1、肾上腺性高血压的鉴别诊断肾上腺性高血压的鉴别诊断在高血压的病因学中，继发性高血压的最常见原因为肾性及肾上腺性高血压，而一部分原发性高血压的病因也和肾素-血管紧张素或高胰岛素血症有关，下面主要介绍原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤这两种肾上腺性高血压的诊断和鉴别诊断。一、原发性醛固酮增多症（一） 概述原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是 1954 年由 Conn JW 首次报道的一种以高血压、低血钾、低血浆肾素及高血浆醛固酮水平为主要特征的临床综合征，又称 Conn 综合征，它是一种继发性高血压，其发病年龄高峰为 3050 岁，女性病人多于男性。原醛症是由于肾上腺皮质肿瘤或增生，分泌过多的醛固酮所致，
2、但以腺瘤为多见，故经手术切除肾上腺腺瘤后，原醛症可得到治愈，但是如不能早期诊断和及时治疗，则长期高血压可导致严重的心、脑、肾血管损害。醛固酮是从肾上腺皮质球状带合成与分泌的一种 C21 类固醇激素，其分子量为 360.44，它是体内调节水盐代谢的一种重要激素。正常成人在普食状态下肾上腺皮质球状带细胞的醛固酮分泌率为 50250mg/24 小时，血浆中醛固酮的浓度为 100400pmol/l 。醛固酮作为体内一种主要的盐皮质激素，其生理作用为潴钠排钾。当肾上腺皮质产生腺瘤或增生，使醛固酮自主分泌过多，通过增加肾小管对钠的重吸收产生钠、水潴留而使血容量增加，外周阻力增大；醛固酮还可影响去甲肾上腺素
3、的代谢，使交感神经系统兴奋性增加；促使肾脏排镁离子增多，综上作用而导致血压升高。醛固酮还通过 Na+-K+和 Na+ -H+置换而增加K+、H+排出，使肾小管排泄钾离子增多而产生尿钾升高、血钾水平降低及代谢性碱中毒。近年研究认为原醛症已成为继发性高血压中最常见的形式，以前报告原醛症在高血压人群中的患病率为 0.5 2%，但随着检查诊断手段的改进和提高，诊断为原醛症的病例数逐渐增多，如 1994 年 Gordon 等报告在 199 例正常血钾的高血压病人中，原醛症病人占 8.5%；而在美国 Mayo 门诊，原醛症病人的年患病率在过去五年内已增加了十倍以上；其他学者报告原醛症在高血压病人中的患病率
4、也高达 14.4-16.6%。(二) 诊断途径1、筛选试验对高血压病人应常规查血、尿 K+水平，进行原醛症的筛选试验，如有下述高血压病人应考虑诊断原醛症的可能性。1）自发性低血钾(血清 K+25mmol / 24h；血 K+ 20mmol / 24h，则说明肾小管排钾过多，但上述血、尿电解质浓度测定前至少应停服利尿剂 24 周。24 小时尿的留法是：第一天早 7 点排一次尿弃去，然后从 7 点至第二天早 7 点，24 小时内每次尿均留在一个大容器内，包括第二天 7 点时的尿，测定 24 小时的尿量并记录，留 10-20ml 尿送化验室查 K+、Na+ 、Cl- 等，并在留尿结束的同一天抽血查
5、K+、Na+ 、Cl- 等电解质。2）血、尿酸碱度测定动脉血气分析示血 pH 值呈碱性，二氧化碳结合力正常或高于正常，提示代谢性碱中毒，但当病程长伴有肾功能损害时也常常被代偿。尿 pH 值一般多呈中性或硷性。3、激素测定1）血浆醛固酮(Ald)、肾素活性(PRA)、血管紧张素 II(AngII)测定原醛症病人的血浆醛固酮水平增高而肾素分泌被抑制，北京协和医院测定卧、立位血浆Ald 、PRA 及 AngII 的方法如下：于普食卧位过夜，如排尿则应于次日 4am 以前，48am应保持卧位，于 8am 空腹卧位取血，取血后立即肌肉注射速尿 40mg（明显消瘦者按 0.7 mg/kg 体重计算，超重者
