1、腐植酸药品的应用、制备和检测400 第四章 药用腐植酸的提取和精制405 第五节 黄腐酸的精制和转盐 一、黄腐酸制取工艺简介：黄腐酸的制取方法较多，有的方法与原料煤及黄腐酸本身的特性有关。现就几个主要方法简介如下：1、硫酸处理法：此法用于高钙镁风化煤黄腐酸。原料产地主要在河南巩县、山西晋城一带。原理是硫酸与黄腐酸钙复分解，产生不溶性的硫酸钙与游离黄腐酸。此法所得黄腐酸中，还遗留少量的可溶于酸水溶液的铁、铝等硫酸盐，纯度不高，遇碱成中性时黄腐酸会因电解质的存在而沉淀。可在微酸性条件下用于农药业喷施；若为药用仍需进一步加工精制。2、硫酸丙酮抽提法：将高钙镁风化煤粉混悬于丙酮中，缓缓向其中滴加浓硫酸
2、。硫酸与黄腐酸钙中的钙结合为硫酸钙沉淀 ，黄腐酸则溶于丙酮中。此法也是主要用于高钙镁风化煤，而且其中的腐植酸主要为黄腐酸（此法若用于北京、大同等地的风化煤，则抽提所得为棕腐酸）。由于大部分无机盐不溶于丙酮，因而抽提所得为一定纯度的黄腐酸。3、离子交换法：也是用于高钙镁黄腐酸的提取。由于这种黄腐酸几乎全部与钙镁结合，当阳离子交换树脂的氢离子与黄腐酸钙的钙离子交换后，黄腐酸呈游离状态而溶出。此法因阳离子树脂也交换铁、铝等离子，因而纯度比硫酸法高。以上三法多用于巩县、晋城风化煤黄腐酸的提取。由于这一带风化煤黄腐酸分子量较大，作为药用时，一般希望使用分子量较低的黄腐酸。故有的药厂又将其分级，制取了低分
3、子黄腐酸。4、树脂吸附法：利用大孔型吸附树脂，吸附一定分子量级的黄腐酸。经过洗涤、纯化以后再行解吸附，从而制取一定分子量范围的黄腐酸。所用大孔型树脂，文献 （郑平主编）煤炭腐植酸的生产和应用介绍的为 XAD8 型（国外）和 GDX102 型（国内）。笔者在实践中使用的是 DX101 型 。此型树脂对北京、大同风化煤黄腐酸比较适合。也曾试用于吐鲁番风化煤黄腐酸，因其分子量较低，使用过程控中，低分子黄腐酸流失较多。（笔者曾见报导，重庆某有机研究所与药厂联合研究用另一种型号的吸附树脂，吸附处理甜菊糖，得到了成功。预计此树脂或可对低分子黄腐酸有较强的吸附作用。必要时值得一试。） 二、大孔型树脂吸附法精
4、制黄腐酸1、工艺流程（图四）：（略）2、工艺流程简述：(1)吸附：洗涤醇溶腐植酸时收集的洗液，注入粗黄腐酸高位槽，有控制的缓缓流入吸附柱，黄腐酸被大孔型吸附树脂吸附，无机盐溶液从柱底流出。初期流出液色清淡，已无黄腐酸，可以弃去。待后期吸附树脂渐趋饱和，流出液色渐黄，说明有剩余黄腐酸，应予回收下次再吸附。至流出液色更深时表明树脂接近饱和，停止吸附。（2）洗柱：吸附柱接近饱和后，停止上柱吸附，改用无盐水洗柱：从无盐水高位槽缓缓向吸附柱注入无盐水，至洗涤液无氯根为终点。初期洗涤液无色，可以弃去。后期洗液渐黄，应予回收，下次再上柱吸附。（3）解吸附：吸附柱洗涤合格后，最好放置过夜，尽量排出多余水份。然
5、后从乙醇高位槽缓缓注入乙醇。下出口的流出液，初期为树脂吸附水，可弃去（或回收黄腐酸），以后流出液渐黄，至含黄腐酸的乙醇解吸液排出时，流出液截然明显加深至黑色（灯光下可见深红色），收集此解吸液至流出液为深茶色为止，是为黄腐酸解吸液。以后继续解吸，但解吸液含黄腐酸渐低，至基本无色为止，收集保存供下次解吸时使用。（4）蒸镏回收乙醇和黄腐酸转盐：解吸后的黄腐酸乙醇溶液，经沉清后，取上清液用真空蒸馏器，在 60蒸馏回收乙醇。剩余物为软膏状的黄腐酸。按其碱交换当量计算，用适量的氢氧化钠溶液中和。然后置玻璃皿中在水浴上蒸至硬膏状再送去烘干。图四7：树脂吸附法精制黄腐酸工艺流程图(略)（5）黄腐酸钠的烘干：和
6、棕腐酸钠一样，黄腐酸钠的烘干也应控制在 6080。最好采取低温减压烘干。由于黄腐酸有较强的活性，容易与金属离子结合或络合，烘干时不能用不锈钢容器，最好用搪玻璃盘或耐酸陶瓷盘。黄腐酸在转成钠盐之前，一律要放在玻璃容器中，尤其是烘干，只能用玻璃容器。（6）一个变通的方法：软膏状的黄腐酸加氢氧化钠转盐是比较困难的。变通的方法是在高浓度的黄腐酸乙醇溶液中，加入浓度为 40%左右的氢氧化钠，调整其 pH 值达到6.5，此时黄腐酸钠在乙醇中凝聚成软膏状，分离取出后送去烘干；上清液为含有少量黄腐酸的乙醇，送去蒸馏回收乙醇。蒸馏后期，还有黄腐酸钠凝聚，也应回收烘干。三、吸附剂的予处理、再生处理和使用注意事项D
