1、软膏透皮制剂的处方摘 要本文研究了 NPS 软膏透皮制剂的处方设计、制备、含量分析及稳定性试验。NPS 作为一种常用的消炎镇痛药，与大多数非甾体消炎镇痛药一样，口服给药具有一定的消化道刺激性。肝脏首过效应等。为消除这些不良反应。本文试图寻找 NPS 的另一种给药途径经皮途径。为了增强药物的吸收率，提高生物利用度。本次实验中使用了透皮促进剂氮酮。制得 NPS软膏透皮制剂。NPS 软膏透皮制剂的制备：用 71%的乙醇适量溶解 NPS 粉末 1g 置于小烧杯中,加入水杨酸3g，用 NaOH 调节 PH 值至 7-8 得溶液 1 将油相：单硬脂酸甘油酯 3g、硬脂酸 10g 混合于一蒸发皿，水浴加热同
2、时将水相：甘油 10g、PEG-400 2g、氮酮 1g、VitE 微量、尼泊金乙酸0.1g，混合于另一蒸发皿中，水浴加热，将溶液 1 倒入水相并使油相、水相保持温度至 80。搅拌将水相缓缓加入油相，并将软化剂三乙醇胺皂以细流形式加入上述溶液。软化制得 NPS软膏透皮制剂。将 NPS 软膏用 UV755 型分光光度计进行含量分析并分别置于烘箱(391)室温(26-33)冰箱（52）和离心管中进行稳定性实验。NPS 软膏透皮制剂物性稳定、质地细腻、易被皮肤吸收，疗效软好。此项研究的优点在于制备方法简单易行，消除 NPS 口服的诸多不良影响。前 言萘普生为芳烷酸类非甾类镇痛消炎药，广泛应用于类风湿
3、性关节炎、肌健炎及急性痛风的治疗。其疗效较好。目前是国内解热镇痛药中的首选药。国内现以销售 NPS 原料药与片剂居多。同大多数非甾体消炎镇痛药一样。NPS 口服给药也具有一定的消化道刺激性和肝脏首过效应。为了消除此不良影响。近两年，人们寻找 NPS 的其他给药途径。利用皮肤给药达到全身治疗作用的制剂日益受到重视。现已出现透皮治疗系统（Transdermaltherapeutil system,TTS）。NPS 可以通过皮肤屏障而进入血液循环。可制成透皮治疗体系（TTS）供治疗使用。设计良好的 TTS 可以有效的控制进入血液循环或靶组织的药量。维持恒定的血药浓度、增强疗效、减少给药次数。避免口服
4、给药诸多不良影响。具有一定的发展前景。近三十年来，许多研究工作偏重于皮肤类型。表皮生化、病理、生理以及表皮屏障等方面来探讨药物透皮作用的机理。为正确设计和评价皮肤用药剂型提供了科学的理论基础。本文主要围绕 NPS 软膏制剂的处方设计、制备工艺、质量分析及稳定性实验四个方面进行研究。NPS 软膏透皮制剂的药物稳定性好、质地细腻、疗效好，它不仅延续了口服制剂的优点，又消除了诸多不良反应，是一种具有研究价值得推广的新剂型。一、绪论11 软膏剂的介绍及相关规定软膏剂是将药加入适宜的基质中制得的一种容易涂于皮肤、粘膜或创面的半固体制剂。软膏剂主起保护、润滑和局部治疗作用。某些药物透皮吸收后，亦能起到全身
5、治疗作用。软膏剂在生产和贮藏期间均应符合下列有关规定：a 软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、明胶、羧甲基纤维素钠和蔗糖脂肪酸等。b. 供软膏剂使的固体药物，除在某一组分中溶解功共熔外，应预先用适宜的方法制成细粉。c. 软膏剂应无均匀、细腻、涂在皮肤上应无刺激性，并应具有适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上。d. 软膏应无酸败、异臭、变质，油水分离现象。e. 软膏剂必要时可加入透皮吸收促进剂、表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧剂。f. 软膏剂当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。g. 软膏剂所用内包装材料不应与药物或基质发生理化作。h. 除另有规定外，软膏剂应置于
6、遮光容器中密闭保存。12 软膏剂常用的基质及特点软膏剂常用基质分为：油脂性、水溶性、乳剂型基质油脂性基质：润滑、无刺激性，对皮肤有保护、软化作用，能与较多的药物配合，不易长菌。但油腻性及疏水性大，不易与水溶性液体混合，阻碍皮肤正常功能。故对水性分泌多的皮肤疾病，不宜选用此类基质。水溶性基质：易与水溶液混合并能吸收组织渗出液，释放出药物较快，无油腻性，易涂展对皮肤及粘膜无刺激性，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除。也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质，缺点润滑作用较差，有些基质中的水分较容易蒸发而使稠度改变。乳剂性基质：分 W/O 型与 O/W 两类。W/O 型乳基质较不含水的油腻性基质