6、亦不超过 40mg ），然后站立位活动 2 小时，于 10am 立位取血。如病人不能坚持站立 2 小时，则只测定卧位；如病人在站立过程中有不适或晕厥时，则立即让病人躺下、抽血及结束试验，必要时可静脉输液予以治疗。抽血后血标本应在低温下（4 ）放置，经分离血浆后，于-20保存至测定前，血浆 Ald 、PRA 及 AngII 水平分别用放射免疫分析法进行测定。需强调的是目前国内实验室均测定的是血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)，而不是直接肾素(renin)浓度测定。利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、长压定可增加肾素的分泌，而 b 阻断剂却明显抑制肾素的释放
7、。年龄、性别、月经周期、妊娠期、日内、日间变化，食物钠、钾摄入量，体位、降压利尿剂等因素均可影响 Ald 、PRA 及 AngII的测定。因此测定前，在保证病人安全的情况下，应尽可能地停用治疗药物 24 周，同时病人应进正常钠、钾含量的饮食。2）皮质醇浓度测定原醛症患者测定 24h 尿游离皮质醇及血浆皮质醇浓度应为正常。 4、功能试验 1）钠负荷试验低钠试验：进食食物含Na+1020mmol/d, K+50mmol/d, 服 57d，试验前后监测血、尿电解质，血浆 Ald、PRA 及血压变化。原醛症病人尿 K+排量明显减少，低血 K+、高血压减轻，尿 Na+迅速减少与入量平衡，但 PRA 仍受
8、抑制；而失钾性肾病病人，在低钠试验时尿 Na+，K+排泄却无显著减少。高钠试验：对已确诊为原醛症的病人不宜做此试验，因高钠摄入可使低血钾症状加重，故仅适用于无明显低血钾，而临床高度怀疑为原醛症病人。有下述两种方法：口服高钠试验：钠入量 240mmol/d 以上，钾入量 50mmol/d，连续 5-7 天，试验期间监测血、尿电解质、Ald、PRA 及血压变化。正常人和原发性高血压病人在进高钠饮食后，血钾无明显变化，但 Ald 的分泌可被抑制；而原醛症病人进高钠饮食后血钾可降低至 3.5mmol/L以下，症状及生化改变加重，但血浆 Ald 水平仍高于正常。静脉盐水滴注试验：患者卧位，静脉滴注 0.
9、9%生理盐水，按 300 500 ml/h 的速度持续 4h, 于滴注前后分别测定血 K+、Na+、Ald、PRA 及血压。正常人和原发性高血压病人于盐水滴注 4h 后，血浆 Ald 水平被抑制到 10ng/dl(277 pmol/L)以下， PRA 也被抑制；但原醛症病人，特别是 APA 的病人，血浆 Ald 水平不被抑制，仍高于 10ng/dl (277pmol/L)，PRA 仍低；而部分 IHA 病人可出现血浆 Ald 水平被抑制。对那些血压较高、年龄较大、心功能不全的病人应禁止做此试验，以免出现心、脑血管意外。2）卡托普利(captopril，开博通 )试验卡托普利是一种血管紧张素转换
10、酶抑制剂，可抑制正常人的血管紧张素 I 向 II 转换，从而减少醛固酮的分泌，降低血压。为避免盐水滴注试验增加血容量而加重病情的危险，可推荐采用卡托普利（开博通）试验。我们的具体做法如下：于普食、卧位过夜，如排尿则应于次日 4am 以前，48am 应保持卧位，于 8am 空腹卧位取血并测血压，取血后立即口服卡托普利（开博通）25 mg，然后继续卧位 2 小时，于 10am 卧位取血并测血压。血标本的处理、保存和测定与卧立位试验一样。在正常人或原发性高血压病人，服卡托普利后血浆 Ald 水平被抑制到 15ng/dl (416pmol/L)以下，而原醛症病人的血浆 Ald 则不被抑制，该试验诊断原
