1、 药学文献检索1药学文献检索课程设计姓名： 姚 瑶班级：09 药学一班学号： 09713048老师： 黄和平二一二年五月十六日药学文献检索2综述 药学文献检索课程设计姓名：姚 瑶 班级：09药学一班 学号：09713048 老师：黄和平【摘 要】随着 Internet 的发展,万维网(WWW) 已成为因特网中的一个最受欢迎、最有代表性的信息查询工具。比如国内的百度、新浪，国外的雅虎、谷歌等。由于互联网上的信息资源浩如烟海,内容几乎无所不包,因此,在互联网上怎样才能快速、准确查找到所需的药学信息资源就显得非常重要。药学信息交流大致分为两大基本形式:一是直接交流,基本上由药学人员自己来完成的,如药
2、学专家之间的直接交谈、参观实验室、参加会议、交换书信等;二是间接交流,以药学文献为基础来完成的,如药学出版物的编辑出版,医药信息的收集、加工、检索等。互联网药学信息交流给传统的药学信息交流模式产生了巨大的冲击,虽然两者不能相互取代,但互联网药学信息交流使直接和间接方式互相交融,互相弥补,并带来了更丰富的内涵和延伸。下文是运用药学检索的知识在药学论文（缓控释制剂分析）中的应用进行综述。【关键词】 药学文献检索 胃定位释药 小肠定位释药 结肠定位释药 目前，缓控释制剂的研穷热点正在从传统的一级或零级释药系统向对疾病发作更具针对性的定时、定位释药系统转变，以达到高效、低毒、副作用少的目的。口服定时释
3、药系统是指根据疾病发作的时间规律及药物治疗时辰药理学特性设计给药时间和剂量方案，并选用合适剂型开发的给药系统。口服定位释药系统（oral site-specific drug delivery system）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物在胃肠道的特定部位释放的给药系统。可根据其释药部位分为胃定位释药系统、小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。 1（一）胃定位释药系统口服胃定位释药系统主要是口服滞留给药系统（oral stomach-retained drug delivery system,OSDDS） ，对于易
4、在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。胃定位释药系统主要分为二类：普通口服释药系统，此类释药系统口服以后，在胃酸的生理环境中，能迅速崩解释放药物，因此也可把它视为胃定位释药系统；延长在胃内滞留时间的释药系统，这类药物的设计主要基于以下几种方法: (a)降低药物剂型的密度，使制剂漂浮与胃液中，即胃漂浮型；(b)保留在胃底部的高密度药物制剂； (c)黏附于胃粘膜的药物制剂，即胃黏附型；药学文献检索3（d）通过药物和一些赋形剂减小胃肠道的转运；(e)通过膨胀或伸展成大体积的药物制剂，阻止药物通过胃幽门，即胃内膨胀型。将药
5、物设计成胃内滞留型释药系统，不仅能减小胃排空对释药的影响，延长药物的胃滞留时间，而且能改善口服缓释和控释系统体内行为的预测性和重现性。1、胃内漂浮型 胃内漂浮型制剂根据流体动力学平衡原理 (HBS)设计，服用后在胃内环境的作用下体积膨胀，导致其表观密度小于胃内容物密度而在胃液中呈漂浮状态，从而延长了其胃内滞留时间。胃内漂浮制剂设计成败的关键，在于能否在胃内产生预期的漂浮效果，若不能漂浮，则仅相当于普通的缓释制剂。胃内漂浮制剂一般采用亲水凝胶聚合物和蜡质材料等。将传统的中药制剂制成胃内漂浮系统，既可充分发挥中药在慢性病治疗中的优势，又可克服一般制剂生物利用度低的缺点。但目前这方面的报道尚不多见，
6、可能原因是中药组分复杂，有效成分难以控制，也可能与漂浮制剂的技术成熟度有关。 2、胃内黏附型 胃内黏附型给药系统的基本机制是该给药系统中的聚合物通过静电吸引或由于水化形成氢键而结合在胃黏膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。制备生物黏附制剂的关键是选择适宜的粘附材料，用于口服的生物黏附材料应无毒、无吸收、有良好的生物相容性、黏附力适宜、作用迅速、与药物易混合并不影响药物释放，还要价廉易得。常用黏附材料有卡波普、羧甲纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、西黄蓍胶等。3、胃内膨胀型 胃内膨胀型制剂是一种在胃内体积迅速膨胀，以至无法通过幽门，从而滞留在胃中的释药系统。这类制剂通常经过以下三个过程：口
7、服前这种制剂的大小和普通制剂相当，可方便患者服用；口服进入胃部后迅速膨胀，使之无法通过幽门、待药物完全释放后，制剂又变小；可排入肠道。在胃内，制剂体积膨胀以无法通过幽门、但又不阻塞幽门为度。膨胀剂的选择是该给药系统的关键，曾使用明胶、同型胱氨酸、亲水凝胶类物质等作为膨胀剂。除此之外，还可以通过折叠、卷曲等方法改变剂型大小达到滞留效果。口服胃定位给药系统从出现至今已有多年，近年来这种制剂的发展不仅体现在新技术和新材料的应用上，也体现在多种制剂技术的组合上。作为新一代的缓控释制剂，胃定位的技术可很好地起到胃靶向的作用。但要实现这种给药系统的临床应用还有很多工作要做，如体外质量标准的研究，体内外相关