7、容易涂布。油腻性小且水分从皮肤表面蒸发时有缓和的冷却作用；O/W 型乳剂基质水相为外相，无油腻性，易用水洗除。乳剂型基质对水和油均有一定的亲和力，可与创面溶出物或分泌物混合，对皮肤的正常功能影响小。基质的组成和性能不同，对药物的释放、穿透影响也不同。用凝胶扩散法参考药剂大全分析得到的规律是 O/W 型乳剂基质动物油、羊毛脂植物油烃类基质。二、实验原理21 软膏剂的制备方法软膏剂的制备一般采用研和法、熔和法和乳化法。制备方法的选择需根据药物与基质的性质、用量及设备条件而定。（一）、药物加入的一般方法 为了减少软膏对病患部位的机械性刺激，提高疗效，制备时药物常按下法处理：1、可溶于基质中的药物宜溶
8、解在基质的组中制成溶液型软膏。2、不溶性药物应预先用适宜方法制成细粉，并通过六号筛。取药粉先与少量基质或液体组分如液状石蜡、植物油、甘油等研匀成糊状，再与其余基质混匀。3、某些在处方中含量较小的药物如皮质激素类、生物碱盐等，可用少量适宜的溶剂溶解后，再加至基质中混匀。4、半固体粘稠性药物，如鱼石脂中某些极性成分不易与凡士林混匀。中草药煎剂、流浸膏等可先浓缩糖状，再与基质混合。固体浸膏可以加少量溶剂如水、稀醇等使之软化或研成糊状，再与基质混匀。5、樟脑、薄荷脑、麝香草酚等发挥共熔成份共存时，可先研磨至熔后再与基质混匀；单独使用时可用少量适宜溶剂溶解，再加入基质中混匀，或溶于约 40的基质中。6、
9、容易氧化、水解的药物或挥发性药物加入时，基质温度不宜过高（60以下）以减少药物的破坏和损失。（二）、制备方法及设备1、 研和法 由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法，可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀至少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。大量生产时可用电动研钵进行。2、 熔和法 由熔点较高的组分组成的软膏基质，常温下不能均匀混合，须用此法。通常先将基质加热熔化，用细布过滤，依上述方法加入药物，搅匀并冷凝。大量制备可用电动搅拌机混合。含不溶性药物粉末的软膏，可通过研磨机进一步研磨使更细腻均匀。常用的有三滚筒和传动装置组成，滚筒间的距离可调节。将软膏置于加料斗中，滚筒
10、作如图所示的方向转动，由第三滚筒沿轴向摇摆运动，因此软膏通过滚筒间隙时受到挤压和研磨，固体药物被子研细且与基质混匀。3、 乳化法 将油性物质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇）加热至 80左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂椁硫酸钠及保湿剂、防腐剂等）溶于水，加热至较油相温度略高时（防止两相混合时油中的组分过早析出或凝结），将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。按上述方法加入药物并搅拌至冷凝。大量生产可用有旋转型热交换器的连续式乳膏剂制造装置和均质乳化机。乳化法中水、油两相的混合有三种方法：（1） 两相同时掺合，适用于连续的或大批量的操作，需要
11、一定设备如输送泵连续混合装置等；（2）分散相加到连续相中，适用于含小体积分散相的乳剂系统；（3）连续相加到分散相中，适用于多数乳剂，在混合过程中引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散相粒子。如制备 O/W 型乳剂基质时，水相在搅拌下缓缓加到油相内，开始时水相的浓度低于油相，形成 W/O 型剂，当更多水加入时，乳粘度继续增加，直至 W/O 型乳剂水相的体积扩大到最大限度，超过此限，乳剂粘度降低，发生转型而成 O/W型乳剂，使内相（油相）得以更细地分散。4中药软膏剂 制备方法与一般软膏基本相同，其药物处理方法如下：（1）制成浸出制剂与基质混合。（2）药材干燥并粉碎成细粉后与基质混合。22 透皮治疗
12、体系（TTS）有些药物可以透过皮肤屏障而进入血液循环，因此可用透皮给药途径而达治疗目标。如 NPS。透皮吸收治有以下几点优点：（1）相当多药物口服后在胃肠道可受 PH，食物、肠道转运时间和消化液等影响而使吸收变化无常，TTS 则无此缺点。（2）无首过作用。（3）透皮给药方法简单，对患者无任何痛苦，而且吸收速率易控制、释药平稳、持续、恒定，没有通常口服制剂那些血药浓度的峰与现象。（4）根据治疗要求，可以随时中断用药。23 软膏剂的透皮吸收过程药物的透皮吸收过程包括释放、穿透、及吸收入血液循环三个阶段。释放指药秀从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物进入皮肤内对局部起作用；吸收指药物透入皮肤后