11、醛症的灵敏性为 71100%，特异性为 91100%。3）安体舒通（螺内脂）试验安体舒通具有竞争性拮抗醛固酮对肾小管的作用，但并不抑制醛固酮的产生，对肾小管也无直接作用，因此只能用于鉴别有无醛固酮分泌增多，而不能区分病因是原发还是继发性。方法：固定摄食含Na+150mmol/d，K+50mmol/d 的代谢饭，饮蒸馏水，不用牙膏刷牙，前 3 天为对照日，第 4 天起服安体舒通 300mg/d（60 mg，5 次/日），共服 710 天为试验日，分别于对照日和试验日多次测定血、尿 K+、Na+、Cl- 、CO2 结合力，血气分析，血压，夜尿次数等。原醛症病人一般服用安体舒通 1 周后，尿钾减少、
12、血钾上升、血浆 CO2 结合力下降，肌无力、四肢麻木等症状改善，夜尿减少，约半数病人血压有下降趋势。继续服药 23 周，多数病人血压可以下降，血钾基本恢复正常，碱中毒纠正，但对合并严重肾脏损害的原醛症病人，血压下降可不明显。 4）地塞米松抑制试验用于诊断 GSH 病人。在 GSH 病人中，因醛固酮增多可被小剂量糖皮质激素持久抑制，故口服地塞米松 2mg/d（0.5mg, g6h），服药 34 周后，Ald 可降至正常，低 PRA、高血压及低血钾等症状可被改善并恢复至正常或接近正常。长期应用小剂量地塞米松（如0.5mg/d）即可使病人维持正常状态，因此地塞米松抑制试验是诊断 GSH 的主要依据。
13、（三）定性诊断1、临床表现1）高血压大多数病人病程较长，为缓慢发展的良性高血压过程，多数为中等程度的高血压，也有的病人舒张压可高达 1620 kPa(120150mmHg)以上，少数病人表现为恶性高血压，而用一般降压药常无明显疗效。随着病情进展，血压增高，病程长者可出现高血压的心、脑、肾损害，但其眼底改变常与高血压程度不平行。2）高尿钾、低血钾约 8090%的原醛症病人可有自发性低血 K+(2.0 3.5 mmol/L)，但也有部分病人血 K+正常，而进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后诱发低血 K+。大多数原醛症病人在发现低血K+数年或十余年前，即有高血压，因此，低 K+血症常出现在高血压之
14、后。低钾血症的临床表现为肌无力、发作性软瘫、周期性麻痹、心律失常，心电图可出现 u 波或 ST-T 改变等。长期低血 K+可致肾小管空泡变性，使尿浓缩的功能受损，病人可有口渴、多尿且尿比重偏低，夜尿量大于日尿量，易继发泌尿系感染，病情严重者还可出现肾功能损害。3）其他醛固酮增多，除致高尿 K+、低血 K+外，还因肾小管对 Na+的重吸收增强，排泌 K+、H+增加而产生细胞外液碱中毒；原醛症病人虽有钠潴留、血容量增多，但由于有“钠逸脱“ 作用而无水肿。此外，醛固酮增多使肾脏排 Ca2+、Mg2+增加，加之碱中毒而使游离钙减少，病人可出现手足抽搐，肢端麻木等。低血钾可抑制胰岛素分泌，因此长期低血钾
15、可使半数病人出现葡萄糖耐量低减甚至糖尿病。GSH 病人多数有家族史，常在青少年时发病，有明显的遗传倾向，儿童期发病则影响其生长发育。2、诊断标准当血浆醛固酮水平及尿醛固酮排量明显增加，同时血浆肾素活性及血管紧张素水平受到严重抑制时，有助于原醛症的确诊。1969 年 Conn 曾提出诊断原醛症的三项标准是：1、高醛固酮：醛固酮分泌增多，且不被高钠负荷产生的高血容量所抑制；2、低肾素：肾素分泌受抑制，且不因立位及低钠刺激而增高；3、正常皮质醇：尿 17 羟皮质类固醇或皮质醇水平正常。Conn 认为不论有无低血钾，凡符合上述条件均可诊断，其诊断符合率达 94%。血浆肾素活性(PRA)：低 PRA 水
16、平且不因低钠、脱水或站立体位等刺激而增高，为诊断原醛症的标准之一，但有一定局限性，因约 35%的原醛症病人在上述刺激时 PRA 水平可升高, 而 40%的原发性高血压病人的 PRA 也可被抑制。血浆醛固酮水平：原醛症病人的血浆醛固酮水平升高，但部分原醛症和原发性高血压病人的血浆醛固酮浓度(PAC)有重叠，因此，仅用 PAC 来作为筛选试验是不够的。为了提高PAC 和 PRA 测定的诊断符合率，目前大多数学者提出用 PAC 与 PRA 的比值(PAC/PRA)来鉴别原醛症或原发性高血压，如 PAC(ng/dl) /PRA (ng/ ml/h) 25，高度提示原醛症的可能，而 PAC/PRA350