8、性等等。随着胃内滞留型制剂技术的进一步发展，将有更多的药物可设计为胃定位释药制剂，以达到提高生物利用度和疗效，降低毒性和不良反应的目的。 2（二）口服小肠定位释药系统为了防止药物在为内饰活活对位的刺激性，可制成口服小肠释药系统。此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。可根据要求，选用适宜pH 范围溶解的聚合物。也可采用定时释药系统，通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小
9、肠释放。 1（三）口服结肠定位释药系统药学文献检索4口服结肠定位给药系统（oral colonspecific drug delivery system， OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲） 、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种定向在结肠释药，是利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。3溃疡性结肠炎、Crohns 等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作
10、用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发 24 h 缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。1、 结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠
11、、横结肠、降结肠、乙状结肠 4 个部分【1】 。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有： 吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长； 药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局
12、部治疗方面有一定优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（2030 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyers patches)【2】可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药物达到结肠定位释药的目的。2、OCDDS 的优点提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohns 病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过
13、效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达 2030h，因此 OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。3、OCDDS 的设计原理药学文献检索5利用胃肠道的 pH 差异、转运时间差异、菌落梯度及结肠复杂特异的内环境，结合现代药物制剂与传递技术，设计 OCDDS，将药物在回盲肠或结肠处定位释放，使药物达到局部或全身治疗的目的，提高其生物利用度。3.1 利用胃肠道时滞效应设计 OCDDS 所谓时滞（lag time）是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间，包括胃排空时间和小肠转运时间。I
14、shbashi3等通过 闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠道的转运情况，发现药物在小肠中的转运时间较固定，平均为（22445）min；而胃排空时间在空腹和进餐后分别为（4120）min、 （276147）min，其个体差异大，且受食物类型、药物微粒大小影响较为显著。因此，这种潜在的变异性会使释药系统的转运时间及药物的定位释放难以预测与控制。3.2 利用胃肠道 pH 差异设计 OCDDS 由于回肠末端与结肠部位的 pH 值比胃肠道其他部位要高，选择 pH 敏感材料作为载体，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。目前，国内外市场上已经出现了许多依此原理设计的制剂，研究较为成功的产品有 5 氨基