13、通过血管或淋巴管进入体循环而产生作用。24 影响药物透皮吸收的因素a 皮肤的条件：皮肤的应用部位，表皮各层的厚薄粗细，毛孔的多寡等与药物的穿透吸收均有关。一般角质层厚的部位不易透入。毛孔多的部位则较易透入，儿童皮肤较成人易吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。如表皮的屏障作用受到破坏，如皮肤切伤、烧伤、溃疡等症时，可使物质自由地进入真皮，吸收速度及程度大大增加，往往引起疼痛、过敏等副作用。b药物的性质一般油溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，如挥发油、水杨酸等均能被皮肤吸收。也有认为皮肤细胞膜是类脂性的，非极性较强，而组织液又是极性的，故即具有一定的油溶性又具有一定的水溶性药物（同时具有非极性基团和极性
14、基团）穿透性最大。药物的分子特性如大小和形状在穿透中起有一定作用。不少文献报导在吸收速率和分子量之间存在反比关系。故经皮给药宜选用分子量小药理作用强的小剂量药物。c. 基质的性质不同基质所产生的影响由于实验条件的不同，得到的结果有时也不同，但一般认为：乳剂型中药物释放、穿透、吸收最快。25 PH 值对萘普生透皮速率影响的研究PH 是药液酸碱的一种表示方法，从 PH 值以大小可衡量药液酸碱性的强弱，一个单一药物的水溶液有其独特的溶解性、稳定性和发挥最佳效能（疗效）所需的最适 PH，但在作成制剂时就有可能受处方中溶剂和其它辅料的影响而发生改变，因此一般需要加入适当的酸、碱或缓冲溶液使其处于最适 P
15、H 状态，以满足药物制剂安全、稳定、有效的要求。加入的酸，碱或缓冲溶液称为 PH 调节剂。PH 调节剂在药剂中的作用一般有以下几点：1、控制弱酸碱类药物的溶解度2、使易水解、易氧化药物处于稳定 PH 状态3、使药剂 PH 满足生理适应性要求4、调节药剂 PH，使其发挥最佳能力实验中，调节药剂的 PH，对 NPS 透皮速率在较在的影响。一般认为调节 PH 维持较高的分子型药物分数，才能获得较好的适应较果。但在常用剂介质中离子型药物具有较大的溶解度，可能会获得较高的透皮度速率，NPS 是一弱酸，Pka 为 4。15，在酸性条件下，药物的解离受抑制，溶解度降低，随 PH 值升高，NPS 的解离度增加
16、，溶解度急剧增大。据有关文献参文献 8 NPS 在不同 PH 条件下溶解度 稳态透皮速率与表观渗透系数关系如下表：PH CS(溶解度) （稳态透皮速率） （表观渗透系数）440 0270 56660。230 2096 8。55，84 3414 76730。233 2247 0。67650 2707 1551 3。99 5752 1。48750 1679 2833 3。69 1687 0。2279 4689 5388 8。06 1149 0。17注：Cs：溶解度 Jss ：稳态透皮速率 P：表观渗透系数实验证明：PH 为 7。9 时，NPS 软膏疗效最优，本文在调节 NPS 的本酸碱度时调节 P
17、H 值为 7-8 间，且接近于 8。三、处方设计31 处方基质与乳化剂的选择根据绪论所述各种基质的特点及对药效的影响，实验选用 O/W 型作为 NPS 软膏透皮制剂的基质。乳化剂选用常用的一价皂：三乙醇胺皂是由最常用的脂肪酸硬脂酸与三乙醇胺化合而成。即：C17H35COOH+N(C2H4OH)3C17H35COONH(C2H4OH)3 32 处方中辅料的选用处方中除主药 NPS 粉末以外，所用的辅料如下：硬脂酸 单硬脂酸甘油酯 甘油 尼泊金乙酯 氮酮 Vit E 71%乙醇饱和液 氢氧化钠下面分别与以介绍：单硬脂酸甘油酯：是单与双硬酸甘油酯的混合物，为白色蜡状固体，熔点不低于 55可溶于热乙醇
18、，液状石蜡及脂肪油中，与一价皂合用，可得 O/W 型乳剂基质，其中单硬脂酸甘油酯为 3g，常用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂中最常用的脂肪酸。其常用量为基质总量的 10%-25%，在一价皂作乳剂基质用于皮肤上不显油腻感，水份蒸发后留有一层硬脂酸薄膜而有保护作用。其 HLB 值为 17 实验中硬脂酸用量为 12g。甘油：保湿剂，水相。由于 O/W 型基质外相多量的水，水份易蒸发而散失。故在制备 O/W 型基质时应加入保湿剂。甘油作为一常用保湿剂，易购买，而且 5%以上的甘油与防腐剂尼泊金酯合用可提高其防腐能力，常用量30%其 HLB 值为 11.3 实验中甘油用量为 10g。尼泊金乙酯：防腐剂，水相