17、，则可确诊原醛症。如果同时运用下述标准 : PAC/PRA30, PAC20ng/dl, 其诊断原醛症的灵敏性为 90%，特异性为 91% 。但是腺瘤也和正常人一样，其醛固酮分泌可有波动，因此计算 PAC/PRA 比值时，最好用立位 2h 测定值，其诊断符合率较卧位值高。诊断原醛症最好的单次试验是在盐负荷条件下测定 24h 尿醛固酮水平，大多数病人可与原发性高血压鉴别，原醛症病人血、尿醛固酮浓度测定值与原发性高血压病人的重叠率分别为 39%或 7%。由于严重低血钾本身可明显减少醛固酮的合成，并能使升高的醛固酮降至正 常，因此最好在低血钾纠正后再测定醛固酮水平。（四）定位诊断当原醛症的定性诊断明
18、确后，需进一步鉴别 APA 和 IHA，因其治疗方法明显不同，APA需手术治疗，IHA 则用药物治疗，常用的定位诊断方法有：1、肾上腺 CT 扫描为首选的无创性定位方法，其诊断 APA 的符合率为 7090%，近年来随着 CT 机器性能的提高，扫描技术的进步，采用连续薄层(23mm) 及注射造影剂增强扫描，使 APA 的诊断阳性率明显提高。2、肾上腺核磁共振显象(MRI)MRI 因价格昂贵，且对较小的 APA 的诊断阳性率低于 CT 扫描，故临床上不应作为首选的定位方法。3、肾上腺静脉血浆醛固酮水平测定采用下腔静脉插管分段取血并分测两侧肾上腺静脉 PAC，如操作成功，并能准确插入双侧肾上腺静脉
19、，则腺瘤侧 PAC 明显高于对侧，其诊断符合率可达 95100%。因该操作复杂，需特殊设备，且为侵入性检查及有肾上腺出血之危险，近年来随着 CT 扫描技术的提高，此项检查已较少使用。4、血浆 18-羟皮质酮(18-OH-B) 或 18-羟皮质醇(18-OH-F)水平APA 及 PAH 病人血中醛固酮的前体 18-OH-B、18-OH-F 水平明显增高，血浆 18-OH-B 水平多大于 2.7 mmol / L ( 100ng /dl )，而 IHA 和原发性高血压病人则低于此水平。（五）鉴别诊断1、肾上腺腺瘤(APA)与增生(IHA)的鉴别1）症状与体征：一般来说，APA 病人的高血压、低血钾
20、的症状及体征较 IHA 病人严重，血浆 Ald 水平也较高，PRA 受抑制更明显。2） 体位变化：大多数 IHA 病人在站立 24h 后，因肾血流量减少而使 PRA、Ald 轻度升高；而大多数 APA 病人的 Ald 分泌却对体位变化缺乏反应，或随 ACTH 分泌节律的变化而减少，因此血浆 Ald 水平在 8AM 时升高，在中午时降低，但 PRA 仍受抑制，体位试验的诊断符合率为 60 85 %。有 2542%的 APA 病人对直立体位或输注血管紧张素 II 表现为阳性反应，即血浆 Ald 水平可随站立体位而增高，故称为对肾素有反应的醛固酮分泌腺瘤(AP-RA)或血管紧张素 II反应性腺瘤(A
21、 II-R APA)。 3）血浆 18-羟皮质酮(18-OH-B) 或 18-羟皮质醇(18-OH-F)： APA 及 PAH 病人的血浆 18-OH-B 或 18-OH-F 水平明显增高，而 IHA 和原发性高血压病人则降低。4）地塞米松抑制试验：GSH 病人的 Ald 过量分泌可被小剂量糖皮质激素持久抑制，而APA 及 IHA 病人，其血浆 Ald 水平仅暂时能被地塞米松所抑制，但抑制时间一般不会长于两周。5）肾上腺影象学检查：进行肾上腺 CT 或 MRI 等影象学检查，可鉴别肾上腺腺瘤或增生。2、高血压、低血钾的鉴别临床上发现有高血压、低血钾的病人，除进行原醛症的确诊检查外，应与下列疾病