7、101 大孔型吸附树脂装柱以后，首先要用溶剂进行予处理，以除去孔隙中的吸附物，提高树脂活性。由于我们是用乙醇解吸附，因而处理时也应采用乙醇作溶剂浸泡，时间在 24 小时以上。处理后用无盐水洗涤至没有溶剂以后，先用pH1 的无盐水通过，使成酸性即可吸附。以后每次解吸附以后，均应用酸性水洗涤树脂，至没有溶剂为止。经过一段时间的使用，树脂孔隙渐被杂质充填，以致吸附能力下降。此时可先用 1%的氢氧化钠浸泡树脂，过夜后再用水洗涤至中性，再用酸性乙醇处理。树脂要经常处于潮湿状态，干燥或受冻都会碎裂，降低吸附性能。因此，不用时要用水浸泡保存；冬季要防冻。四、中间控制黄腐酸精制中间控制见表四7：(见相册附图)
8、五、不正常现象原因及处理、粗黄腐酸上柱或洗柱、解吸时，液体流动不畅。原因是树脂受压过密。应反洗使其松散。2、树脂吸附能力下降。检查上柱液体和流出液体的 pH 值，若无问题，则为树脂老化，需做再生处理。3、黄腐酸膏含有无机盐，成品含量偏低。原因是洗柱不彻底，未能洗到无氯根。或 因柱内树脂局部通路，有死角，部分树脂未能洗到。应反洗后再正洗。另外，为了彻底洗脱无机盐，又减少黄腐酸被洗脱，可先用酸性无盐水洗柱。洗至洗液用氢氧化钠中和后无混浊，然后再用无盐水洗涤。4、成品中有碱水不溶物。原因可能是黄腐酸乙醇溶液沉淀时未能密闭，或烘干时温度过高，使部分黄腐酸炭化。应针对原因解决。腐植酸药品的应用、制备和检
9、测第四章402 第二节 腐植酸的提取（1）为了使腐植酸与其它杂质分离，首先要将腐植酸转化为可溶性盐。根据腐植酸的化学性质，它与一价碱金属结合的盐都可溶于水。但是，它的铵盐有不可逆反应，钾的资源短缺，比较经济的应属钠盐。因而腐植酸钠是提取腐植酸的首选。一、提取条件与腐植酸结合的碱可以是氢氧化钠，也可以是碳酸钠。有人主张用碳酸钠提取。其反应式如下：R-(COO)nCa n/2 + n/2 Na2CO3 R-(COONa)n + n/2 CaCO3通过上述复分解反应，腐植酸转变成钠盐溶于水中；而碳酸根则与钙离子结合生成碳酸钙，由于碳酸钙的溶度积比腐植酸钙更小，因而可从腐植酸钠溶液中沉淀分离。这对于直
10、接从高钙镁风化煤抽提腐植酸钠是很理想的。但是，用碳酸钠提取，反应速度比较慢，收率也不高。因而在生产中采用碳酸钠提取的并不多。用氢氧化钠提取腐植酸，从表面上看，其化学反应并不复杂。它只是弱酸与强碱的反应。但由于风化煤含有较多的杂质，在抽提过程中不仅是腐植酸与氢氧化钠的反应，还会伴有氢氧化钠与二氧化硅、三氧化二铝等的反应，从而可能产生硅铝酸钠。这种硅铝酸盐的凝胶，与腐植酸胶体溶液混在一起，很难分离，从而形成腐植酸盐的灰分。特别是有时为了提高抽提率，往往通过加热以加速反应，其结果更加速了硅铝酸盐的生成。笔者曾对加热氢氧化钠抽提方法所得腐钠进行精制，制取纯腐植酸；结果其灰份很难降到 4%以下。后来，采
11、用冷抽提的方法，虽然反应速度较慢，抽提率也不高，但是精制所得腐植酸，灰份可降到 3%以下。因此，提取条件应跟据需要，灵活掌握。提取时的碱液浓度，基于两个因素：一是维持抽提液较高的 pH 值；一是抽提终点时溶液的腐植酸浓度。这两个因素有点矛盾，氢氧化钠浓度高一些，容易维持高 pH 值 ；但反应终点腐植酸浓度过高，不利于杂质的沉淀。一般讲，浓度愈低、粘度较低，沉降也快，但设备需要量大。权衡利弊，以 0.5 1%的腐植酸浓度为宜。但要达到这一浓度，抽提时碱液浓度有 0.2%即足够，这对维持溶液 pH 值又不利。笔者主张采用 0.51%的氢氧化钠溶液抽提，反应终了后再补加适量的水，使达到适合沉淀的浓度
12、。另外还发现，沉淀时溶液的温度对沉淀速度有关。即采取热沉淀，可以使溶液粘度降低，从而加速微细尘粒的沉降。当然，也不能使溶液沸腾，那样溶液对流，又会使沉渣泛起。笔者体会似以 50左右为宜。二、提取工艺（按医用高纯度要求设计）1、工艺流程 腐植酸钠工艺流程 (见附图四1）：2、流程简介碱溶：首先将烧碱溶解配成浓度为 0.5%的水溶液。第一次用自来水，以后可用洗涤残渣的回收水（内含少量腐植酸钠）。碱液的体积可按碱溶设备容积的 80%确定。酸洗风化煤的用量，依其腐植酸的含量确定：大约每 100 公斤腐植酸消耗17 公斤氢氧化钠。由于烧碱价格远高于风化煤，故应过量加入风化煤，以充分利用氢氧化钠。设碱溶设
