1、染色体疾病,chromosomal disorder,染 色 体 病,先天性染色体数目或结构畸变导致的疾病称染色体病（chromosomal disease).染色体发生数目或结构的畸变，必然累计多个基因的增加或减少，从而使机体出现由这些基因改变所致的多种异常性状，所以常表现为综合征。,染色体病分类,常 染 色 体 病 （autosomal disease）性染色体异常综合征染色体异常携带者,三体综合征 单体综合征 部分单体综合症 部分三体综合征 嵌合体,性染色体数目异常综合征 性染色体结构畸变,染色体病特点,染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹 绝
2、大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。,一、染色体病的发生率 染色体异常常见于：自然流产胎儿高龄孕妇胎儿先天畸形或发育异常患者不育或流产夫妇 染色体异常中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的三体型,第一节 染色体病发病概况,染色体异常发生率,新生儿染色体异常发生率0.47%0.84%，平均0.625%。 常见的常染色体数目异常有3种：21三体、18三体、13三体 常见的性染色体数目异常有：45，X0、47，XXX、 47，XXY、 47，XYY,新生儿染色体异常发生率,自然流产胎儿中有一半为染色体异常所致
3、三倍体和四倍体占20%45，X常见18%16三体在流产胎儿中常见,自然流产胎儿,产前诊断中，80%为高龄孕妇 产前诊断中，Down综合征占染色体异常一半,产前诊断胎儿,有过染色体异常的自然流产胎儿，再发风险增高，尤其年轻女性,染色体异常胎儿自然流产后再发风险,核型正常男性产生非整倍体精子比例：1%5%,生殖细胞的染色体异常,染色体分析的临床指征,特殊面容 发育异常 染色体畸变因素接触史等,共有表型： 智力低下（先天性、非进行性） 生长发育迟缓 先天性心脏病 先天性多发畸形 皮纹改变,第二节 常染色体病,三体综合征：,指某一号同源染色体的数目有三个，即细胞的染色体总数为47条的染色体病。较常见的
4、有21三体、18三体、13三体等。,第二节 常染色体病,三体综合征,121三体综合征:又称Down综合征(Downs syndrome)或先天愚型，是1866年由Langdon Down首次记载。1959年Lejeune证明与一条额外的21号染色体有关。发病率1/6001/800 新生儿 。,临床表现： 智力低下； 生长发育迟缓； 多发畸形：特殊面容、指短、通贯手、其它畸形。,21三体综合征,Down综合征的遗传分型,游离型易位型嵌合型,21三体综合征, 游离型：占92.5，47, XX(XY), 21,由于减数分裂时21号染色体不分离所致,21三体综合征, 游离型：占92.5，47, XX(
5、XY), 21,Down综合征的遗传分型,由于减数分裂时21号染色体不分离所致 主要发生在第一次减数分裂不分离,母方占95%，5%发生于父亲,其发病率随母亲年龄增高而增大, 游离型,Down综合征的遗传分型, 易位型：约占5%，新增的21号染色体非独立存在，而是易位到另一条近端着丝粒染色体上(D组或G组),染色体发生罗伯逊易位，患者的染色体总数为46条,为假二倍体。 如：14/21、21/21。,Down综合征的遗传分型, 易位型： 较多易位型为D/G，其中最常见为14/21易位；一般认为引起易位型D/G易位先天愚型原因有二： 其一：是父亲或母亲在形成配子时发生D/G易位，即3/4是散发病例，
6、新发生的，是最主要原因。 其二：是遗传原因造成,即由双亲之一是平衡易位携带者（balanced translocation carrier） 亲代核型：45, XX(XY), 14, 21, t (14q21q)45, XX(XY), 21, t (21q21q),21/21 (同源)染色体平衡易位携带者子女核型, 嵌合型：占2.5，46/47,由于胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致, 游离型,Down综合征的遗传分型, 易位型,Down综合征发生的分子机制,21号染色体上与DS表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM 、ADNP 、DSCR1基因 与先天性心脏缺陷（cong
7、enital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因、 KCNE-2基因、 与白血病有关的基因 AML1基因 与肌张力低下有关的基因 MNBH/DYRK1基因,Down综合征的诊断、治疗及预防,诊断 临床筛查、染色体检查、 FISH检测等 治疗 预防 35岁以上孕妇30岁以下但生育过患儿的孕妇平衡易位携带者嵌合体,染色体分析,21三体FISH诊断,Down综合征的诊断、治疗及预防,预后 流产，1/4出生多数30岁前死亡8%能活到40岁 遗传咨询孕中期“三联筛查”，即甲胎蛋白、雌三醇、绒毛膜促性腺激素孕早期抑制素A筛查检出平衡易位携带者,18-三体综合征,1960年
8、Edward等首先描述，故称为Edward 综合征，18号染色体三体18三体。 1）发病率：1/35008000（占新生儿），男女比例为 1 : 4 2）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。,1960年，Edward首先描述该病的体征。,Edward综合征,18三体综合征(Edwards syndrome),18三体综合征(Edwards syndrome),3)核型： （1） 47，XX（XY），+18 80% （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+18 （3）易位型,18-三体综合征,(1)减数分裂不分离，（2）体细胞不分离，（3）双亲之一是平衡易位携带
9、者。,18-三体综合征,发病率1/25000，女男,13三体综合征 (Patau综合症）,Patau综合征,1960年，Patau 首先描述该病的体征。,核型： （1）47，XX（XY），+13 （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+13 ，10%。 （3）易位型 46，XX（XY），-14，+t（13q；14q）,13三体综合征 (Patau综合症）,原因： （1）减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （3）双之一是平衡易位携带者。,13三体综合征 (Patau综合症）,部分三体综合征或部分单体综合征,猫叫综合征 (5p综合征，Cri-du-chat syndrome),常染色体