22、进行鉴别：1）原发性高血压：长期服用噻嗪类排钾利尿剂的原发性高血压病人，可出现低血钾而不易与原醛症进行鉴别。一般来说，可先停用利尿剂或含利尿剂的降压药 24 周，观察血钾变化，如为利尿剂引起，则停药后血钾可恢复正常。此外，详细询问病史及高血压家族史，测定血浆醛固酮、PRA 水平，必要时可行肾上腺 CT 扫描、卡托普利试验等，对鉴别原醛症与原发性高血压均有较大帮助。2）继发性醛固酮增多症：因肾血管、肾实质性病变引起的肾性高血压，急进型、恶性高血压致肾脏缺血，均可产生继发性醛固酮增多症，其中大部分病人也可有低血钾。但其高血压病程进展较快，眼底改变较明显，肾动脉狭窄时腹部可闻到血管杂音，恶性高血压者
23、常有心、脑、肾并发症，测定血浆 Ald 及 PRA 水平均增高；而原醛症为高 Ald，低 PRA。故从病史、体征及肾功能化验，血浆 Ald、PRA 等测定亦不难予以鉴别。此外，肾血流图、肾血管多普勒超声检查、卡托普利肾图、肾动脉造影等均可以帮助确诊肾动脉狭窄。3）肾脏疾病：低钾性肾病：如低钾性间质性肾炎、肾小管酸中毒、Fanconi 综合征等肾脏疾病，因有明显的肾功能改变及血 pH 值的变化，且为继发性醛固酮增多，而不难与原醛症进行鉴别。Liddle 综合征：是一种少见的常染色体显性遗传性家族性疾病，因远端肾小管及集合管的上皮细胞钠通道的调控序列发生突变，导致钠通道被过度激活，引起钠重吸收增加
24、，细胞外液容量扩张，钠、钾离子转运异常，表现为肾脏贮钠过多症侯群：高血压、低血钾、碱中毒、尿钾排泄增多，但醛固酮分泌正常或稍低于正常，口服醛固酮拮抗剂-安体舒通不能纠正低钾血症，仅有肾小管钠离子转运抑制剂-氨苯喋啶才可使尿排钠增加，排钾减少，血压恢复正常。故可用上述两种药物的治疗效果来进行鉴别。肾素分泌瘤：是一种因肾脏产生分泌肾素的肿瘤而致高肾素，高醛固酮的继发性醛固酮增多症，多见于青少年。测定血浆醛固酮水平及肾素活性，行肾脏影象学检查等则可确诊。4）雌激素及口服避孕药所致高血压因雌激素可通过激活肾素-血管紧张素系统而刺激醛固酮分泌，引起高血压、低血钾，故鉴别诊断主要依据病史、服药史以及停药后
25、上述改变可恢复正常来进行判断。3、与肾上腺疾病的鉴别1）皮质醇增多症：因肾上腺肿瘤或增生而分泌大量皮质醇，临床上也可出现高血压、低血钾，但此症有典型的向心性肥胖及其他高皮质醇血症的体征，且血、尿皮质醇水平增高，因此可与原醛症进行鉴别。2）异位 ACTH 综合征：常见于支气管燕麦细胞癌、类癌、小细胞肺癌、胸腺类癌等恶性肿瘤病人，由于肿瘤组织产生 ACTH 样物质刺激肾上腺，引起肾上腺皮质增生，临床上出现高血压、低钾血症，但此类病人一般有原发病的症状和体征，也不难予以鉴别。3）先天性肾上腺皮质增生(CAH)：在肾上腺类固醇激素合成过程中，由于 11b-或 17a-羟化酶缺乏时，醛固酮的合成减少，但
26、去氧皮质酮(DOC)、皮质酮(B)、18-羟去氧皮质酮(18-OH-DOC)及 18-羟皮质酮(18-OH-B)的生成增加，临床上出现盐皮质激素增多所致的高血压、低血钾等症状，但因同时也存在性激素合成障碍而表现为性腺发育异常，如原发闭经、假两性畸形等。因此从病史、体征，染色体及实验室检查等可予以鉴别。4）肾上腺去氧皮质酮(DOC)或皮质酮（B ）分泌瘤：因肾上腺肿瘤分泌大量 DOC 而产生盐皮质激素性高血压，临床表现为血压高、血钾低，但此肿瘤瘤体通常较大并多为恶性，有的可分泌雄激素或雌激素而在女性出现多毛、在男性出现女性化表现，其皮质醇分泌正常，有的病人可有浮肿。由于 DOC 水平明显升高，抑
27、制 PRA 及 Ald，CT 扫描可提示肾上腺肿瘤，因此，对低 Ald、低 PRA 的肾上腺肿瘤应注意鉴别是否为肾上腺去氧皮质酮或皮质酮分泌瘤。二、嗜铬细胞瘤（一）概述嗜铬细胞瘤是一种较少见的疾病，但它却是肾上腺髓质的最主要疾病。病人可因高血压造成严重的心、脑、肾血管损害，或因高血压的突然发作而危及生命；但是如能早期、正确诊断并行手术切除肿瘤，它又是临床可治愈的一种继发性高血压。肾上腺由皮质和髓质组成，髓质起源于外胚层，由大多角形细胞组成，这些细胞可被重铬酸盐染成棕色，故称为嗜铬细胞。在肾上腺髓质嗜铬细胞的胞浆内有大量嗜铬颗粒，它们在电镜下表现为大小不等的囊泡，嗜铬颗粒囊泡主要分泌和储存儿茶酚