13、备容积为 1000 升，烧碱加入量为 595%=5.26 公斤。实际可加5.35.5 公斤。假定风化煤干基腐植酸含量为 60%，干燥失重 20%，则分析基腐植酸含量为 60（120%）= 48%；5.3 公斤氢氧化钠大约需要 30 公斤腐植酸。折算为风化煤则为 3048% = 62.5 公斤。梢加过量投料，可加 70 公斤风化煤或更多一些。碱溶设备应有机械搅拌。若用人工搅拌，很难确保反应完全，易造成烧碱浪费，增加成本。沉淀：沉淀分两次。初沉是使溶液中的大颗粒先去除，以减少沉降槽的清理次数。初沉时间不长，有 1 小时即可；可利用碱溶设备的低位槽。抽提液从碱溶槽下放至低位槽后，放置 1 小时后再泵
14、入高位沉降槽即可。第二次的沉降时间，需按腐植酸钠溶液浓度和对产品质量（主要是灰份）的要求而定。一般至少需 24小时。沉淀后的溶液，通过 4 号坩锅漏斗，不得有残留物。残渣的水洗回收：碱溶抽提腐植酸以后，上清液送去沉淀。剩余残渣内仍含有不少腐植酸钠溶液。应在搅拌下加水洗涤回收。这不仅可提高腐植酸收率，节约烧碱，而且回收时用腐植酸钠处理了自来水，使水中的钙镁离子被沉淀脱除，从而有利于提高产品质量。清液酸化酸化的目的是富集腐植酸。抽提所得溶液，本身就是腐植酸钠；若加蒸发浓缩，即可直接制成腐钠干粉。但由于腐植酸的浓度很低，一般只有 2%左右。要蒸发掉 98%的水份，将消耗大量的热能。另外，碱抽提时，酸
15、洗风化煤残留的盐酸，会形成氯化钠混入抽提液；烧碱中还有一些其它可溶性盐类也混在溶液中。因而直接蒸发所得产品，含量会偏低。因此，要得到高纯度的产品，还需充分冼涤腐植酸。需要说明的是：腐植酸钠溶液经酸化以后，沉淀物就是腐植酸，溶液含有无机盐。此时 若将溶液分离，并洗涤沉淀，应该能得到纯净的腐植酸。为什么不就此进行洗涤呢？这是因为此时的腐植酸沉淀，颗粒非常细小，沉淀物所占体积很大。比如 1%的腐钠溶液，酸化后沉淀过夜，沉淀物体积约占 30%，这就要消耗大量的洗涤用水。而且在洗涤后期，洗至 pH3 左右时，就很难再沉淀；处于洗不下去的境地。因此，我们采取酸化后过滤，取沉淀物加碱中和使成钠盐后烘干，然后
16、再用酸处理。这时可得到粒度较大的腐植酸。当以每 100 升水洗涤 1 公斤腐植酸时，沉淀物体积可低于 10%；从而可节约洗涤用水，并使洗涤操作变得顺利一些。 过滤：酸化后的腐植酸混悬液，沉淀过夜，次日倾出上清液，沉淀物过滤。沉淀过夜的目的有二：一是使酸化反应进行完全；二是经过沉淀去除一部分溶液，减轻过滤的负担。过滤用布应选质地细密的尼龙布，但又不能过于紧密，否则滤液不能穿过。过滤初期若发现有沉淀穿滤，应回收初滤液进行再过滤。过滤的速度较慢，约需一昼夜以上。滤液含有微量的黄腐酸（主要是钙、镁、铁、铝的氯化物），回收价值不高，可经污水处理后弃去。滤饼加碱中和烘干 ：过滤所得沉淀物，外观似软膏，实际
17、上仍有很大的持水量（约为固态物料的 510 倍）。将其倾入塑料容器内，用浓碱液（可用烧碱）中和，搅拌均匀，成为腐植酸钠，必要时进行蒸发浓缩，然后再行烘干。为什么不直接烘干腐植酸滤饼呢？其一是滤饼直接烘干，会形成凝胶固体，无法洗涤；其二是腐植酸受热（当温度较高时）将难溶于水。若低温凉干，则所得腐植酸颗粒也是过细而难以洗涤。因此，将腐植酸转成钠盐再行烘干。一来烘干时比较稳定，二来用盐酸酸化后可得到便于洗涤的较大的腐植酸颗粒。酸化水洗：烘干后的粗腐钠，含有大量的无机盐，肉眼可见氯化钠结晶；必须在酸化后水洗。洗涤前，先用 11 的盐酸浸泡酸化。盐酸的用量，依腐植酸钠的含碱（包括钠离子）量而定，并且必须
18、过量，以保证酸浸时始终维持强酸性。为保证酸化彻底，酸浸应过夜。若有条件，可适当加热，温度可控制在 80左右。酸化后的沉淀即为腐植酸，溶液含大量无机盐，应洗涤去除。洗涤方法可加水后搅拌混匀，然后沉降，再放出上清液。洗涤用水，初期因有过量盐酸，可用自来水；到洗液 pH2 以后，应改用无盐水或蒸馏水。洗至 pH3 时，洗液即很难再沉淀。此时一般可终止洗涤，进行过滤以去除多余水分。若需制取低灰份的腐植酸，则应在真空抽滤下继续洗涤至洗液 pH45，或洗至无氯根。转盐烘干：经酸化水洗以后的腐植酸，可低温（60）干燥，即得提纯腐植酸。若拟制取腐钠，还需用氢氧化钠将其中和转盐。由于腐植酸钠盐在烘干时比较稳定，