19、。由于 O/W 型乳剂基质外相含量的水，在贮存过程中可能霉败，故需加入防腐剂。基于尼泊金乙酯与 5%已上的甘油合用可提高防腐能力而且尼泊金乙酯使用安全，列发生原发性刺激及过敏等不及性反应的报道，本文优选尼泊金乙酯作为防腐剂，用量极微为 0.1g。氮酮：透皮促进剂，又名月桂氮卓酮，别名阿佐恩在外用制剂中加入某些极性溶媒如丙二醇、二甲基亚砜等能增强药物的穿透性。这些透皮促进剂大大提高角质的水合作用，可能引起蛋白结构可逆的构型变化，使组织澎胀疏松，形成沟隙而利于物质的穿透。氮酮是一种新型霉及促进剂，对促进某些药物吸收有良好的效果，且列副作用。其性质稳定，在室温可贮存 7 年以上无变化，强酸易破坏分解
20、。其发挥透及促进作用购买有以下特点：1 透皮促进作用与药物浓度几乎成反比，当药浓较低时，Azone 尚能发挥较佳的透皮促进作用，药物浓度越高，其作用越低。2 发挥透皮作用的停滞时间和流量增加以无显著变化，常用浓度在 0.5%-2%之间，3.1%的 Azone，2%的 PEG-400 和 3%的水杨酸合用，透皮效果极佳，疗效极显著，可选作最佳处方。本文采用 Azone 用量为 1g。PEG-400：即聚乙二醇 400,水相，易溶于水，能与渗出液混合并易洗除，化学性质稳定不易霉败，可调节软膏稠度。水杨酸：即水溶液显酸性，可用作助溶剂，及杀菌消毒剂，本品能溶解角质层具有一定的透皮促进作用，可作透皮促
21、进剂。-生育酚：即 Vit E，抗氧剂，其对可见光稳定，对紫外光不稳定，200稳定，氧化后呈暗红色。是一种常用的软膏剂基质的抗氧剂，此外还可显著降低促进剂对及皮肤刺伤作用，提高其促进作用，一般用量为在 0.01%-0.03%之间，实验中取 Vit E 微量。71%的乙醇 饱和溶液：主药 NPS 在水中几乎不溶，但易于溶解来溶解 NPS 粉末疗效最好。在经皮给药治疗系统中，加入乙醇的作用有两个方面，一是能渗入角质层，增加药物溶液的传导性。此外，乙醇通过膨胀和软化角质层。可能使得汗腺、毛囊的开口变大，从而有利于药物离子在电场下通过皮肤附属器的转运。萘普生不同浓度乙醇饱和溶液的经及渗透参数如下表：
22、乙醇浓度 Cs J1 J2 R(J1/J2)% mg/ml g/hcm2 g/hcm2 0 0.56 51.54.01 8.050.82 6.430 4.65 81.52.35 16.80.80 4.840 8.75 97.79.74 17.51.52 5.650 10.7 1334.74 23.12.87 5.860 17.9 13919.4 23.63.77 5.970 28.9 18523.7 28.72.61 6.480 35.8 1419.88 25.72.71 6.5Cs：药物在不同介质中的溶解度 J1：离子导入时药物透皮速率J2：药物被动扩散透皮速率r：增透倍数由上表可知：乙醇混
23、度从 0%到 70%药物透及速率呈上升，从 70%-80%则下降采用抛物线拟合法，计算得到 NPS 离子导入时，乙醇的理论最传促透浓度为 71%。氢氧化钠：用以调节药液的酸碱度。33 处方用量实验以含主药 NPS 粉末为 1%的标准来确定处方用量。由于每种油酯、甘油所需的 HLB 值分别要求为 17、3.8、11.3,根椐混和油所要求的 HLB 值公式：HLB 混合油=（nI=1HLBii）/ (nI=1I)式中 HLBI 与 I 分别为混合油中某一种油所需的 HLB 值及用量可推算出实验中HLB 混合油=(HLB 硬 硬HLB 硬 单HLB 甘 甘)/ ( 硬 单 甘)=(17103.831
24、1.310)/(10310)=12.8在制备 NPS 软膏透皮制剂的实验中，使用的乳化剂三乙醇胺皂的 HLB 值为 12，与上述计算的混合油所需以 HLB 值差异不大。34 处方的制定NPS 软膏透皮制剂处方NPS 1g 单硬脂酸甘油酯 3g 硬脂酸 12g 三乙醇胺 1g甘油 10g 氨酮 1g 水杨酸 3g PEG-400 2g尼泊金乙酸 0.1g Vit E 微量 酸（71%） 20g NaOH 适量蒸馏水加至 100g 四、实验部分41 实验分析所用仪器电子恒速搅拌器：型号：JS12-2 上海医械专机厂高速台式离心机：型号：LG-10-2.4 北京医用离心机厂紫外分光光度仪：型号：UV
25、755B 上海分析仪器总厂panasonic 针式打印机42 原料分地及规格原料与试剂 乙 醇 硬 脂 酸 三乙醇氨 丙 三 醇 PEG-400 生 产 厂 家 郑州市化学试剂三厂 武汉制氨厂 武汉市江北化学试剂厂 武汉华飞试剂厂 武汉医药公司经销 （进口分装荷兰产） 规 格 500ml500g500ml500ml500g43 实验操作431 基质制备方法研究方法一：照处方用量取油相：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯置于蒸发皿中；取水相、甘油、三乙醇胺、PEG-400、Vit E、氮酮、尼泊金乙酯、蒸馏水置于另一蒸发皿中，分别置于水浴上加热，保温至 80，将两相混合，以 350min/r 顺向搅拌至乳剂