10、单体性致死（死胎、流产）,发病率：1/50,000 女性男性。临床表现：智力严重低下，小头，满月脸等畸形，发育迟缓，哭声似猫叫，20%有先天性心脏病。类型：5p14或5p15缺失核型：46, XX（XY）, del ( 5 ) ( p15 ),微小缺失综合征,常染色体断裂综合征,第四节 性染色体病,性染色体病(sex chromosome disease) 由于X或Y染色体先天性数目异常或结构畸变引起的疾病，占染色体病的1、3，总发病率1/500。,共同临床特征：性发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。临床表现较常染色体病轻,1942年，Klinefelter
11、首先描述,1959年，患者核型为47，XXY,发病率为 1/10002/1000 男性,男性精神发育不全中为 1/100 男性不育中为1/10,先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome),性染色体数目异常,1956年，病人的 X 染色质呈阳性,先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome),先天性睾丸发育不全综合征,核型：47，XXY；其余48，XXXY；46，XY/47，XXY 发病原因：减数分裂不分离 卵子发生中XX染色体不分离（50%）XX YXXY 47，XXY 精子发生中XY不分离（50%）X XYXXY 47，XXY,1961年，Sa
12、ndburg首先描述 核型为 47，XYY,发病率为 1/900男性,男性精神病患者中占为 3/100,180 cm：1/200 190 cm：1/30 200 cm：1/10,XYY综合征（超雄综合征）,性染色体数目异常,XYY综合征（超雄综合征）,核型：47,XYY 48,XXYY 47,XYY/46,XY 主要症状：身材高大，具有攻击性犯罪行为 发病原因：主要父亲第二次减数分裂Y不分离,1959年，Jacob首先描述，核型为 47，XXX，称为“超雌”,发病率为 1/1,000 女性新生儿,女性精神病患者中占为 4/1,000,X三体综合征,症状：表型正常，生育能力正常，少数月经异常，2
13、/3患者智力梢低，易患精神病。,原因：母方减数分裂不分离（第一次）,1938年，Turner首先描述,1954年，发现患者的 X 染色质呈阴性,1959年，Ford证实患者核型为45，X,性腺发育不全(Turner syndrome，Turner综合征),性腺发育不全(Turner syndrome，Turner综合征),发生率 在新生女婴中约为1/5000 临床表现 原发性闭经，身材矮小，盾状胸，肘外翻颈部发际低，颈蹼，智力正常。 核型和遗传学 约55病例为45，X，其次为各种嵌合 原 因 精子发生 中XY不分离，23X+2245，X,临床表现： 原发性闭经，身材矮小，盾状胸，肘外翻，颈部发
14、际低，颈蹼，智力正常。,X染色体的结构异常,X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。,是指性腺、内外生殖器和副性征具有两性特征的个体，称两性畸形。根据患者体内性腺组成不同，两性畸形可分为假两性畸形和真两性畸形。,两性畸形(hermaphroditism),(1)
15、46，XX,(2) 46，XY,(3) 46，XX/46，XY,患者体内同时具有两性性腺，内外生殖器也具有两性畸形，成为真两性畸形。表型男性或女性。其中40%的患者一侧为睾丸，另一侧为卵巢；40%的患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢睾；另20%患者两侧均为卵巢睾。真两性畸形的核型有多种类型，核型不同患者的表型及临床症状也有差异。,真两性畸形,患者核型：46，XX/46，XYX、Y染色质均为阳性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢 表 现 型：男/女性特征 原 因：两个正常的X精子和Y精子分别与两个卵子受精后融合形成一个胚胎；另一种是两个正常的X精子和Y精子分别一个卵子及刚形成的极体受精后融合形成。,
16、真两性畸形,46，XX / 46，XY 患者体征，外 阴发育 不良。,真两性畸形,患者核型：46，XXX染色质为阳性，Y染色 质为阴性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢 表 现 型：男/女性特征 原 因：由于Y染色体上的SRY基因易位到X染色体或常染色体上的结果。,真两性畸形,真两性畸形,该患者具有阴茎和发 育不良的阴道,患者核型：46，XYX染色质为阴性，Y染色质为阳性 性 腺：一侧睾丸，另一侧卵巢睾 表 现 型：男/女性特征 原 因：检测H-Y抗原有阳性和阴性两种情况。阳性者H-Y抗原受体缺陷，阴性者为H-Y抗原表达障碍。为不同基因缺陷所致。,真两性畸形,假两性畸形：核型、性腺只有一种，但外生
17、殖器或副性征有两性特征或畸形。,两性畸形(hermaphroditism),女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。 男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。,男性假两性畸形,患者核型：46，XY 性 腺：睾丸，生殖器介于两性之间。 表 现 型：女性特征 原 因：睾丸可以合成和分泌雄性激 素，但靶细胞缺乏受体，有激素 而无受体不能发挥生物学效应。,女性假两性畸形,患者核型：46，XX 性 腺：卵巢 表 现 型：男性特征 原 因：先天性肾上腺皮质增生。由于患 者体内缺乏肾上腺皮质激素合成代谢
18、的某些酶，使皮质醇的前体 物大量转化成睾丸酮等雄性激素。,性逆转综合征(sex reversal syndrome),患者的核型与表型相反,XX男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征 XY女性综合征 约15病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经,第五节 染色体异常携带者,易位携带者 染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。 主要包括：易位、倒位两类,染色体异常携带者,易位携带者,相互易位携带者 非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位 罗氏易位携带者 同源罗氏易位、非同源罗氏易位,倒位携带者,臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子 臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子,臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应,