19、温度可适当提高（90100 ），故可在腐植酸干燥之前即进行转盐操作。氢氧化钠的用量一般为腐植酸的 1517%（可先作小样试验确定）。为了减少烘干的工作量，氢氧化钠应用少量蒸馏水溶解（配成 10%左右的氢氧化钠溶液）。此时氢氧化钠与腐植酸的反应是固、液反应，腐植酸遇到碱液后迅速凝聚成硬膏状，很难拌匀。对此，可采取分两次中和的办法。即第一次先用约一半的碱液中和，烘干后经过粉碎， 再次加碱中和，这样所得产品比较均匀。腐植酸的钠盐虽然比较稳定，但在脱水以后也不应长期烘干。否则会产生难溶性腐植酸。氯根：取滤液装入试管中，加 1%硝酸银 1 滴，不得有明显混浊。404 第四节 棕腐酸和黄腐酸的分离与精制一
20、、棕腐酸钠工艺流程（图四：）（略）二、工艺流程简述1、碱溶：由于腐植酸的吸附特性，乙醇抽提所得粗棕腐酸吸附有大量水份、钙、镁、铁、铝等无机盐溶液（以下简称无机盐）。膏状的粗棕腐酸，其中纯腐植酸不超过三分之一。它含水时呈粘稠状软膏，干燥时呈贝壳状坚硬胶体。因而无法将无机盐洗脱。又，其中还含有少量的腐植酸钙（镁）和砂、尘等水不溶物，必须在液态下沉淀分离。因此，首先要将粗腐植酸用碱溶解。 2、沉淀：腐植酸的碱溶液有一定的粘度，溶液中的腐植酸钙和粉尘又很细微，因而沉淀是困难的。因此，沉淀时腐植酸钠溶液的浓度要求相对较低。笔者的经验是 0.250.5%的浓度，液面高度 5080 厘米，需沉淀 4872
21、小时，才能保证产品的氨水不溶物标准。沉淀物除少量的灰尘外，大部分是腐植酸钙。可用盐酸处理（可加热）以回收棕腐酸。3、沉清液酸化、过滤：腐植酸钠沉清液中，含有大量水溶性无机盐，还需要洗脱。为此，利用腐植酸在酸性溶液中沉淀的特点，将溶液酸化使之沉淀 ，与无机盐溶液分离。酸化后的沉淀物为醇溶腐植酸，溶液中主要是氯化钠，其次还有少量的钙、镁、铁、铝的氯化物。可用细密的尼龙布过滤。过滤时，由于腐植酸沉淀很细，有一部分会穿滤，应予回收再滤，至滤液澄清为止。过滤的速度很慢，10 厘米厚度的滤饼，大约需 24 小时以上。从理论上讲，黄腐酸可溶于酸性水溶液。因此滤液应有不少黄腐酸。但实际上并非如此。此滤液呈浅黄
22、色，主要是氯化钙和氯化铁的颜色。黄腐酸含量甚微，以致没有回收的价值。其原因是黄腐酸被棕腐酸牢固的吸附着。4、滤饼的中和与烘干：本来滤饼中的腐植酸是固体物，无机盐是水溶液，若直接用水洗涤滤饼应该是可行的。但因酸沉下来的腐植酸颗粒十分细小，沉淀后占体积很大。当用水洗涤时，沉淀过程十分缓慢（约需一昼夜），沉淀后的体积约占溶液总体积的三分之一。因而洗涤时要消耗大量的无盐水。为此要将其用碱中和，使成钠盐再烘干。中和时因滤饼持水量较大，加入浓碱液时仍为流动性很强的液态。中和后的 pH 值达到中性即可，略高也无妨，只是浪费烧碱 。水分过多时 ， 还有必要进行蒸发浓缩，然后再烘干 。蒸发中注意表面布满干皮即可
23、，不可待溶液浓度过高再出锅(否则腐植酸钠局部受热容易碳化形成氨水不溶物)。 烘干的程度也不要求过高 ， 含水 10% 即可 。烘干温度不宜超过 80。5、粗腐钠酸化、水洗：烘干后的粗腐钠，用 11 的盐酸酸化。盐酸的用量，依粗腐钠的碱交换当量计算并应过量 30 50% ，且应在搅拌下缓缓向酸水中加入腐钠，以防部分腐钠被水溶，产生细腻的腐植酸沉淀，给以后的水洗带来麻烦。酸浸的时间约需一昼夜，不能加热。否则棕腐酸有可能成软膏状而无法洗涤。请设想：反过来，你向腐钠粉中加入盐酸液，初期局部少量盐酸被大量的腐钠包围，很快局部呈中性，腐钠即可被水溶，以后迂酸又形成细腻沉淀而无法洗涤。酸浸一昼夜的腐钠，其钠
24、离子被盐酸交换而成氯化钠，腐植酸则成为游离状态。此时的腐植酸颗粒，要比酸沉淀时大很多（可惜未曾测定颗粒的大小），用无盐水洗涤的初期，沉淀时间只需 12 小时，只是到了后期，洗液 pH 值达到 3.0 时，才难以沉淀。对于外用药来讲，洗至此时，已经可以达到标准。若拟用作注射剂 ，应在企业标准中规定，在洗到 pH 值 3.0 以后，再在真空抽滤下洗涤至洗液无氯根（笔者曾用此法洗涤，达到灰分0.01%）。洗涤时，洗液 pH 值渐高以后，黄腐酸逐渐被洗脱，洗液颜色渐深，特别是 pH3 以后的洗液，应注意回收黄腐酸。6、棕腐酸转盐、烘干：棕腐酸转盐就是将棕腐酸用氢氧化钠溶液中和成为棕腐酸钠。这一过程若为
25、液态反应十分容易。但这样需要大量的蒸发浓缩过程。为了简化这一过程，采取固态棕腐酸与液态氢氧化钠反应的办法。由于固液反应搅拌困难,对此有两种方法可循：（1）测定抽滤后滤饼的含水量，同时测定干物料的碱交换当量，计算氢氧化钠用量。在此基础上，配制适量的碱液进行中和操作。（2）采用两次中和法。首先估测棕腐酸的干物料量，适当缩减氢氧化钠用量，进行第一次中和。烘干后研细测 pH 值，再按不足的 pH 数值，补加氢氧化钠进行二次中和。应补充氢氧化钠的量，大约是每一个 pH 整数，加入干物料重量 1.31.5%的氢氧化钠。烘干温度，与前述相同。以 6080为宜。三、中间控制中间控制项目指标见附表四6：表四6：