26、形成保存另为（）。方法二：同上照处方用量取油相于一蒸发皿中，取水相（除上述水相中三乙醇胺）于另一蒸发皿中，分别水浴加热，于 80混合，再以细流莆式加入乳化剂三乙醇胺皂，以 350r/min 顺向搅拌至乳剂形式。保存号为（）432 质量评定用蒸发皿取基质（）和（）适量，记下初重，分别置于烘箱（391），室温（231）及冰箱(52)中贮存 7 天后观察称重。1 外观性状：（）和（）号基质均无变色、分离、破裂、结晶、霉败、析出液状物现象。但（）号略风发粗，而（）号无变化。2 失水情况 表 一：（）号基质失水情况重量温度 初重 末重 失水重量 失水百分率5 67.0 63.2 3.8 5.67%39.
27、8 41.2 40.5 0.7 1.7%23.5 77.0 71.2 5.8 7.53%表 二：（）号基质失水情况重量温度 初重 末重 失水重量 失水百分率5 109.2 101.5 3.7 3.39%39.8 34.3 33.7 0.6 1.75%23.5 65.0 62.0 3.0 4.62%3.离心试验取（）和（）基质各 5 g 盛于离管内，在不同转速下离心 30 分钟,结果见表三。表三：离心试验情况转速（r/min） 5000 7000 8000 注：“”表无变化，“”“”表示可风发粗。4基质的酸碱度从基质（I）和（II）中分别取适量，加热熔化，测其 PH 值。PH 试纸显示相同的颜色
28、。经恒温实验，同法测量（I）和（II）的 PH 值，PH 值与上相同，均无变化。这与 O/W 型基质的 PH 值规定在 8.3 以下的要求符合。433 实验结果表四：实验结果一览表 方法号 因素 I II外观性状 较差 较好失水率 高 低发粗情况 有 无434 结论上述结果表明乳化剂加入顺序的不同，直接会影响基质的质量，实验选取先将水相与油相混合后，再加入乳化剂的方法制得的基质物性稳定、质地细腻、且操作简单、制作时间短、无需研压。435 讨论1乳剂基质在制备时的成乳过程，是乳剂的亲油基团和油相分子相合及乳化剂的亲水基团和水相分子结合的过程。因此基质中粒子的产生可能是因为形成粒子胺团的关系，即油
29、滴外围被携有水相分子的乳化剂包裹。因此，油相和水相分子完全被乳化剂结合是制备过程中至关重要的。水相和油相先充分混匀为避免产生粒子胶团创造了良好的条件。2 破坏粒子胶团和转相需要相当大的外力作用，快速搅拌并不能完全将粒子胶团破坏。436 制备药膏的方法研究方法一：将 NPS 药液加入水相照处方分别取油、水两相置于蒸发皿中，水浴加热，另取 NPS 粉末 1g 于一小颗烧杯中，用71%醇溶解，加入水杨酸，充分搅拌溶解后，倒入水相，待油、水两相保温至 8g 时，将水相缓缓倒入油相，以 350r/min 顺向搅拌硬混合充分将三乙醇胺皂以细流形式加入并加大搅拌速度。不能形成乳剂，当继续加大乳化剂用量，乳剂
30、才慢慢形成且乳化效果极差，有颗粒析出。方法二：NPS 药液的 PH 值调整后加入水相取 1g NPS 粉末置于一小烧杯，用 71%乙醇溶解，加入水杨酸，并用 NaOH 调整 PH 值至 8 加入水相。其它方法同一。制得的乳化效果好，质地细腻、滑润，呈透明状，保存号（）。方法三：NPS 药液的 PH 值调整后加入制好的基质将药液的 PH 值调至的 8 后，加入基质（）搅拌以 350r/min 的速度搅拌至乳化为止，保存号（）。其质地细腻、滑润、呈乳白色。437 质量评定取（）和（）号乳膏适量，记下初重，置于烘箱 1391、室温 126-33、冰箱 52下贮存 7 天后观察并称重。1 外观性状（I
31、II）和（IV）号乳膏均无变色，分离破裂、结晶、霉变及析出液状物现象。粘度、润滑情况、也无太大差异。2 失水情况表五：（）号乳膏失水情况重量温度 初重 末重 失水重量 失水百分率5 35.9 32.6 3.3 9.2%26.5 35.9 31.4 4.5 12.5%40 67.4 64.6 2.8 4.2%表六：（IV）号乳膏失水情况重量温度 初重 末重 失水重量 失水百分率5 44.3 37.7 6.6 14.9%26.5 44.2 37.3 6.9 15.6%40 41 34.4 6.6 16.1%3离心试验取（）和（）号乳膏各 5g 盛于离心管内,在不同转速下离心 30min,结果见表七
