1、抗血管生成药物联合TKI治疗 晚期非小细胞肺癌的新进展 -A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用,方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例 肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展 A+T 模式的未来研究发展,主要内容,患者病史（1）,男性，赵，53岁 主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展” 于2016-3-30再次入院 1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。 查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。 颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。 2015-4行
2、肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌. 分子病理：EGFR野生型。,并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。 2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。 2015-08-31起予“贝伐单抗400mg
3、静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次； 于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。,患者病史（2）,上腹部CT（2016-3-31）,What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)?,1. 免疫治疗,2. 化疗,治疗策略您会如何推荐？,Q：,3. 放化疗,4. TKI,5. TKI+AVASTIN,2016-3-31,2016-4-20,2016-5-9,肿瘤
4、抗血管生成联合TKI应用病例 肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展 A+T 模式的未来研究发展,主要内容,EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗,EGFR TKI单药治疗 目前标准治疗 PFS: 9.2-13.7个月,Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet O
5、ncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,肿瘤异质性,TKI治疗的轮回,跷跷板理论,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体 Bevacizumab（安维汀）：VEGF-A Ramucirumab (Cyramza)：VEGFR-2 多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI Nintedanib 泛靶点 内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长
6、期维持治疗,Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57.,1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Pe
7、rol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiL bevacizumab + CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1 nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERL bevaci
8、zumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4,BEYOND bevacizumab + CP vs CP5,JO25567 bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一线研究,二线研究,REVEL ramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDO III endostar+ NP vs NP9,ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10,ENDO TC endostar+ TC vs TC11,2011,ENDO 2nd endostar+ doc vs do
9、c12,一线/二线 研究,EGFR突变患者的预后能否进一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,联合抗血管生成治疗,mPFS：？
10、,贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高 (较传统治疗)很重要120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer
11、 Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al.
12、Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009.,SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据,中位OS为18.5个月 (95% CI: 16.319.6),中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0),1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014;
13、16:463-468. 2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月,数据截止时间 2013年1月27日 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,三种治疗模式,EGFR-TKI +BEV?,Chemo +BEV?,JO25567 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATO T, et al. 2014 ASCO Ab
14、stract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变 晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”,“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗 晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”,A+T初探：BeTa (2nd/3rd line)研究,标准一线化疗或 放化疗治疗后进展NSCLC患者 （N=636）,厄洛替尼 150mg/d 贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）,厄洛替尼150mg/d 安慰剂（n=317）,治疗至
15、疾病进展 或毒性不耐受*,主要终点：OS 次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估,R,Herbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.,JO25567: 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计,主要终点: PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准) 计划目标样本量150例，基于以下假设 假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2 次要终点
16、: OS、肿瘤缓解，QoL、安全性 探索性终点: 生物标志物评估,分层因素: 性别，吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EB联合治疗组 厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75,E单药治疗组 厄洛替尼 150mg qd N=75,R,1: 1,PD,PD,N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外
17、显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移,主要终点PFS: 独立评估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EGFR突变状态与PFS,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,OLCSG 1001: 吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC EGFR突变患者的2期研究,“2014 ES
18、MO Abstract 1285P” Nogami,et al. 2014 ESMO “吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变 晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.,OLCSG 1001: 研究设计,主要终点: 1 年PFS率 次要终点: PFS/OS 肿瘤缓解 安全性,Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,无进展生存期: PFS,Eiki Ichihara et al, J Thorac Onco
19、l.2015 Mar; 10(3): 486-91.,P=0.006,结 论,对于EGFR突变NSCLC患者， 贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究,A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth
20、factor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial,3BA,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,主要终点： 联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突变的PFS 次要终点： 联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联
21、EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化,研究设计,不同T790M突变状态PFS（n=109）,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例 肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展 A+T 模式的未来研究发展,主要内容,正在开展的A+T临床研究,1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2
22、014,Erlotinib 150mg/day,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 01 (n=150),R,ACCRU USA,Primary endpoint: PFS,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=102),Primary endpoint: PFS
23、,Sub-study 1: T790M+ (n=35),Sub-study 2: T790M (n=67),RC11261,ETOP EU,BELIEF2,Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=42),Primary endpoint: 1-yr PFS rate,OLCSG JAPAN,OLCSG 10013,抗血管治疗的共识与争议,小 结,TKI单药是目前EGFR突变、ALK融合阳性 NSCLC的一线治疗的标准A+T的模式值得更多的临床试验验证，需考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患者充分沟通，代表着未来,
