 0.10.2g，每日 24 次。血小板一般用药后 26 周有所回升，疗效可维持 213 个月。在治疗过程中可以不用小剂量皮质激素。该药的副作用与雄性激素相似，肝功能受损。少数病人用本药后，血小板计数反而可以下降，应予注意。（四）大剂量丙种球蛋白静脉滴注（IVIG） R Imbach 等首
17、先用 IVIG 治疗 7 例慢性与 6 例急性儿童 ITP。结果是血小板数均在 5 日内明显上升，且无副作用。方法是每日 0.4g/kg 静滴，连续 5 天。其作用是通过上调 FcRb（Fc 受体抑制剂）来阻断由 Fc 受体介导的巨噬细胞对抗体包裹的血小板的清除作用，使血小板破坏减少，血小板数因而上升。（五）大剂量甲泼尼龙大剂量甲泼尼龙（甲基强的松龙）能明显抑制网状内皮系统功能，减少血小板破坏，收效常迅速。成人剂量 1000mg/d，3 天。约 50%的病人有效，对急性、有严重出血倾向者更为适用。对慢性病例疗效尚有争论。（六）大剂量 IVIG 与皮质激素联合疗法 皮质激素与 IVIG 可能有协
18、同作用。前者能抑制免疫活性，减少抗体的产生，而后者可能阻断巨噬细胞的 Fc 受体，因而可使血小板的破坏减少，血小板上升。中英文日报导航站 中英文日报导航站 （七）抗 Rh 球蛋白静脉注射（IV AntiD）主要用于 Rh（+ ） ，非脾切除的成人和儿童 ITP 患者，而且对 HIV 感染的ITP 患者似乎更有效，对 Rh（）患者及脾切除患者无效。起效时间比 IVIG慢，因其作用机制与后者不同。IV AntiD 可以吸附于红细胞表面，然后占据网状内皮系统的吞噬细胞的 Fc 受体活性部位如 FcR，与之结合，竞争性地抑制血小板的破坏。用法为 75ug/kg。罕见的不良副作用为血管内溶血，发生率小于
19、1%。（八）联合治疗对难治性 ITP 患者单用传统治疗或短期提升血小板数量的治疗，效果不佳，需考虑联合治疗。有报道推荐联合使用 IVIG 1g/kg,甲强龙 1g（30mg/kg）,VCR 0.03mg/kg（11.5mg）和/或 IV-antiD 75ug/kg。与单用 IVIG 相比，70% 的难治性 ITP 患者有反应。然后口服 Danazol 600mg800mg/kg 及硫唑嘌呤 2mg/kg（环孢素、氨苯砜、环磷酰胺也可）维持，34 月，反应率70%。（九）其他治疗方法1秋水仙碱 1984 年 SV Strother 报告 14 例难治性 ITP 用秋水仙碱治疗的经验，剂量为 0.
20、6mg，每天 24 次，3 例完全缓解， 1 例部分缓解，生效时间在用药后 2 周内。副作用有轻度腹泻。由于可以口服给药，无神经系副作用，便于长期使用，优于长春碱类。疗效机制不明，可能类似于长春碱类。2neurotropin 这是一种镇痛与抗过敏药。日本作者发现它在动物模型中有免疫调节作用。J Akatsuka 用于治疗 31 例儿童慢性 ITP，每天 48 片，12周后 1/3 左右病人血小板数明显升高，有效率达 61.3%。3血浆交换 此疗法早在 1955 年即有报告，疗效不一。在短期内（36天）多次血浆交换（至少 3 次）可提高疗效。这种治疗方法价格贵，要求特殊设备，是侵入性的。所用血浆
21、有传染爱滋病、肝炎等疾病的危险。4氨苯砜（DPS） 治疗老年 ITP。单独应用 DPS 口服，剂量 75mg/d。用药前排除 G6PD 缺乏症。5 例老年 ITP 用药后血小板计数显著增高，达最大疗效时间为 1145 天（平均 32 天） ，疗效持续 16.6（248）个月。停药后病情复发，再用又获疗效。血小板结合 IgG 在整个疗程中无显著变化。DPS 诱导缓解的机制尚不清楚。该药影响巨噬细胞介导的细胞毒性，这可能是有关机制。中英文日报导航站 中英文日报导航站 5小剂量肝素 已经证实，血小板第 4 因子（PF4）和 -血小板球蛋白（-TG）能反馈抑制骨髓巨核细胞的生长发育，从而影响血小板正常