32、。表七：离心试验情况转速（r/min） 5000 7000 8000 4药物乳膏的酸碱度分别取乳膏（）和（）适量，加热熔融，测其 PH 值试纸显色相同均充 7-8 间。经恒温实验后。同法测量（）和（）号的 PH 值无变化。5皮肤刺激性实验分别取软膏（）和（）少许均匀贴敷于手臂皮肤上，无刺激感，24 小时后观察无过敏现象。438 实验结果表八：实验情况对比一览表方法号因素 一 二 三外观性状水平 不能乳化 好 好失水率 低 高发粗情况 无 无皮肤刺激性 无 无439 结论采用三乙醇胺皂作为乳化剂时它不能与酸性药物配伍，在用于制备酸性药物时必需用 PH值调节剂将酸性药物的 PH 值进行调整。431
33、0 讨论1 采用方法一不能制成乳膏可能是由于 NPS 的 Pka 为 4.1，其饱和溶液 PH 值为 4.77，不杨酸的 PH 值为 2,则药液加入水相后使水相酸性偏强，从而破坏 PH 值约为 9 的乳化剂三乙醇胺皂，影响乳化效果。所以只有加入大量的乳化剂，混合液才能慢慢成乳。2 采用方法一最终形成的软膏有颗粒析出，可能是因为水杨酸的熔点极低它在 76即发生升华。当软膏渐冷后，水杨酸则会以颗粒析出，使软膏质地粗糙，乳化效果差。3 采用方法二和方法三制得的软膏（）和（）质量评定差异很小只有在失水上，（）号软膏稍稍高一点。因此，方法二和方法三可用于操作，本文采用方法二。4 萘普生是一弱酸性药物，加
34、入 NaOH 制成钠盐后，水溶性提高，可加速药物的吸收，更有利于临床急需临床记明。NPS。Na 比 NPS 吸收快，起效快，止痛作用强，据有关文献报道NPS-Na 可使峰浓度提高，达到时间提前，生物利用提高，可见作为镇痛药，NPS-Na 是优于NPS 的。五萘普生钠软膏透皮制剂含量分析精密称取 NPS 软膏 1.8512g 置一小烧杯中。加入 71%的乙醇 25ml，充分搅拌使溶解，用布氏漏斗抽滤，滤液置 100ml 的容量瓶中，同法多次提取（3 次），将滤液并入容量瓶中，用 71%的乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取 5ml，置于 50ml 的容量瓶中，用 71%的乙醇稀释至刻度，摇匀，静置。在
35、 UV-755B 型分光光度计，上以同法制备的空白基质作为参比液，在波长为260-350nm 范围内扫描，结果如下：波长(nm) 吸光度（A） 波长(nm) 吸光度（A）260 0.775 325 0.206265 0.747 326 0.208270 0.757 327 0.213波长 （nm） 吸光度 (A) 波长 (nm) 吸光度 (A)275 0.673 328 0.226280 0.480 329 0.239285 0.360 330 0.257290 0.157 331 0.272295 0.079 332 0.277300 0.081 333 0.267305 0.112 334
36、 0.234310 0.139 335 0.201315 0.191 320 0.211 325 0.207 330 0.255 335 0.201 由数据可知，药液在 270-275nm，320-330nm，332nm 波长处均有最大吸收，与有关 NPS-Na 鉴定实验的文献报道结果一致，说明实验中，加入的 NPS 粉末与 PH 调节 NaOH 作用已经转化成了 NPS-Na。在药物含量分析中，需将 NPS 转化为 NPS-Na 来进行实验分析。51 NaOH 浓度的标定准确量取未知浓度的 NaOH 溶液 20ml，用浓度为 0.1065mol/l 的盐酸标准溶液标定，以酚酞作为指试剂，进行
37、含量滴定，用去 HCL 标准溶液 17.90ml。计算 NaOH 的浓度为：17.90*0.1065=20.00*CNaOHCNaOH=0.0953mol/l52 萘普生粉未含量测定用分析天平精密称取 NPS 粉未 0.5147g。用 71%的分析乙醇溶解于一锥形瓶中，用上述标定的NaOH 进行含量滴定。选用酚酞作为指示剂。用去 NaOH 液 23.00ml，则 NPS 粉未含量为：23.00*1e-3*0.0953*230.26=0.5047g0. 5047/0.5147*100%=98.06%53 萘普生钠含量计算1g 萘普生相当于萘普生钠的量为：1*98.06%/230.26*252.2
38、4=1.0742g54 标准曲线的绘制：(1) 精密称定 NPS 粉未 0.2077g，用 71%的乙醇溶解于一小烧杯中，滴加 NaOH 适量，使 NPS全部生成 NPS-Na，再用 71%的乙醇溶液定容于 1000ml 的容量瓶中。此溶液浓度为：0.2077*1.0472/1000*100%=223.1g/ml(2) 分别准确吸取上述 NPS-Na 标准溶液 0，1，1.5，2，2.5，3，3.5ml 于 7 只 10ml 依次标号的小容量瓶中，再加 71%乙醇稀释至刻度，则各容量瓶中 NPS-Na 的浓度依次为：0g/ml,22.31g/ml,33.47g/ml,44.62g/ml,55.
