1、COPD合并侵袭性 肺曲菌病的诊断和治疗,东南大学中大医院呼吸科 林 勇,内 容,概述 COPD并发侵袭性曲菌病 病因和发病机制 诊断 治疗,COPD的定义,Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is apreventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible .The airflow limitation is usually progressive and is associated with an
2、abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.,GOLD2013 COPD急性加重定义,是一种急性事件，特征为患者的呼吸症状加重，超过日常的波动范围，且导致药物治疗的改变。GOLD 2013修订版,Global Strategy for the Dia
3、gnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2013）,GOLD2013 COPD急性加重诊断,急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现：患者主诉症状（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰）发生急性改变，超过日常波动范围。,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2013).,AECOPD的定义 1,具
4、有下列一项以上主要症状：呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。并伴有以下至少一项次要症状：在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20以上。,Anthonisen（1987年）,ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S,COPD 患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。,AECOPD的定义 2,AECOPD 病原学,Sethi et al. Chest 2000;117
5、:380s-385s,80% 感染,20% 非感染,细菌病原体 40 - 50%病毒感染 30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10%其它？,环境因素服药的依从性差,AECOPD与感染,细菌： 2/3的AECOPD患者呼吸道有细菌定植 痰细菌培养阳性率40-60% 最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占30%-50% 其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占10%-15%,AECOPD与感染,非典型病原体： 肺炎衣原体和肺炎支原体，占5%-15% 病毒： 流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%
6、真菌？ 曲菌,曲菌病的疾病谱,根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子的数量多少可表现为以下类型： 定植 过敏 侵袭性 急性、亚急性侵袭性肺曲菌病 慢性坏死性肺曲菌病 曲菌性气管支气管炎 非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）,曲菌和宿主之间的相互作用,免疫功能低下,免疫功能亢进,发 病 概 率,亚急性 IA,气管支气管炎 曲菌球 慢性空洞性 慢性纤维性,.,www.aspergillus.man.ac.uk,免疫功能正常,发 病 概 率,免疫缺陷并非必不可少的宿主因素,肺隐球菌病合并免疫缺陷的比例低于其他各组P0.01,16家医院肺真菌病10年回顾性调查结果,内 容,COPD并发侵袭性曲菌病 病因和
7、发病机制 诊断 治疗,COPD患者并发IPA的宿主因素,陈葆青.老年慢性阻塞性肺疾病继发肺部真菌感染的危险因素分析.中国老年学杂志2009年8月第29卷2099-2101,危险因素 支气管肺结构的改变 反复使用激素（激素抑制肺泡巨噬细胞对曲菌孢子的吞噬作用，同时激素促进曲菌孢子发芽形成菌丝） 病毒感染（流感病毒、CMV感染） 反复住院和广谱抗生素的使用 合并症的影响（营养不良，糖尿病和嗜酒等）,COPD合并IPA的病因及机制,COPD合并IPA的病因及机制,有创的医疗措施 气管插管、气管切开、 呼吸机及导管吸痰等，导致呼吸道机械损伤及外源性污染，也易致真菌感染； 气道的干预，直接降低气道局部的
8、抵抗力，更易发生真菌感染； 酸碱失衡、CO2潴留以及静脉高营养引起的酸性环境适宜真菌生长 老年人，病程迁延，高龄及机体免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,COPD合并曲霉菌感染的类型,曲霉球慢性肺曲霉病 慢性空洞形成性曲霉病 慢性纤维化性曲霉病 慢性坏死性曲霉病亚急性肺侵袭性曲霉病,Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TI
9、MM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,COPD并发IPA患者死亡率高,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009 Nov 10,不具有特异性强的临床特征；,主要表现为抗生素治疗失败的肺炎同时呼吸困难症状加重(通常发生在呼吸系统症状初步
10、缓解之后发作)、明显的气道痉挛(激素治疗无效)；,发热(38.5)、胸痛、咯血较血液系统疾病患者少见。,COPD患者并发IPA的临床特征,诊断-COPD合并慢性IPA的临床表现,无特异的临床表现 除原发病的症状、体征外，在疾病治疗过程中，尤其是在疾病趋于好转时又出现不明原因的低热、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困难，在患者既往或者目前在应用多种广谱抗菌药物及激素的情况下，应考虑合并IPA的可能性 临床症状中尤以咯血具有提示性诊断价值,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,诊断-COPD合并急性IPA临床特点,以急性呼