28、胺(CA)，即肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE) 和多巴胺(DA)。嗜铬细胞按其不同的形态、功能及组织化学特征分为产生 E 或 NE 的两种细胞，人肾上腺髓质嗜铬细胞主要产生 E。嗜铬细胞瘤是由神经嵴起源的嗜铬细胞产生的肿瘤，这些肿瘤合成、贮存和释放大量儿茶酚胺，表现为高儿茶酚胺血症，故近年来有的学者又称其为儿茶酚胺分泌瘤(catecholamine-secreting tumors)。90%的嗜铬细胞瘤来源于肾上腺，但由于神经嵴起源的嗜铬细胞可分布在颈动脉体、主动脉化学感受器、交感神经节、嗜铬体(zuckerkandl 体)等肾上腺外部位，故肾上腺外的嗜铬细胞瘤又可按其解剖部位不同而称为副
29、神经节瘤、化学感受器瘤、颈动脉体瘤或膀胱嗜铬细胞瘤等。嗜铬细胞瘤除产生 E 和 NE 外，还可分泌嗜铬粒蛋白、促肾上腺皮质激素(ACTH) 、促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)、生长激素释放激素(GHRH)、降钙素基因相关肽(CGRP)、心钠素(ANP)、舒血管肠肽(VIP)、神经肽 Y 物质(NPY)、生长抑素等多种肽类激素。1993 年从嗜铬细胞瘤中发现了一种由 52 个氨基酸组成的新的降压多肽-肾上腺髓质素，因它在嗜铬细胞瘤中有很高的含量，而推测其在该病的血压调节中有重要的病理生理学意义。儿茶酚胺几乎影响体内每一组织和器官，它通过靶细胞膜上的特异受体，即a1、a2、b1、b2、多巴胺-
30、1(DA1)及多巴胺-2(DA2)等不同的肾上腺能受体亚型，在全身多个系统中发挥不同的生理学效应。（二）临床表现当嗜铬细胞瘤阵发或持续性地分泌释放大量 CA，作用在不同组织上的 a-及（或）b- 肾上腺能受体时，可产生不同的效应。由于上述不同的分泌方式、肿瘤的大小、E 和 NE 分泌量的多少及比例不同等差异，使嗜铬细胞瘤的临床表现多种多样。1、高血压嗜铬细胞瘤病人最常见的临床症状即是血压增高，由于肿瘤分泌 E 及 NE 的方式不同，高血压可表现为阵发性、持续性或在持续性高血压的基础上阵发性加重。约 5060%的病人为持续性高血压，其中有半数病人呈阵发性加重；4050%的病人为阵发性高血压，发作
31、持续的时间可为几分钟、几小时、1 天或数天不等；开始时发作次数较少，以后逐渐发作频繁，可由数周或数月发作一次逐渐缩短为每天发作数次或十余次；其血压明显升高，收缩压可达 26.740kpa (200 300 mm Hg)，舒张压可达 2024 kpa (150180mmHg)以上。阵发性高血压发作是嗜铬细胞瘤病人的特征性表现，平时血压正常，而当体位变换、压迫腹部、活动、情绪变化或排大、小便等时可诱发发作。有的病人病情进展迅速，严重高血压发作时可出现眼底视网膜血管出血、渗出、视乳头水肿、视神经萎缩以致失明，甚至发生高血压脑病或心、肾严重并发症而危及生命。嗜铬细胞瘤病人高血压发作时，一般降压药治疗常
32、无明显效果。也有部分阵发性高血压病人由于发作时间很短，甚至持续不到 1 分钟而不易观测到发作时的血压，故给临床诊断带来困难。近年来随着 24 小时动态血压监测仪(ABPM)的临床应用，对短暂发作的血压增高可进行及时记录，而为诊断嗜铬细胞瘤病人提供了手段。 2、头痛、心悸、多汗三联症嗜铬细胞瘤高血压发作时最常见的伴发症状为头痛、心悸、多汗，其发生率分别为5971%、5065%、5065% 。因血压突然升高而出现剧烈头痛，甚至呈炸裂样，病人往往难以忍受；心悸常伴有胸闷、憋气、胸部压榨感或濒死感，病人感到十分恐惧；有的嗜铬细胞瘤病人平时即怕热及出汗多，发作时则大汗淋漓、面色苍白、四肢发凉。近年来较多