26、棕腐酸钠工序生产中间控制表(见相册)四、不正常现象原因及处理1、粗醇溶腐植酸不溶或大部分不溶 。原因是抽提工序回收乙醇时 pH 值过高 ，腐植酸与钙镁离子结合而成不溶性的腐植酸钙盐。必须反回乙醇蒸馏罐 ，补加乙醇和盐酸处理，经重新蒸煮后，将腐植酸结合的钙镁转化成可溶性的氯化物，使之分离。乙醇用量应为固体物湿重的 10 倍以上。盐酸用量应保证在处理后仍维持 pH 1.0。2、上清液放出后检测有明显水不溶物。原因是沉淀时间不够或沉淀溶液浓度过高。应降低溶液浓度并延长沉淀时间。3、粗腐钠烘干后，水不溶物明显增加。原因是蒸发时粘度过大，未及时将腐植酸软膏取出，造成局部过热、部分炭化，形成碱水不溶物。必
27、须重新溶解、沉清。4、酸化物水洗至 pH3.0 时，成品中仍有大量无机盐，以致腐植酸含量不能达标。原因是无机盐未洗净。可在洗涤至 pH2 时，改用 pH1.0 的酸性无盐水洗涤。至洗液加氢氧化钠中和至中性时，溶液不显混浊为止（没有氢氧化钙形成406 第六节醇溶腐植酸中 pH13.0 可溶级分的分离在对醇溶腐植酸不同 pH 值沉淀级分进行研究时，发现醇溶腐植酸可截然分为两大组分：pH13 为一组，约占 60%；pH57 为一组，约占 26%；pH1以下占 10%；而 pH35 这一段不到 4%（参阅文献 的图）。从 pH13 这一级分的 C/H 比、总酸基、E4/E6 、凝结限度和红外图谱来看，
28、它们的性质都近似于黄腐酸。特别是黄腐酸一个最重要的特性为可溶于酸性水中，而这一级分正是可溶于弱酸性水中。因此，我们也可以把它看成黄腐酸。另外，在实践当中，我们曾一度追求使用低分子的纯黄腐酸作注射剂，结果发现疗效不能持久；分析其原因是分子量偏低，体内代谢过快所致。后来加入了 pH13 可溶级分，才解决了这一问题。还有，在临床试验的初期，由于黄腐酸提纯工艺尚不过关，我们曾在较长时期内，使用棕腐酸作注射剂（如海淀医院用棕腐酸注射液治疗肩周炎等）其效果与后来的黄腐酸无异。因此，可以说这一组分用作注射剂是理想的；实际上全部使用棕腐酸也是可行的（特别是棕腐酸便于洗涤，可将纯度做得更高，比黄腐酸更有优势）。
29、一、 分离工艺流程（方框图）图四8：醇溶腐植酸中 pH1.03.0 可溶级分的分离流程图（略）二、工艺流程简述1、碱溶：醇溶腐植酸用 1%的氢氧化钠溶解，至 pH 值 7.0 左右，加无盐水稀释至腐植酸浓度 0.5%左右，梢加沉淀。清液用于分离操作，沉淀用于下次碱溶。2、调 pH 值：在搪玻璃罐内，搅拌下向醇溶腐植酸溶液中缓缓加入稀盐酸，至 pH2.5为止；开始加热至沸。pH3 以上可溶的腐植酸级分沉淀，溶液为 pH3 以下可溶级分。溶液温度降至 60左右时全部排入沉淀槽。沉淀物为棕 腐酸，可在精制后供外用。溶液用于下一步操作。3、酸化处理：经沉淀澄清的上清液（pH以下可溶级分）用盐酸酸化至
30、pH 小于 1 以后，pH13 可溶的腐植酸沉淀。加热至沸，腐植酸凝聚成软膏，与溶液迅速分离。所剩溶液为低分子黄腐酸，可送黄腐酸精制工序上柱精制。膏状沉淀用无盐水梢加清洗后在低于 60干燥后，再研细用水洗涤至无氯根。洗液也送黄腐酸精制工序回收。4、经洗涤后的沉淀物用氢氧化钠中和至中性，在 80烘干后，研细混匀即为 成品。三、中间控制：中间控制项目及指标，见表四8：表四8：pH13 可溶级提取工序中控表（见相册附图）四、说明：1、根据腐植酸的吸附特性，低分子的腐植酸被高分子的腐植酸所吸附。为了便于分离，碱溶、酸沉时的浓度宜低，故设定碱溶液的腐植酸浓度为0.5%。2、分离的目的是取得 pH 13
31、可溶级分，而调整 pH 值时只调到 2.5，目的是确保所得沉淀为 pH3.0 可溶级分。当然，由于 pH35 的沉淀 级分较少，调到 3.0 也未为不可。3、膏状沉淀物，仍含有相当部分的水份，同时也含有酸碱中和产生的氯化钠，必需烘干水洗，除去无机盐。与棕腐酸一样，当洗涤至无氯根以后，其灰份可降到 0。01%。4、与黄腐酸一样，这一部分腐植酸烘干时也要用玻璃器皿；而转盐后的钠盐则可用搪瓷器皿。5、转盐以后的钠盐，比转盐前的腐植酸要稳定一些，故烘干温度可略高一些。503 第三节 醇溶腐植酸、黄腐酸及其钠盐的测定在腐植酸医药工业中，醇溶腐植酸和黄腐酸属中间产品，同时也可以做为高纯度的工业品。它们的含