22、的生长、发育和成熟。动物实验研究表明，肝素可中和 PF4 对巨核细胞的抑制作用，使巨核细胞的生长发育得以恢复。上海瑞金医院曾应用小剂量肝素治疗 14 例慢性难治性 ITP，其中男女各为 5 和 9 例，病程 6 个月20 年。所有患者在肝素应用前均经泼尼松及多种免疫抑制剂正规治疗无效。肝素应用方法为腹部脐周皮下注射 1250u/次，每日 2 次。肝素治疗后，显效 1 例，良效 6 例，进步 3 例，无效 4 例。总有效率为 71%。10 例有效病例血小板上升达高峰所需时间为1023 天。肝素治疗前后，凝血功能、肝和肾功能、尿常规、心电图检查等无变化。6抗病毒治疗 重氮胸腺嘧啶脱氧核苷，有抗人类
23、免疫缺陷病毒（HIV）的作用。瑞士协作组用于治疗 HIV 相关血小板减少症 10 例，全部有效。但本药与 HIV 无关的血小板减少是否也有效，尚不清楚。7根治幽门螺旋杆菌治疗 1 质子泵阻滞剂、羟氨苄青霉素、铋剂三联抗幽门螺旋杆菌治疗，对于部分合并幽门螺旋杆菌感染的 ITP 患者有效。（十）尚在研究的有希望的治疗方法1抗 CD40 配体 已经证实，抗 CD40 配体（抗 CD154）单抗对于 ITP患者的自身免疫性 T 细应答有潜在的免疫抑制作用。研究发现，在 CD40 配体单抗存在的条件下，以抗原重复刺激 GPb/a 反应性 CD4+的 T 细胞系，结果 T 细胞增殖受抑，而且丢失了其辅助产
24、生抗 GPb/ a 抗体的能力。2001 年抗 CD40 配体药物 IDEC 开始用于 ITP 的期临床研究，研究发现它对一些先前各种治疗无反应的患者有效。2Rituximb 它是一种嵌合的抗 CD20 的单克隆抗体。最初用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，近年来开始用于自身免疫性血细胞减少症，主要是溶血性贫血和慢性 ITP 的治疗，其作用机制可能是清除了 CD20+和 CD19+的 B 淋巴细胞，抑制抗体产生。多宗报道显示对于难治性 ITP，Rituximb 的总反应率可达50%，其中 20%患者可获长期缓解（6 个月27 个月） ，对于脾已切除者也不影响疗效，对于年轻人和女性疗效似乎更好。用法为每周
25、一次，每次 375mg/m2，共 4 周。/期临床试验显示，该药无毒性，早期不良反应为输注相关的不适，中英文日报导航站 中英文日报导航站 恶心、呕吐等，中长期的副反应为外周血 B 淋巴细胞的减少，但并无感染或其它严重合并症的发生。3促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO） TPO 通过与 CD34+的细胞、巨核细胞和血小板表面的 c-Mpl 受体结合，酪氨酸激酶活化，激活信号传递通路，使 CD34+的细胞向巨核细胞系转化，在巨核细胞发育成熟的晚期，促其体积增大和产生血小板增多。考虑到一部分 ITP 患者存在血小板生成不良，故推测促血小板生成素可能会有作用。4白介素11（IL-11
26、） 白介素11 对巨核细胞的产生、分化和成熟有促进作用。在 TPO 可溶性受体 c-mpl 存在时，IL-11 可促进巨核细胞集落形成，促进化疗后的造血恢复，提高血小板计数。在慢性 ITP 患者中，少数学者观察到 IL-11 与 TPO 合用，能加强 TPO 的促骨髓巨核细胞成熟和促血小板形成作用。但单用 IL-11 在 ITP 的治疗中疗效不确切。检测发现，大部分 ITP 患者血清 IL-11 水平是升高的，故 IL-11 可能仅对小部分低 IL-11 水平的 ITP 患者有效。（陈瑜 沈志祥）参考文献1.Cines DB, McMillan R. Management of adult i
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