1、浅谈总有机碳TOC测试,丽珠疫苗 蔡佳如,主要内容,一、基本概念 二、TOC来源 三、为什么要检测TOC? 四、TOC检测的发展历史 五、制药用水TOC分析技术 六、TOC在清洁验证中的应用,一、TOC基本概念,英文名称：Total Organic Carbon中文名称：总有机碳是指溶液中的有机碳的总量；TOC=总碳 TC -无机碳 IC。 单位：ppm=mg/L ppb=ug/L IC = CO2 (水溶液) + HCO3- + CO32- TC = TOC + IC POC NPOC,二、TOC的来源,水源 - 自然界：动植物的腐烂 - 工业排放：石化、造纸、有机试剂 - 农业：杀虫剂、化
2、肥 - 家庭：清洁剂、人畜排泄物等 供水系统（净化、贮存、输送系统） 水系统产生的微生物,三、为什么要检测TOC?,1、监控纯化水PW和注射用水WFI的有机污染（有机小分子和微生物）， 从而避免使用有机物含量过高的纯水和注射用水,2、药典有关TOC的规定,USP 24 chapter EP chapter 2.2.44 FDA要求 2010版中国药典规定，注射用水必须检测TOC，纯化水可以检测TOC或易氧化物。 用于清洁验证,三、为什么要检测TOC?,3、TOC含量过高会造成：,水纯化系统效率降低药品批次的污染降低半导体的产率损害电力和蒸汽系统,三、为什么要检测TOC?,4、TOC对分析检测过
3、程的影响,污染介质活性表面，促使微生物生长 扩散性或非扩散性效应，对产品产生化学性干扰 在纯化介质或分离介质中产生污染性淤积产生毒性检测灵敏度降低，检测限上升，重现性差空白基线值抬高,三、为什么要检测TOC?,5、TOC法明显优于易氧化物（OST）法,TOC法： 准确、简单； 可自动化； 为定量试验； 仪器经过校验后可测出水样中准确的TOC值。,OST法： 上上个世纪建立的； 测试结果的判断受主观影响较大； 为定性试验； 对某些有机物有效，对某些有机物无效。,三、为什么要检测TOC?,含以下有机物的水样仍能通过OST测试,氯甲烷 5000ppm 甲醇 2500ppm 邻苯二氢钾 500ppm
4、葡萄糖 5ppm 蔗糖 2.5ppm 十二烷基苯磺酸钠 1ppm,三、为什么要检测TOC?,四、TOC的发展历史,20世纪30年代，TOC开始用于检测水质，但过程复杂并需要很长的检测时间。主要应用于环境领域，用来代替COD（化学需氧量）和BOD（生物需氧量）的测定。20世纪90年代，欧美日各国已开始将TOC法列入药典。,美国药典USP1996年，USP23首先建议对PW、WFI进行检测，TOC和OST可选一项。1998年，USP23第八增补版正式用TOC取代OST。2000年，USP24规定PW、WFI必须进行TOC测试。,欧洲药典EP1999年，EP2000规定： 对WFI必须进行TOC测试
5、对PW, TOC和OST可选做一项,四、TOC的发展历史,日本药典（JP）1991年，规定利用超滤方法生产的注射用水必须测定TOC。,中国药典（ChP） 2005年，增加了TOC检测项目（试行）2010年，制药用水TOC检测正式引入正文，WFI必须检测TOC，PW可选TOC和OST中的一项。,四、TOC的发展历史,TOC检测的基本原理,第一步 第二步均需把待测水样中的有机分子完全氧化成二氧化碳，然后测出其含量，以碳浓度的方式表示出来。,五、制药用水TOC分析技术,进样氧化技术CO2检测技术结果输出,五、制药用水TOC分析技术,进样离线-台式TOC分析仪，将样品取至实验室分析 在线-在线TOC分
6、析仪，直接安装在测试点，连续监测,五、制药用水TOC分析技术,氧化技术燃烧氧化 紫外氧化 紫外加过硫酸盐氧化 紫外加二氧化钛氧化,五、制药用水TOC分析技术,五、制药用水TOC分析技术,燃烧氧化 高温炉丝 空气/O2+ 铂 (Pt) 催化剂在 680-950 oC,优点氧化效率高 能氧化颗粒 可测极限高,缺点催化剂会中毒必须替换 必须使用试剂载气和酸 空白污染 不可测低TOC的样品,五、制药用水TOC分析技术,H2O + hn (185 nm, TiO2) OH + H,H2O+hn（185nm）OH + H OH +有机物 CO2+H2O,S2O82-+hn （185nm） 2SO4- SO