33、学者认为高血压发作时伴头痛、心悸、多汗三联症，对嗜铬细胞瘤的诊断有重要意义，其特异性及灵敏性均为 90%以上。3、体位性低血压大多数持续性高血压的嗜铬细胞瘤病人，在治疗前常出现明显的体位性低血压，其原因可能与长期儿茶酚胺水平增高而使血管收缩、循环血容量减少、肾上腺能受体降调节、自主神经功能受损致反射性外周血管收缩障碍等多因素有关。有作者报告约 40%的伴体位性低血压的嗜铬细胞瘤病人有低血浆容量；也有极少数病人的低血压是因肿瘤主要分泌多巴和多巴胺而使血管扩张所致。高血压病人伴有体位性低血压及头痛、心悸、多汗三联症时，其诊断嗜铬细胞瘤的特异性可高达 95%。但是嗜铬细胞瘤病人在接受 a-受体阻断剂
34、及扩容治疗后，随着血压降低，体位性低血压亦明显减轻。4、嗜铬细胞瘤高血压危象当嗜铬细胞瘤病人的血压时而急剧增高，时而骤然下降，出现大幅度波动，即高、低血压反复交替发作，甚至出现低血压休克时，称为嗜铬细胞瘤高血压危象发作。有的病人可同时伴有全身大汗、四肢厥冷、肢体抽搐、神志不清及意识丧失，有的病人在高血压危象时发生脑出血或急性心肌梗塞。其发病机制可能与嗜铬细胞瘤突然大量分泌、释放 CA 并作用于血管舒缩中枢，影响血管运动反射；特别是当肿瘤分泌大量 E，兴奋 b-肾上腺能受体时可产生较强的血管舒张效应；此外，由于血管收缩，加之大量出汗，造成血容量减少；长期高浓度 CA 损害心肌致儿茶酚胺心肌病、心
35、功能衰竭；肿瘤内坏死、出血或栓塞以及与体内多种调节血压的激素水平发生动态变化等因素有关。5、代谢紊乱嗜铬细胞瘤分泌大量 CA 可引起糖代谢功能障碍，E 和 NE 在体内可促进肝糖原、肌糖原分解及糖原异生；抑制胰岛素分泌及对抗内源或外源性胰岛素的降血糖作用，而使血糖升高。因此嗜铬细胞瘤病人高血压发作时可伴有血糖增高，有的病人可出现糖耐量减退或糖尿病，甚至发生糖尿病酮症酸中毒。肿瘤分泌大量 E 和 NE 还可引起其他代谢紊乱，如促进脂肪分解，使血中自由脂肪酸浓度升高；增加代谢率，病人可有怕热、多汗、体重减轻等代谢增高的症状和体征；部分病人平时为低热，当血压急剧上升时体温亦随之增高，有时可达 383
36、9 ，并伴有白细胞增高而被误诊为感染性疾病。6、其他系统的症状(1) 心血管系统：嗜铬细胞瘤病人由于长期高 CA 水平，使心肌细胞出现灶性坏死、变性、心肌纤维化而引起 CA 心肌病，此外，还可出现多种心律失常、心肌缺血或梗塞、甚至心功能不全等心血管疾病症状。在主要分泌 E 的嗜铬细胞瘤病人中，临床表现可仅有收缩期高血压，也有的病人为低血压，此外，还可有心动过速、心律失常和/或非心源性肺水肿等不同的发作症状及体征。(2) 消化系统：高血压发作时病人常有恶心、呕吐等胃肠道症状；长期高浓度 CA 使肠蠕动减慢而出现便秘、结肠扩张、甚至肠梗阻；还可发生胃肠道壁内血管增殖性或闭塞性动脉内膜炎而致腹痛、肠
37、梗死、溃疡出血、穿孔、腹膜炎等；CA 可使胆囊收缩力减弱、胆汁贮留致胆石症；如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排大便时因腹压增加可诱发高血压发作。 (3) 泌尿系统：约 1%的嗜铬细胞瘤位于膀胱，又称为膀胱嗜铬细胞瘤，它来源于膀胱壁内交感神经系统的嗜铬组织，其中 40%在膀胱三角区。如果肿瘤瘤体较大并与肾脏紧邻时，可使肾脏位置下移或压迫血管而致肾动脉狭窄。长期、严重的高血压可使肾血管受损、肾功能不全，有的病人在高血压发作时可出现蛋白尿。如肿瘤位于膀胱壁，病人可有血尿并且排尿时可诱发高血压发作。 (4) 神经系统：有些病人在高血压发作时有精神紧张、烦燥、焦虑，甚至有恐怖或濒死感，有的病人可出现晕厥、