39、72g/ml,66.93g/ml,78.09g/ml。以 71%的乙醇溶液作参比，用 UV-755B 分光光度计在波长于 290-350nm 范围内扫描 2 号溶液，扫描结果如下波长(nm) 吸光度（A） 波长（nm） 吸光度（A）320 0.256 330 0.463322 0.299 332 0.516324 0.343 334 0.460326 0.356 336 0.325328 0.385 由上述数据可知：在波长 332nm 处，有一最大吸收峰。（3）在波长为 332nm 处，用分光光度计依次测量上述配置好的 7 瓶溶液的吸光度 A。其吸光度依次为 0,0.186,0.269,0.3
40、89,0,449,0.513,0.573.以 NPS-Na 的浓度为横坐标，以吸光度 A为纵坐标，绘制标准工作曲线，如下图：对实验数据进行线性回归，得回归方程为：C=127.03A+0.015实验数据说明浓度在 2060g/ml 范围内线性关系良好。55 软膏含量测定精密称量 NPS-Na 软膏约 1.85g，置于一小烧杯中，加入 71%的乙醇 25 ml，充分搅拌，使溶解，滤过，滤液置于 100ml 容量瓶中，同法提取 3 次，将滤液并入容量瓶中，用 71%的乙醇溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取 5ml 置于 50ml 的容量瓶中，用 71%的乙醇稀释至刻度，摇匀，制得样品（1）。在波长为 3
41、32nm 处，以同法制得的空白基质作参比，测量其吸光度 A。同法共测量三份样品，根据各自的吸光度在标准曲线上确定药物浓度，见下表：样 品 重量 吸光度 浓度(g/ml）I 1.8498 0154 187II 1.8505 0189 227III 1.8501 0173 208取其三份样品浓度的平均值，算得 NPS-Na 软膏的浓度为 20.73g /ml.则平均每份药物软膏中 NPS-Na 的含量为 m：m/100*5/50=20.73g/ml m=0.0273g NPS-Na 的标识量为：0. 02073/1.85/1.0742%*100%=104.31%六、稳定性实验药物制剂稳定性实验是药
42、物制剂研究开发与产品质量提高的一个重要方面。稳定性实验方法通常有留样观察法和加速度实验法。鉴于留样观察法费时较长，实验选用加速实验测药物的稳定性。据文献报道的加速实验表如下：表八 预测二年内稳定（标示量的 90%）所需的温度和时间加速温度（） 最长时间（mo） 最短时间（mo）37 12 6445 83 2960 41 30w85 6w 25d精密称取药物软膏 5.0147g 于一小烧杯中，置于加速实验温度为 85的恒温箱中 ，静置 7 天后测取有效期。取 71%的乙醇 25ml 加入小烧杯中，充分搅拌，使溶解，滤过滤液量 100ml 的容量瓶中，同法多次提取（4 次）将滤液并入容量瓶中，用
43、71%Cs 乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取 5ml 容量瓶中，用 71%Cs 乙醇稀释至刻度，摇匀，静置。以同样方法制备的空白基质作参比，在 332nm处测量其吸光度，A 为 0.445，在标准工作曲线上查得浓度为 50.50g/ml . 则药物含量为m：m/100*(5.0147/50)=50.5g/mlm=0.0505g理论上 5.0147g 药物软膏中药物含量为：5.0147*1.12%=0.056g标识量为： 0.0505/0.056=90.18%90%七 软膏剂的质量评定（一） 质量评定 主要包括含量测定，理化性状的评定等。1、 主药含量测定 一般软膏及眼膏制成后应按药典或其他规定的