7、4-+H2O HSO4-+ OH,紫外氧化,紫外氧化 二氧化钛,紫外氧化 过硫酸盐,五、制药用水TOC分析技术,紫外氧化,优点无试剂 无催化剂中毒 保养简单 适用于半导体工业和USP制药用水,缺点对较高浓度的TOC氧化能力不足 (2.5 ppm TOC) 对颗粒物氧化会不完全 需更换灯管,五、制药用水TOC分析技术,紫外线加二氧化钛氧化,优点无试剂 无催化剂中毒 保养简单 适用于半导体工业和USP制药用水,缺点对较高浓度的TOC氧化能力不足 (5 ppm TOC) 对颗粒物氧化会不完全 需更换灯管,五、制药用水TOC分析技术,紫外线加过硫酸盐氧化,优点氧化效率提高 无催化剂中毒 保养简单 适用
8、于半导体工业和USP制药用水,缺点添加化学试剂 对颗粒物氧化会不完全 需更换灯管,五、制药用水TOC分析技术,CO2 检测技术,五、制药用水TOC分析技术,非色散红外(NDIR)探测,CO2 入气口,红外光源,CO2 出气口,监测器,气室,五、制药用水TOC分析技术,非色散红外(NDIR)检测,优点 已建立的技术 选择性好 可测试非去离子水中TOC 对CO2的响应时间快 可用于清洁验证和USP制药用水,缺点 探测器漂移 (校准频繁) 体积大及预热时间长 线性动力学范围有限,低浓度应用受限 水的干扰 (必须去除载气中的水份) 必须去除溶液里的CO2 (气吹法) 使用高纯载气,五、制药用水TOC分
9、析技术,实际的反应机理,直接电导率检测-紫外氧化生成干扰离子,H3PO3 H+ +H2PO4-,有机物 CO2 +H2O H2CO3 H+ + HCO3-,HCl H+ + Cl-,HNO3 H+ + NO3-,H2SO4 2H+ + SO42-,UV,R-ClR- NR- SR- P,五、制药用水TOC分析技术,直接电导率检测,优点 系统简单不用载气和干燥器 响应灵敏，检测限低 校准稳定 可在线使用 无需试剂 可用于USP制药用水,缺点 只适用于经过去离子处理的水质检测,五、制药用水TOC分析技术,直接电导率原理图,五、制药用水TOC分析技术,薄膜电导率检测,优点 可测去离子水和非去离子水
10、灵敏度高选择性和精确度好 适用于清洁验证和USP制药用水,缺点 测非去离子水需用试剂 结构较直接电导率法复杂 数据的重复性和校准稳定性稍差于直接电导率法,五、制药用水TOC分析技术,薄膜电导率方法原理,五、制药用水TOC分析技术,薄膜过滤器,膜的渗透率不可能达到100%，对气体的选择性差。 渗透需要一定的时间，最后达到一个平衡状态，不能实现实时监测 薄膜渗透是一个吸附与解析的过程，高浓度样品到低浓度样品需要一个较长的冲洗过程 二氧化碳的渗透率不稳定，校准稳定性较差,五、制药用水TOC分析技术,假设水中有机物只是碳氢氧化合物 水源中还有可能含有其它有害有机物 水源中的残留农药污染 水中的有机腐植
11、物质 自来水加氯消毒产生的有机氯代物等 THM最有可能产生假阳性,直接电导率TOC方法的 现象,“假正”,五、制药用水TOC分析技术,THM的干扰分析 -THM-三卤甲烷一般很少自然存在于水体中，但在净水厂加氯去除臭味及消毒过程中，水中有机物和氯反应所形成；而主要的生成物包括CHCl3（氯仿）、CHBrCl2（一溴二氯甲烷）、CHBr2Cl（二溴一氯甲烷）、CHBr3（溴仿）等，此四者合称总三卤甲烷（THM），其中以氯仿的出现频率及浓度较高。1976年，美国国家癌症研究所（NCI）更公布了氯仿会使老鼠致癌，故食品药物管理局（FDA）发布禁令，禁止将氯仿当做食品、药物添加剂。既然THM证明为一致
12、癌性物质，且存在于自来水中，虽然其含量不高，然而考虑生物累积影响人类健康，故世界各国纷纷订定了最大容许标准。,五、制药用水TOC分析技术,六、TOC在清洁验证中的应用,1.清洁验证的目的证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备；取样和分析测试方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。,六、TOC在清洁验证中的应用,2.清洁验证中TOC的应用 测定清洁剂的残量 与特定分析相结合来测定药的成份 为建立清洁程序TOC被用作清洁度的一般指示 测定活性成份,六、TOC在清洁验证中的应用,取决于残留物的类型 (清洁剂, 活性成份, 赋形剂) 被测物是否是水溶性的? 被测物是否含有碳? TOC 是非确定物 TOC 方法可测定样品中的所有易氧化碳含量 TOC 方法只适用于水溶液样品,3.何时可用TOC测定,4.清洁验证及TOC,生物制药行业把TOC方法认作为是清洁验证的工业标准 制药业认为TOC方法既经济又有质量效益,六、TOC在清洁验证中的应用,讨论时间,
