1、深部真菌感染与治疗 吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 深部真菌感染 引起深部真菌感染的 病原学 发病和诱发因素 深部真菌感染的临床表现 深部真菌感染的诊断 各类抗真菌药物简述 深部真菌感染的抗菌药物选用 深部真菌病 各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病 表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感染浅部真菌病 病原菌 致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等 条件致病性真菌念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下时发病 发病机理 致病性真菌 广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品
2、 带有真菌孢子灰尘 空气 呼吸道进入人体 原发肺部感染 无症状的 隐性感染 抵抗力低下者或吸入孢子量多者 有症状的 肺部感染 淋巴、血行播散 败血症、心内膜炎、尿感、 CNS 感染及皮肤软组织感染 少数直接经皮肤粘膜进入人体 皮肤真菌感染（破损、叮咬） 条件致病性真菌： 广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、皮肤等 下列情况诱发感染 爱滋病； 中性粒细胞缺乏或减少症； 器官移植、骨髓移植； 恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、 烧伤； 广谱抗菌药物应用； 细胞毒类药物免疫抑制剂应用； 留置导管、导尿管、脑室引流管、心血管手 术。 各部位真菌感染的常见病
3、原菌 感染部位 常见感染真菌 肺 部 念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆 菌、 球孢子菌 中枢神经系统 隐球菌、念珠菌属、曲霉属 皮 肤 着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌 消 化 系 统 念珠菌属 泌尿生殖系统 念珠菌属、曲霉属 心 血 管 系 统 念珠菌属、曲霉属 眼 、 耳 、 鼻 念珠菌属、曲菌属、毛霉属 临床表现 可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多 .呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节 状），（后者需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放 线菌、奴卡菌） CNS：脑膜炎、脑脓肿 消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎 泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎 心血管系：心内膜炎（术
4、后、吸毒等） 皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝 菌、足分支菌等） 骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线 菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲 霉属均可累及骨骼致骨髓炎 诊断 诱发因素 病原学检查 涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需墨汁涂片镜检，早期阳性率可达 85%； 培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较低 组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。 深部真菌感染：确诊病例 深部真菌病的临床表现，并且组织病理学检查真菌阳性，或 /和
5、自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液（如血液、胸水、腹水、脑脊液等）中分离获真菌，或 经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本真菌培养阳性 深部真菌感染：拟诊病例 具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且 经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支气管肺泡灌洗取得的标本 1次真菌培养阳性，或 痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检至少 2次阳性且为同一菌种，或 /和 特异性真菌血清学检测阳性 深部真菌感染：疑似病例 宿主因素标准 1项 +微生物标准 1项 +临床主要标准 1项 (或次要 2项 ) 具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且 痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检 1次阳性 深部真菌感染实验室诊断
6、 培养方法 非培养方法 血清学试验 代谢物检测 分子生物学检测 血清学试验：抗体检测 特异性抗体检测有助于诊断深部真菌感染 抗体检测 极少用于诊断侵袭性念珠菌病 、侵袭性曲霉病或隐球菌病 原因为敏感性低、特异性差，在寄殖者可检测出抗体，而严重免疫缺陷者很少产生抗体 特异性抗体检测可用于 诊断地方性 真菌病 ，例如芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病 (阳性率为 70%-90% )、副球孢子菌病和青霉病 血清学试验：抗原检测 临床应用 隐球菌荚膜多糖抗原试验， CSF阳性率可达 92%，组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为 60%-90%； 曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，在欧洲还应用 放免法检测 HPA为参考