11、吸困难入院（表现为急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重） 以严重的支气管痉挛为主要表现；病人表现特有痛苦面容 患者呼吸困难明显，对激素，支气管扩张剂和抗生素效果差，预后极差（死亡率达91%以上） 多次痰培养可发现曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同时痰培养常可发现为多种病原菌混合感染,诊断-COPD合并IPA的影像学特点,肺部影像表现在肺真菌病诊断中的重要价值,影像检查不能做为真菌感染的确诊标准，不能替代组织病理学检查或微生物学检查，但却是及时发现真菌感染、初步建立诊断思路的有效手段,肺部影像表现在肺真菌病诊断中的重要价值,各类肺真菌病的影像表现差异大于共性，事实上很难归纳出所谓肺真菌病的共同影
12、像特点。在危重病例或免疫缺陷病例中，某些特殊的异常影像可以做为开始经验性抗真菌治疗的依据 影像检查结果的判读必须结合患者的基础免疫状况、临床表现以及可能的感染途径,肺曲霉病的影像表现,特征性影像表现 Air crescent sign Ball hole sign Halo sign：基于HRCT的表现 有一定提示意义的影像表现 空洞 结节 肺梗死样楔形实变影 中心性支气管扩张伴粘液栓形成 多发团片影 其他非特征性表现 普通实变 磨玻璃样浸润影,Infect Dis Clin N Am 2002; 16:875-894 Medical Mycology, 2005；43, S147-S154
13、J Thorac Imaging 2007;22:160165,肺曲霉病的肺部影像：常见表现不典型，典型表现不常见！,中国肺真菌病多中心回顾性调查,肺曲霉病：影像表现与感染类型的关系,血管侵袭性肺曲霉病（多见于免疫缺陷患者） Halo sign 肺梗死样楔形实变影 多发结节 空洞或空气新月征，多见于恢复期 气道播散性肺曲霉病（多见于免疫正常的吸入性感染患者） 细支气管炎或支气管肺炎 磨玻璃样渗出（肺泡炎样改变） 树芽征 非对称团片影或/和双侧向心性实变 慢性肺曲霉病（多见于有肺结核、结构性肺病等慢性基础病的患者） Ball hole sign 内壁不规则的厚壁空洞 变态反应性支气管肺曲霉病 中
14、心性支气管扩张伴粘液栓形成,血管侵袭性IPA的影像改变:肺梗死样楔形实变影,血管侵袭性肺曲霉病:多发结节和空洞,气道播散性肺曲霉病:从细支气管炎到向心性实变,气道播散性肺曲霉病:非对称团片影和向心性实变,IPA：从磨玻璃样浸润到空洞形成,5-15,5-21,慢性坏死性肺曲霉病: 不规则厚壁空洞,CNA,CNA,慢性肺曲霉病：Ball hole sign,CT提示两上肺实变渗出,尸检提示两上肺肺实质坏死和曲菌菌丝侵犯,诊断-COPD合并急性IPA影像学特点,肺部表现为段的实变或锲形实变；结节；结节伴空洞或磨玻璃阴影，可有少量胸腔积液（非特异性的抗生素治疗无效的肺炎）,诊断-COPD合并慢性IPA
15、影像学特点,肺部见多个空洞，空洞为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。空洞可伴有肺部实变和结节状改变。（可以一侧为实变，另一侧为空洞；空洞内可有曲菌球，也可没有） 空洞和肺部浸润阴影随时间可慢慢扩大，肺实质萎缩，周围纤维化 可伴有明显的胸膜增厚,COPD合并IPA的诊断,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,COPD合并IPA的分层
16、诊断,确诊：通过针吸或活检从存在不足3个月的肺部病灶获取标本，组织学或细胞学检查发现符合曲霉形态的菌丝及组织损害，同时伴有下述3条之一： 下呼吸道标本曲霉菌属培养阳性 血清烟曲霉抗原/抗体阳性（包括沉淀试验） 分子生物学、免疫学方法和/或培养证实观察到的菌丝属于曲霉,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,临床诊断：符合确诊标准，但无法证明曲
17、霉是责任病原体(3条附加条件无法满足)或重度COPD(/级)患者，尤其是接受糖皮质激素治疗者，呼吸困难加重，近来影像学检查出现有提示意义的改变，并伴有以下之一： 下呼吸道标本曲霉培养阳性或镜检发现曲霉 血清烟曲霉抗体阳性(包括沉淀试验) GM试验连续2次阳性,COPD合并IPA的分层诊断,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,拟诊：重度CO
18、PD(/级)患者，尤其是接受糖皮质激素治疗者，呼吸困难加重，近来影像学检查出现有提示意义的改变，但下呼吸道标本培养/镜检、血清学检测阴性者。 定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉培养阳性，但无呼吸困难加重、气道痉挛及新近出现的肺部浸润阴影。,COPD合并IPA的分层诊断,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,BALGM检测优于血清GM检测,W
19、outer Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,伏立康唑可改善 COPD合并IPA的患者预后,2009年5月19th ECCMID报告,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P
20、, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,治疗-COPD合并IPA的治疗文献,研究目的和方法,目的：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，侵袭性肺曲霉病（IPA）的发生率较高，尽管予以抗真菌治疗，但死亡率仍很高。本研究评估了导致COPD合并IPA患者预后不佳的危险因素，以及抗真菌治疗的效果方法：
21、本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就诊的57例COPD合并IPA患者的信息，评价了临床特征、合并细菌感染情况、激素/抗生素使用情况、抗真菌治疗方案和预后等信息,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,研究结果