32、量测定均可用重量法。由于其灰分低于 0.5%,其它杂质甚微,故重量法测定的结果,误差较小。醇溶腐植酸和黄腐酸的钠盐，作为药品，目前都是采用容量法。其原因是醇溶腐植酸中含有较多的黄腐酸，当用重量法测定时，用盐酸处理钠盐的过程中，会有部分黄腐酸转入溶液中，造成较大的误差；而黄腐酸则因其可溶于酸而无法按重量法规定的操作从钠盐中提取黄腐酸。用容量法测定醇溶腐植酸钠或黄腐酸钠时，其含炭系数的确定，如本章第一节“煤中腐植酸含量的测定”中所述，不能依据仪器元素分析所得含炭比，而应对重量法测得含量的腐植酸标准品，用容量法测定炭含量，求得相对切合实际的含炭系数。第四节 中间控制检验方法一、液体物料的检测方法1、
33、pH 值：一般可用试纸直接测定，但腐植酸的碱溶液（抽提液或溶解液）浓度较高时，用试纸无法看清颜色，可取样直接用酸度计测定。2、腐植酸含量（浓度）：用比色法测定。对于总腐酸，可依附件二的方法制备对照品；对于醇溶腐植酸可用转盐前的精制醇溶腐植酸作对照；对于黄腐酸，可用黄腐植酸钠转盐前的提纯黄腐酸作对照。3、酒精浓度：原料酒精和馏出液可用酒精计测定；抽提液因含酸或无机盐而影响比重，用酒精计测定误差较大，应在蒸馏以后再测。4、水不溶物的测定：取试样 50 毫升，用 4 号坩锅漏斗过滤，不应有明显遗留物。5、氯根：取滤液装入试管中，加 1%硝酸银 1 滴，不得有明显混浊。二、固体物料的检测方法1、pH
34、值：同药用腐植酸成品检验方法。2、腐植酸含量：工艺过程的前期中间品，如酸处理煤、腐植酸滤饼、粗腐植酸、粗醇溶腐植酸等可用比色法；在转盐前的提纯腐植酸、醇溶腐植酸和黄腐酸等应用成品检验方法测定。3、酸处理煤灰份、腐植酸灰份的测定，可参照附件三的有关方法测定。4、其它各项均可参照成品检测方法进行。本章文献 ：煤炭化验手册煤炭工业出版社，1983 年版煤炭科学研究院北京煤炭研究所：煤中腐植酸测定方法的试验报告1975，09北京市腐植酸分析协作组：腐植酸总量的测定化学通报1975，（4）2024山西化肥农药研究所：腐植酸类肥料的原料煤中钙镁快速测定法1975，03山西省药物研究所实验药厂：腐植酸对照品
35、制备工艺及质量标准1987山西煤化所：腐植酸及其原料煤分析方法1980，10（全文完腐植酸药品的应用、制备和检测500 第五章 原料煤、产成品和中间控制检测方法501 第一节 原料煤检测一、煤中腐植酸含量的测定风化煤中腐植酸含量的测定，可依照煤炭化验手册 p449 “腐植酸含量测定”的方法进行。这一方法是在 1975 年由煤炭部综合利用局组织煤炭科学院北京煤化所等四十多个科研院所、厂矿，对全国各地的风化煤、褐煤、泥炭以及柴煤等不同煤种的上百个样品，进行检测验证后总结确定的。其中有关风化煤中腐植酸的含炭系数，设定为 0.62。这一数值是对各地风化煤中腐植酸的含炭比用仪器进行元素分析后，选取的一个
36、中间值。严格的讲，这个值存在着两个问题：其一是各地风化煤中腐植酸的含炭比有高有低，高的达 0.64（陕西风化煤），低的只有 0.55（山西省风化煤） ，因而标准本身就存在着较大的误差。其二是含炭系数用仪器进行元素分析确定，实际容量法测定时是用重铬酸钾氧化来测定含炭量，这两种方法所得结果也存在着较大的差异。北京市腐植酸分析协作组的试验表明，用重量法测定的腐植酸含炭比低于元素分析所得结果，而容量法测定的结果又低于重量法。他们认为这是由于重铬酸钾氧化不完全所致 。这两个问题造成的误差有时可达十几个百分点。这对风化煤的检测来讲还可以接受（它只影响资源的品位），若做为高纯度的产品，则问题较大。比如纯度已
37、达 99的产品，若误差 10%成了 89，却找不到任何杂质，就无法解释。显然，这一既定的含炭系数可用于风化煤的测定，却不能用于纯品或药品的测定。二、风化煤中其它组分的测定根据生产和医药应用的需要，还应了解风化煤的水份、灰份、钙镁含量、重金属以及放射线性元素的含量。、风化煤中水份、灰份的测定可依照煤炭化验手册 第 247 页的 “ 煤的工业分析”中的方法测定。、风化煤中钙镁含量的测定尚无统一标准。由于这一指标只用于生产中酸处理煤时耗酸量的估算，这里提供一个由山西化肥农药研究所制定的腐植酸类肥料的原料煤中钙镁 快速测定法供参考。 （见附件一）、对于药品来讲，重金属和微量元素的含量偏高时可能影响产品