44、标准和方法测定主药含量，合格后方可出厂应用。测定方法多采用适宜溶剂将药物从基质中溶解提出，再进行含量测定。2、 基质与软膏的物理性态检查 软膏剂的物理性状在相当于程度上取决于所用基质，因此对所用革质和原料的物理性状也应进行检查，合格后才能应用。（1） 熔点： 油脂性基质或原料可用熔点（或滴点）检查或控制质量，一般软膏以接近凡士林的熔点罗适宜，测定方法可采用药典方法或用显微熔点测定信测定。滴点是样品在标准条件下受热熔化而从管上落下第一滴时的温度，生产上滴点标准多采用场45-55（2） 酸碱度：凡士林、液状石蜡、羊毛脂等都是软膏、眼膏的常用原料，它们在精制过程中须用酸、碱处理，故药典规定应检查酸碱
45、度，以免产生刺激。可取样品加适当溶剂（如水或乙醇）振摇，所得溶液再用 PH 计测定。有的生产单位对乳剂基质的 PH 值也有规定，如W/O 型乳剂基质要求不大于 8。5，O/W 型乳剂基质不大于 8。3。（3） 物理外观：软膏和基质的物理外观要求色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感觉，无污物。（4） 粘度和稠度：对牛顿流体如液状石蜡、甲基硅油等，可通过测定基粘度以检查及控制质量，对非牛顿液体如凡士林等通常可用插度计（Penetrometer）测定其稠度。即在一定温度下，将插度计中重 150g 的金属锥体的锥尖放在试品的凝固表面上，然后使锥体在 5 秒内自由垂落入试品中，以插入的深度评定供试品的稠度，
46、以 0.1mm 的深度为一单位，称为插入度。一般稠度大的样品插入度小，稠度小的插入度大。例如凡士林的插入度在 0时不得小于是100，在此 37时不得大于 300；O/W 型乳剂基质的插入度（25）多在于 200-300 之间较适宜。3、稳定性 大量生产的软膏由于贮存时间长，各地区气温变动又大，故对其稳定性应加注意。一般药厂测定系将软膏装入密封容器中，分别置于烘箱（401）、室温（253）及冰箱（52）中至少贮存 1 个月，模拟不同地区的气温，检查其稠度、失水、酸碱度、色泽、均匀性、霉败等现象以及药物含量的改变等。乳膏剂耐热、耐寒试验，分别于 55恒温 6 小时及-15放置之度外24 小时应无油
47、水分离。一般 W/O 型乳剂基质耐热性差，油水易分层，而 O/W 型乳剂基质则耐寒性差，质地易变粗。4、无菌检查 眼膏剂应按中国药典1990 年版二部附录规定，作致病菌检查，不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌，具体方法详见药品卫生标准。某些应用于溃疡、创伤面的灭菌软膏也应符合无菌要求。5、刺激性 可在动物及人体上进行试验。如将 0。5 涂在剃去毛的家兔背部皮肤上或家兔眼粘膜上涂上软膏 0。25g，24 小时后观察有无刺激现象出现。在对人皮肤做刺激性试验时，将软膏贴在手臂或大腿内侧等柔软的皮肤面上，24 小时后观察该部位皮肤的反应。结 论 与 展 望结 论 1乳化剂的添加程序对乳膏稳定性有较大的影
48、响，本实验采用乳化剂加入油水混合液法，取得较好的效果2基质与主药的 PH 值对乳化剂有直接的影响，选用基质与乳化剂时，应尽量与主药 PH 保持相近，本实验对主药 NPS 用 NaOH 进行 PH 调整，转化为 NPS-Na，以不与基质和乳化剂发生冲突而避免对乳膏生成的影响。据文献，NPS-Na 比 NPS 有更好的疗效，且 PH 达 7.9 时疗效最佳。3.选用乙醇作为 NPS 的溶剂，有助于 NPS 的透皮吸收，据文献，71%的乙醇对 NPS 的透皮促进作用最佳。4处方中水的用量对基质的外观、稠度、药物吸收等有一定的影响，因此处方中水的比例要适当。展 望口服给药一般都有肝脏的首过效应，胃肠道不良反应等缺点，随着人们对的认识与研究的不段加深，逐渐发现经皮给药不仅克服口服给药的诸多不良影响，而且释药平稳、持续、恒定，大大提高了药物的生物利用度，将口服给药改为经皮给药具有很好的前景。在今后的一段时间里，改变常用药物的剂型以改变给药途径，从而使药物发挥最好的疗效，将副作用降至最低，将是广大药剂工作者的不断追求目标。致谢：在本次实验中，杨建设老师和吕红老师给予了很大的帮助，左松平同学进行了通力的合作。在此表示衷心的感谢！参考文献1 奚念朱，药剂学，96 年第三版2 姜淑香，现代应用药学，1997-