7、实验室诊断组织胞浆菌病和监测治疗反应的方法 检测体液中的巴西副球孢子菌循环抗原与抗体检测相比，用于副球孢子菌病的诊断和随访更具优势 其他辅助检查方法 分子生物学检查 据报道核酸探针技术和 PCR方法尚可用于深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于临床，故其特异性及敏感性有待于进一步证实。 气象色谱法 此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操作不便目前临床上很少采用。 HRCT Scans Halo sign Air crescent sign Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99; Caillot 2001 J Clin Oncol 19: 253-9 深部真菌的治疗原则 根据感染部位
8、、病原菌种类选择 疗程需较长，一般为周或更长 严重感染的治疗宜联合用药，两性 +5FC 治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病 深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜赘生物），根据病情需外科手术治疗 抗真菌药物 两性霉素 B（ amphotericin B) 酮康唑 (ketoconazole) 制霉菌素 (nystatin) 咪康唑 (miconazole) 曲古霉素 (trichomycin) 克霉唑 (clotrimazole) 氟胞嘧啶 (fluorocytosine) 益康唑 (econazole) 灰黄霉素 (griseofulrin) 伊曲康唑 (itraconazole
9、) 咪唑类 (imitazole) 氟康唑 (fluconazole) 伏立康唑 （ Voriconazole） 卡泊芬净 Caspofungin 抗真菌药物分类 多烯类：两性霉素 B、制霉菌素、曲古霉素 吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、 益康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、 伏立康唑 棘白菌素：卡泊芬净 氟胞嘧啶 其他：青霉素、磺胺类 抗真菌感染治疗 全身用： 两性 B、 5FC、咪康唑（静） 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静） 伏立 康唑、 卡泊芬净 青 G（放线菌）、磺胺（奴卡菌） 消化道： 制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑 （口） 局部用： 克霉唑、咪康唑 、益康唑、制霉菌素
10、金褐霉素（眼曲菌病 0.1%溶液， 1%软膏） 两性霉素 B 广谱抗真菌： MIC 0.2 1mg/L 隐球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、毛霉属、根霉属、犁头霉属、曲霉 药代动力学特性 静滴 1mg/kg血 0.5 3.5mg/L,1次给药 24h 以上 ,T1/2kel24h,经肾排出 2 5%日，周排出 40% 分布至脏器依次为肝、脾、肺、肾、胰、心等 CSF浓度低 1mg/次 ,隔日，总量 15mg ,同用肾上腺皮质激素， 0.3mg/ml,缓慢。 气溶吸入： 成人 5 10mg/次（ 50中 5 10mg) 超声雾化吸入： 0.01 0.02% （ 50中 5 10mg)
11、眼、皮肤： 0.2 0.3%溶液 膀胱冲洗 :5mg/日 ,0.01 0.02%浓度， 5mg加入1000ml灭菌注射用水， 40ml/h,疗程 5-10天 两性霉素 B脂质体 特点 : 分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组织浓度， 低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素 B为去氧胆酸盐肾浓度高） 剂量高 /天 3-5mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相对快 品种： 目前在欧洲上市有三种剂型 1.两性霉素脂质复合体（ mphotericin Blipidcomplex,ABLC) 2、两性霉素胶质分散体（ Amphotericin B colloidd dispersio
12、n,ABCD) 3、两性霉素脂质体（ liposome amphotericin B, AMBL) 两性霉素 B含脂制剂适应证 主要适用于不能耐受两性霉素 B去氧胆酸盐，或经两性霉素 B去氧胆酸盐治疗无效的患者。 两性霉素 B脂质体还可用于疑为真菌感染的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。 制霉菌素 口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小 不良反应： 恶心、呕吐、腹泻等 用法： 成人 50万 /次，每日 3-4次，治疗预防用 口腔涂用： 制成甘油、混悬液（制霉菌素 100万 +甘油10ml+水至 60ml） 皮肤念珠菌病： 软膏 10-20万 /g 阴道念珠菌病： 阴道栓剂是 10万 /只，每日 1-2次 x15日 氟胞嘧啶 抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效 口服吸收给药量的 76-89%，每日 150-200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/l T1/23-6h,尿排泄 80-90%，体内分布广， CSF为血浓度的 50-100% 胃肠道反应、血象改变、 ALT一过性上升、过敏反应，大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用 每日 100-150mg/kg，口服分 4次，静滴 2-3次（ 1%-250ml) 肾功能减退者减量