38、的质量，故应有所了解。例如，河南巩县曾一度发现腐植酸钠中的放射性物质超标，经查为原料煤中放射性物质较多，经采取措施才得到解决。其分析方法比较复杂，一般应委托专业科研机构进行。三、风化煤的取样方法为了确切了解风化煤的质量、成份，风化煤的采样也应依照煤炭化验手册规定的方法进行。502 第二节 工业腐植酸钠及提纯腐植酸的测定一、工业腐植酸钠或作为药用醇溶腐植酸提取的中问品，均可采用腐植酸钠的国家专业标准（ZB G 2100587）。二、提纯腐植酸的测定如前所述，高纯度的腐植酸不宜用容量法测定，应采用重量法。腐植酸钠的国家专业标准中规定，重量法测定腐植酸含量为仲裁法。据此，我们在制定“腐植酸对照品工艺
39、及质量标准”时，曾用重量法对大同风化煤中腐植酸进行含量测定试验，证实重量法切实可行。与专业标准不同的只是在试样的溶解方法上，将用水溶解改为用氢氧化钠（腐植酸钠是将腐植酸先用氢氧化钠中和故可水溶，而腐植酸不溶于水）。另外，由于提纯腐植酸的炽灼残渣，一般低于（远低于腐植酸钠酸化后残留在沉淀物中的无机盐），故实际误差很小。在用重量法测定腐植酸含量时，自然要对干燥失重（或称水分）、灰分、炽灼残渣进行测定。可参照有关测定方法执行。三、腐植酸中醇溶腐植酸含量的测定文献 提供了醇腐植酸的测定方法。这实际上是个以重量法为基础的实验的方法。它可能在几个方面产生误差：其一是一个小时的乙醇抽提不一定能把试样中的醇溶
40、腐植酸全部抽提出来（可能使结果偏低）；其二是炽灼残渣中的无机盐在高温下略有失重（可能使结果偏高，但此点在腐植酸钠的国家专业标准中也忽略未计）。因此，这个方法测定的结果只是一个参考数据。四、腐植酸的其它指标的测定在腐植酸研究中，需要测定的指标很多。主要的还有：元素分析，总酸性基、羧基、酚羟基测定，羰基测定，醌基测定，甲氧基测定，腐植酸的 E4/E6比值的测定，凝结限度的测定，交换容量的测定等。对于药品来讲，还应有药典规定的有关检测项目。附件一为中科院山西煤化所提供的腐植酸及其原料煤分析方法 可供工业分析的需要；医药用品则应按药品标准进行检验。403 第三节 醇溶腐植酸的提取（下）三、抽提工艺1、
41、抽提工艺流程图：(1)方框图 见图四4 （略）(2)流程设备示意图,见图四5（略）2、工艺流程简述：投料：将乙醇从高位槽下放（或从二次抽提液贮罐用泵抽送）入抽提罐。投放体积约为抽提罐标称容量的 70% 。然后投入盐酸至 pH1.4 左右，再按投料体积的0.1%补加 11 的盐酸。最后投入适量腐植酸。其计算公式为：乙醇体积（升）0.7% 原料投入量（kg)= 原料中棕腐酸含量%系数注：系数是指棕腐酸抽出率。提纯腐植酸按 0.8 计，风化煤价格便宜，可适量多投，按 0.6 计。图四4：抽提工艺流程方框图（略）抽提：投料后密闭加料口。向抽提罐夹套内通入蒸汽，维持乙醇沸腾。同时，向乙醇冷凝器通入冷却水
42、。乙醇蒸汽从抽提罐顶部导入冷凝器内，冷却后经回流管返回抽提罐。为了防止乙醇 蒸汽从回流管进入冷凝器，回流管应有一 U 形管作液封。在乙醇沸腾时，由于固体物料瀑沸，而起到搅拌作用。此时抽提罐略有颤动。卸出抽提液：沸腾抽提 2 小时后，停止加热，放置沉淀 12 小时；打开投料孔，用虹吸法从上部抽出抽提液，放入一号抽提液贮槽（为浓抽提液）。然后再向抽提罐投入回收乙醇，进行二次抽提（沸腾 12 小时）。最后放冷至室温，抽出溶液排入二号抽提液贮罐（稀抽提液，用于下次抽提新的腐植酸原料）。蒸发、浓缩抽提液：经过充分沉清的抽提液，从贮罐的上排料孔（距桶底约 20 厘米）排出，送蒸发罐蒸馏回收乙醇。乙醇蒸汽经
43、冷凝器冷凝后流入乙醇 受器，再用泵打入乙醇高位槽。蒸馏至馏出液乙醇浓度低于 50%以后，停止回收。停止加热，放至 50左右；打开泄料孔，排出残液及膏状棕腐酸。收集残液，积至一定体积后，进行回收蒸馏。此时馏出液不必收集，残渣仍为棕腐酸，应予收集。以上两次蒸馏所得粗棕腐酸，吸附有大量的水、盐酸、无机盐（氯化物）。可用水浸泡一昼夜以上，并加以洗涤，争取尽量减少杂质。抽提残渣的处理：抽提罐的剩余残渣中，吸附有不少乙醇 。应继续蒸馏，回收乙醇。此时应关闭回流管，使馏出乙醇直接排入乙醇受器。蒸至馏出液乙醇浓度低于 50%为止。残渣放冷后从底阀排出。3、注意事项及说明抽提罐在回流抽提时，蒸出的乙醇虽然经冷凝