15、水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶肠溶片、布地奈德结肠定位微丸。但是结肠内 pH 值在一定生理和病理条件会发生变异，而且 pH 值的变异及食物种类等因素可能影响药物载体的溶解与药物的释放。因此，单纯利用此系统存在一定的弊端，可能会出现药物未达到结肠就开始释放或药物到达结肠时根本不释放的情况。3.3 利用结肠微生物自我调节机制设计 OCDDS3.3.1 前体药物前体药物是没有药理活性的分子衍生物, 可避免胃和小肠环境的影响, 利用结肠中的酶降解自身的祸合键, 释放出有效药物。周瑾等1探讨了泼尼松龙葡聚糖前体药物的结肠定位释放机制。实验表明, 该前体药物具有酸稳定性, 并且葡聚糖骨架结构可以保护它与泼尼
16、松龙之间醋键, 使其免受胃肠道上部梭醋酶的降解。受结肠特殊的 pH 环境、微生物及其分泌的酶影响, 释放出活性药物泼尼松龙。郭万刚等2综述了糖皮质激素与葡萄糖苷、葡萄糖醛酸苷形成的前体药物, 在结肠部位细菌产生的特异性葡萄糖苷酶、葡萄糖醛酸苷酶的作用下, 定位释放。 Minami 等3考察了环糊精与抗炎药物二苯基醋酸形成的前体药物在小鼠胃肠内的释放行为, 其在小鼠胃和小肠稳定,36h 后大部分前体药物到达盲肠和结肠, 在酯酶作用下释放药物。近来,Doh 等4研制了泼尼松龙的前体药物泼尼松龙硫酸钠(prednisolone 21-sulfate sodium,PDS),PDS 在胃和小肠是稳定的
17、, 到达结肠在硫酸酯酶作用下, 释放泼尼松龙。虽然前体药物能够获得定位释放, 但是前体药物是新的化合物, 所以在使用前体药物前必须进行严格的毒理学研究【5】 。3.3.2 多糖类释药系统结肠中菌丛产生的酶可特异地降解多糖, 利用多糖的这一特点, 设计结肠定位释药系统。用于该系统的多糖主要有壳聚糖、果胶、软骨素硫酸盐、环糊药学文献检索6精、葡聚糖、瓜耳胶、菊糖、洋槐豆胶和直链淀粉。近来, 果胶和瓜耳胶在结肠定位释药系统中的研究及应用比较多。Turkogulu 等【6】制备了果胶-羟丙甲纤维素（HPMC）混合包衣的 5-氨基水杨酸(5-ASA)片。体外模拟实验结果显示, 药物从含 80%果胶和 2
18、0%HMPC 的包衣膜中开始释放需要 6h, 此时加人果胶酶, 包衣膜就很快降解, 药物迅速释放,而 100%的果胶包衣 5-ASA,2h 就有药物释放。其中高相对分子质量的 HPMC 提高了包衣膜的机械阻力, 可以阻止药物释放。果胶-羚丙甲纤维素包衣膜是一种有发展前景的结肠定位释药系统。另外,Pai 等【7】将果胶和半乳甘露聚糖用于治疗哮喘药物布德松片剂的包衣, 体外试验表明, 可获得结肠定位降解性能, 释放出活性药物布德松。Tugcu-Demiriroz 等【8】用瓜耳胶作载体, 研究了 5-氨基水杨酸的结肠定位释放。在流通池装置中, 考察瓜耳胶对药物体外释放的影响, 发现瓜耳胶的型号和用
19、量影响药物从片剂中的释放, 高黏度的瓜耳胶能够使药物不于胃和小肠释放。通过 X-射线成像技术监测片剂在 8 名健康受试者胃肠道中的变化, 同样证实, 药物在胃和小肠部不释放。瓜耳胶显示出很强的结肠定位的特点。前体药物和多糖类释药系统均利用了结肠内存在的细菌释放的酶, 这就可能存在个体之间菌群数量和酶活性的差异,造成疗效的不同。3.4 利用结肠末端蠕动波产生的压力设计 OCDDS 由于结肠内大量的水分和电解质被机体重吸收，导致结肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力。据此原理有人研制了压力控制结肠释药胶囊（PCDC） 。该胶囊是在普通明胶囊内表面包上乙基纤维素衣层，将药物用 PEG
20、 溶解后注入囊体内。口服后明胶层立即溶解，内层的乙基纤维素（EC）衣层呈球状，球内含有的药物与 PEG 在体温下融化。由于胃肠道上部蠕动均匀、含有水分多、EC 球有足够的流动性，不受肠压影响。而到达结肠时，因肠腔内黏度增大，肠压的增大引起 EC 球的崩解，药物随之释放。Jeong 等采用浸渍法制备了空白 PCDC，空白胶囊内外层分别包有水不溶性 EC 膜与肠溶性 HPMCP 或HPMCAS 膜，以基质 PEG1000 溶解的荧光素为模型药制备 PCDC，并对其进行beagel 犬体内药动学试验。试验结果表明，通过调节内外层衣膜的厚度可以控制药物在结肠部位的定位释放。由于 PCDC 中的药物以液
21、体状态存在，可实现在结肠处的突释现象，显著提高药物（特别是难溶性药物）的生物利用度。因此，PCDC 是一种具有开发研究前途的结肠定位释药系统。但是，压力依赖型释药系统的研究刚刚起步，而且肠腔压力增大的重现性和高压力状态的持续时间研究得较少。因此，压力依赖型释药系统的广泛应用，在目前状况下还存在一定的问题和难度。 【9】3.5 利用电磁、超声波设计的脉冲式 OCDDS利用电磁、超声波设计的脉冲式释药体系已有许多报道，但这种方法设计的 OCDDS 还未见报道，可能是由于临床应用的复杂性，限制了它的发展。随着临床治疗手段的进步及用药个体化的发展，这类制剂应有很好的前景。将药物、示踪物、对电磁或超声波