22、五项独立因素与不良预后相关,57例患者总死亡率为71.9%(P 0.05) 慢性心衰(OR 38.5; 95% CI 2.7500) 入院前3个月内使用广谱抗生素(OR 16.4; 95% CI 1.63166.7) 检出曲霉时COPD加重(OR 50; 95% CI 2.71,000) 使用除伏立康唑以外的其它抗真菌药物治疗(OR 46.5; 95% CI 3.2668.1),Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulm
23、onary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,结果(续)： 27例患者(47.3%) 使用伏立康唑(13例单独使用，14例合并其它药物使用)，而30例患者(52.7%)使用其它抗真菌药物治疗。两组患者基础情况相当。伏立康唑组患者的生存率显著高于其它抗真菌药物治疗组: 48%(13/27) vs 10%(3/30)，P=0.002,Antifungal therapy with voriconazole improves outcome in pa
24、tients with invasive pulmonary aspergillosis and chronic obstructive pulmonary disease. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl. 4):P1747. 2009 ECCMID,伏立康唑可改善COPD并发IPA患者预后,结论： COPD合并IPA的患者具有高死亡率(70%)； 与其它抗真菌药物相比，伏立康唑治疗可更显著改善预后。,48%,10%,0,10,20,30,40,50,60,伏立康唑组,其它抗真菌药物组,COPD合并IPA患者抗真菌治疗生存率(P=0.002),研究结论
25、,COPD合并IPA患者的死亡率高(70%） 与其它抗真菌药物相比，使用伏立康唑治疗可更显著改善预后,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,VERTIGO研究 伏立康唑治疗慢性肺曲霉病,2009年TIMM会议报告,Woute
26、r Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,Vertigo研究：基础肺部情况,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,41位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(气道采样)的基础肺病情况,Vertigo研究:基础危险
27、因素,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：治疗方案,伏立康唑口服给药 起始剂量400mg 12小时 1次，共2次 维持剂量200 mg 每日2次 疗程至少6个月，达到最佳反应后持续3个月给药，最长不超过12个月,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspe
28、rgillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6个月结果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6个月结果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,CNPA：慢性坏死性肺曲霉病 CCP
29、A：慢性空洞性肺曲霉病,其它研究结果,Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441,应用伏立康唑治疗CPA合并IPA后可控制患者病情的发展，明显延长患者平均持续治疗时间，患者治疗时间更充裕预后更佳,合理应用伏立康唑治疗 COPD合并IPA,2009年国际COPD杂志综述,
30、Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述目的,伏立康唑是治疗IPA的一线首选治疗药物 应用伏立康唑治疗COPD合并IPA时需考虑的特殊因素，包括 COPD合并IPA的病生理过程 诊断对开始抗真菌治疗时机的影响,Florence Ade
31、r,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述结论（1）,COPD合并IPA的诊断与治疗仍需更多探讨 高致死率和诊断治疗延长有关：无特有症状，确诊困难 持续肺部感染，广谱抗生素无效，CT胸片不正常时需重点检查霉菌感染 组织活检、微生物学检查、培养等是确诊金标准，但
32、难以获得。可弯曲纤维支气管采自深气道分泌物和BAL的样本培养和微生物学检查敏感性和特异性约为50% 结合非培养诊断工具如血清和/或BAL的GM与PCR及G试验是重要的研究方向，可改善此类患者的总体预测值 COPD患者出现快速进展的抗生素耐药肺炎以及培养出曲霉菌或GM血清或BAL连续阳性时需考虑抗真菌治疗,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voric
33、onazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,综述结论（2）,推荐伏立康唑治疗COPD合并IPA的一线治疗药物 伏立康唑为新型广谱抗真菌药物，是IPA首选治疗药物 伏立康唑口服剂型的生物利用度达90-96%，在组织中分布广泛 （在肺上皮组织液的药物浓度是其血药浓度的11倍2） 伏立康唑的主要不良反应如视觉障碍为一过性的，对肝功能的影响和药物剂量线性相关 伏立康唑治疗成人IPA的初始剂量为第一天6 mg/kg IV/12h共2次的负荷剂量，继以4 mg/kg /12h，最大口服剂量为200 mg /12h。最佳疗程尚未统一，应治疗至所
34、有临床和影像学表现消退或稳定,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287 Capitano B, Protoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1878-188,谢 谢,