44、后回流，但可能有一部分未能冷凝下来，进入二级冷凝器，冷凝后进入低位乙醇受器。因此，抽提罐内的乙醇会有所减少，应注意观察抽提罐内的液位，及时给予补充乙醇。由于抽提作业是在酸性条件下进行，有关设备如抽提罐、冷凝器、乙醇受器、沉淀槽、抽提液蒸发罐等，都应为耐酸设备。以上操作设计都是以使用耐酸设备为前提的。如果耐酸设备不足，而改用普通钢材设备（抽提罐必须用搪玻璃设备），则应注意以下诸点：乙醇冷凝器用碳钢代替，约可维持一年。日常应注意观察防止内漏。如果回流乙醇或馏出乙醇非正常增加，极有可能是冷凝器内漏。抽提液蒸馏罐内的物料酸性很强（特别在蒸馏的后期），它的冷凝器更应用耐酸材质。若此冷凝器不能耐酸，则所蒸
45、发的物料必须事先用碱中和至pH1.4 左右，再进行蒸馏。4、关于抽提温度的探讨：抽提时是否必须加温？笔者曾用沥滤的方法，从风化煤中常温抽提醇溶腐植酸，虽然速度慢一些，但是不必加热回流，节省了动力和设备。只是由于沥滤时未能密闭，乙醇的损耗略大一些。此法运行一年多，日产 2 公斤。基本上是成功的。由此笔者想到：若采用类似球磨机那样的辊筒式设备，内装乙醇和腐植酸，利用滚动的形式搅拌物料，以加快抽提速度，并可密闭和回收蒸发的乙醇，如此则可两全其美。至于设备防腐，可采用内衬铸石的方法，也不难解决。5、中间控制点及指标（见表四4）表四4：抽提工序中间控制点及指标（见附图片）6、不正常情况原因及处理方法：抽
46、提液中醇溶腐植酸含量过低：原因：抽提液 pH 值偏低；原料煤或腐植酸中醇溶腐植酸含量低，投料量不足； 抽提温度不够，未能沸腾翻动物料。处理方法：调整 pH 值或增加投料量，继续加热抽提。抽提罐乙醇溢出（从冷凝器溢出含腐植酸的抽提液）：抽提温度过高，应减小蒸汽量并将溢出溶液返回抽提罐。抽提液沉清度检测不合格（醇不溶物过多）：原因是沉淀时间不够，需延长沉淀时间。蒸发回收乙醇后，蒸发罐内物料过少或过多：物料过少（没有液体）是蒸发过度，醇溶腐植酸结块、且坚硬，以致难以排出。可加入适量抽提沉清液并加热将其溶化后适时排出。液体物料过多是由于蒸发不够。应检测是否仍含较多乙醇。若有乙醇应取出膏状棕腐酸后继续蒸
47、馏液体；若乙醇 不多，则说明抽提液含水较多，可将残液保存，待后集中蒸馏回收醇溶腐植酸。图四5 醇溶腐植酸抽提工艺流程设备示意图（略）设备编号:1、乙醇高位槽；、二次抽提液高位槽 ；、搪玻璃抽提罐；、酒精冷凝器；、浓抽提液低位槽；、二次抽提液低位槽； 、酒精低位槽；、浓抽提液高位槽 ；、抽提液蒸发罐；、酒精冷凝器；、酒精提升泵；、二次抽提液提升泵；、浓抽提液提升泵设备材质、规格见表四 附表四 ： 抽提醇溶腐植酸主要设备表 （见相册附图片）设备编号:1、乙醇高位槽；、二次抽提液高位槽 ；、搪玻璃抽提罐；、酒精冷凝器；、浓抽提液低位槽；、二次抽提液低位槽； 、酒精低位槽；、浓抽提液高位槽 ；、抽提液
48、蒸发罐；、酒精冷凝器；、酒精提升泵；、二次抽提液提升泵；、浓抽提液提升泵设备材质、规格见表四 附表四 ： 抽提醇溶腐植酸主要设备表 （见相册附图片）(本节完,本章待续403 第三节 醇溶腐植酸的提取（上）腐植酸的三个组份 ，除了黑腐酸外，其余都能溶于乙醇。因此，醇溶腐植酸包含有棕腐酸和黄腐酸。至于二者的比例，则视原料煤的降解程度而定。一、腐植酸的溶剂抽提依据1、溶剂的选择：溶剂抽提（或者说萃取）是天然中药提取的一个重要方法。 腐植酸中分子量较低的部分，可以部分地溶解于多种溶剂。但各个级分的溶解度不同 。王天立等曾对风化煤中的黄腐酸，用不同的有机溶剂进行分级，发现巩县风化煤黄腐酸在水和乙二醇中的
49、溶解度最大，可达 100% ；其次是乙醇（79.1%）、丙醇（73.0%）、甲醇 60.2% ）、苯甲醇（59.5%）、四氢呋喃（46.2%）、丙酮（15.8） ，最低是乙酸甲酯（8.1%）和乙酸乙酯（1.3%）。大琢紘雄用不同浓度的乙醇，抽提不同埋藏深度的土壤腐植酸，显现不同的收率 ：表层土壤腐植酸以 80%的乙醇抽出率最高，达 81%，大于 80%的乙醇抽出率为16%；60%乙醇抽出率只有 2%；而深层土壤中的腐植酸则以 60%和 30%乙醇抽出率较高，有的在 15%的乙醇浓度下可以抽出 40%的腐植酸。以上两种腐植酸，虽然与大同风化煤腐植酸有所不同，但它表明了乙醇（或不同浓度的乙醇）抽提所得物，并不是某种腐植酸（比如棕腐酸）的全部，而且和其它溶剂抽提所得