22、敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型制剂，使其在胃肠道稳定。口服后通过体外监控，待其到达部位后，再在体外用电磁或超声波的诱导，使其释放药物，即作到所谓的点控释放，这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制药学文献检索7药物对正常胃肠及全身的毒副作用，提高其生物利用度。 【10】3.6 综合时滞效应、pH 差异、菌类梯度而设计的 OCDDS 根据胃与小肠间较显著的 pH 差异、小肠与结肠间显著的菌落梯度以及小肠转运时间相对恒定的生理学特征，综合设计具有 2 种或 3 种释药机制的OCDDS，可以在一定程度上克服单一释药系统因受胃排空、pH 差异以及
23、个体差异等因素影响而出现的药物释放难以预测与控制的情况。近年来的研究表明，综合型 OCDDS 可分为 pH 时控型、pH 酶控型与 pH 时控酶控型 3 种类型。而依据 pH 差异与时滞效应 2 种释药机制设计的 OCDDS 研究较多。例如，Xie 等以传统中药复方愈肠宁为模型，通过筛选成膜剂、致孔剂、增塑剂等种类与用量，制备了 pH 时控型愈肠宁结肠靶向片（PTYTCSD） 。体外溶出试验表明，PTYTCSD中苦参碱和氧化苦参碱在模拟胃液中不溶解，在模拟小肠液中 4 h 后累计溶出量小于 10%，在模拟结肠液 1 h 后的溶出量分别为 75.7%、76.8%，可实现药物的结肠定位释放。周毅生
24、等人综合 pH 与时滞效应对奥硝唑结肠定位片进行多层包衣，并对其进行质量标准的研究。按药典规定进行的体外释放度实验表明，制备的释药系统在一定时间内依次经过 pH 为 1.0、6.5、6.8 的缓冲液中几乎不释放药物，而在 pH 为 7.6（模拟结肠正常 pH 环境） 、5.5（模拟结肠病理 pH 环境）缓冲液中可出现药物的突释现象。CODESTM（colonic specific drug delivery system）是一种依据 pH 差异与酶降解两种释药机制而设计的结肠定位系统，一般由片芯和酶控、隔离层、肠溶性材料组成。Chourasia 等用酶降解材料交联壳聚糖微球作为药物载体，同时采
25、用 pH 敏感型材料丙烯酸树脂 Eudragit L100 和 S100 包衣，体外溶出实验表明，该释药系统在低 pH 环境中不释放药物，随 pH 值增高，丙烯酸树脂开始溶解，药物持续释放，且在结肠酶存在的环境中，药物的释放速率升高。Fude C 等以 5-氨基水杨酸为模型药，采用挤出滚圆机制备丸芯，并使用空气悬浮流化床设备，分别以果胶钙为酶降解材料、EC 为时滞材料、Eudragit L30D55 为 pH 敏感肠溶材料，由内至外依次对丸芯进行包衣。用扫描电子显微镜法（SEM）考察不同处方微丸的粉体学性质，以筛选最佳处方。体外释放度试验表明，制备的微丸在 0.1 mol/L HCl 缓冲液中
26、不释放，在 pH 6.8 缓冲液中可以延迟 34 h 不释放，酶降解层包衣与结肠酶作用可促进药物在结肠的释放。由于小肠和结肠的 pH 环境较相似，且个体差异性较大，致使 pH 值依赖型释药系统体内定位不准确。时间依赖型制剂在胃中停留时间受食物类型和药物微粒大小的影响很大，而且胃排空的个体差异也很大，转运时间不确定，易导致定位不准确。而结肠酶降解依赖型释药系统在结肠的降解速度一般较慢，不适合药物的迅速释放，因其释放较慢，易错过结肠最好的吸收部位升结肠，导致药物生物利用度较低。因此，综合利用以上 3 种释药机制可以避免单一释药系统的弊端，在一定程度上促进药物的结肠定位释放。 【11-13】4. O
27、CDDS 的评价方法4.1 OCDDS 的体外评价方法释放度试验是体外评价固体型缓、控释制剂的主要方法, 它为剂型选择、处方筛选、工艺优化、以及评价制剂体内/体外相关性提供重要依据。由于药学文献检索8OCDDS 释药机制的多样性和释药部位的特殊性, 理想的体外评价方法应该能够良好地模拟消化道环境, 包括 pH、菌群、酶的种类和活性以及消化道内容物的情况。显然, 要同时实现上述要求非常困难, 可根据不同释药机制和要求设计。中国药典2000 版规定结肠定位肠溶制剂在规定的酸性介质和 pH6.8 磷酸盐缓冲液(PBS)中, 不释放或几乎不释放,而在要求的时间内 , 于 7.58.0 PBS 中大部分
28、或全部释放。对于非生物降解型 OCDDS, 基本可以此为基础设计释放度试验。而对于生物降解型 OCDDS, 需要根据具体的释药机制设计测定方法。4.2 结肠靶向释药系统的体内评价方法体外研究对于提供有关剂型释放特征的重要信息, 对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的, 但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学, 才可以正确评价其安全性和有效性。OCDDS 体内评价的特殊性在于, 只测定药时曲线还不够, 因为仅靠 tmax,Cmax 等参数不能完全地反OCDDS 特性, 如药物在胃肠道滞留时间、崩解和释放的部位等, 这些性质是评价其安全性和有效性的重要依据。 【14-15】药
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