38、抽搐，症状性癫痫发作等神经、精神症状。(5) 内分泌系统：多发性内分泌腺瘤病 (MEN) II 型中，除嗜铬细胞瘤外，可同时或先后发生甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症；或合并有 MEN-I 型的疾病如垂体瘤、胰腺肿瘤等而组成 MEN 混合型，此时可表现出相应疾病的临床症状和体征。(6) 腹部肿块：约 15%的病例在腹部可触及肿块，如瘤体内有出血或坏死时则在相应部位出现疼痛等症状，出血多时可有血压下降。在给高血压病人，特别是同时患有糖尿病的患者做腹部检查发现肿块时，应高度怀疑嗜铬细胞瘤，尤其是轻轻按压腹部肿块而使血压明显升高时，更支持该病的诊断。但应注意按压肿瘤时为避免高血压危象发作，应准备好抢
39、救药品及物品。（三）实验室检查1、激素及代谢产物测定在嗜铬细胞瘤的定性诊断中，测定血浆或尿游离 CA（包括 NE、E、DA ）及其代谢产物的浓度具有很重要的意义，目前较灵敏的测定方法为高效液相色谱(HPLC)电化学检测分析法、放射免疫测定法及气相色谱/质谱法。1）尿 CA 测定：正常人尿 CA 排泄量呈昼夜周期性变化，即白昼的排泄量高于夜间，并在活动时排量增多。尿 CA(NE+E)正常排量为 591890nmol/d (100 150 mg/d)，其中 80%为 NE, 20%为 E。大多数嗜铬细胞瘤病人在发作或不发作时的尿 CA 均明显增高，往往大于 1500nmol/d (250mg/d)
40、，但少数阵发性高血压病人，在不发作时尿 CA 水平可正常，故对此类病人应收集高血压发作时的尿来进行测定。有时因发作时间很短，尿 CA 排量短暂增高，如仍留 24 h 尿则可被全日尿量所稀释而测定值正常，故应收集发作一段时间（如 24h）的尿测定CA 排量，并与次日不发作时的同样时间和同样条件下收集的尿所测定的 CA 值比较，如明显增高则应进一步检查以帮助诊断。有的病人需多次留尿进行测定，或在 24h 动态血压监测下，分段留尿，观察 CA 排量与血压的关系。留尿时间应准确，于收集尿标本的容器中应加入 6N HCI 使其尿 pH 1500pg/ml (9 nmol /L), E 300 pg/ml
41、 (1.6 nmol/L)。5）其他：二羟苯甘醇(DHPG)：近年来有人提出：如果同时测定 NE 和它的代谢产物二羟苯甘醇(DHPG)，可以提高嗜铬细胞瘤的诊断特异性，因为 DHPG 仅从神经元，而不从血循环中的 NE 降解所产生，因此如仅有血浆 DHPG 水平增加或血浆 NE : DHPG 2.0, 即提示嗜铬细胞瘤，如该比值小于 0.5 则可除外。在剧烈活动、精神紧张、充血性心衰时，其比值可增高，但不超过 1.0，在分泌 E 为主的嗜铬细胞瘤病人中 NE : DHPG 可在正常范围内。嗜铬粒蛋白 A(chromogranin A, CGA): CGA 是一种酸性可溶性单体蛋白，它伴随 NE
42、 一起在交感神经末梢颗粒中合成、储存和释放。近年来有报告嗜铬细胞瘤病人的 CGA 水平增高，其灵敏度为 83%，特异性为 96%。血浆 CGA 水平高低与肿瘤大小、瘤体中 NE 和CGA 的含量以及尿 VMA 排量相关，而与血压、血浆或尿 CA 水平无相关，此外，肾功能衰竭时血浆 CGA 水平也升高。内啡肽、神经元特异性烯醇化酶 (NSE)和神经肽 Y ( NPY ):它们存在于交感神经系统的神经元、嗜铬细胞瘤以及某些肿瘤病人的血浆中。所有良性嗜铬细胞瘤病人的血浆 NSE 水平正常，而在半数恶性嗜铬细胞瘤病人中却明显增高。因此，测定血浆 NSE 水平可用于鉴别良、恶性嗜铬细胞瘤。虽然恶性嗜铬细
43、胞瘤病人的血浆 NPY 水平增高与良性肿瘤者相比有明显统计学意义，但血浆 NPY 水平增高的两组病人的百分数却无明显区别。 2、激素及代谢产物测定的意义及影响因素在上述各种测定中，没有一种单一的测定手段可 100%的肯定诊断嗜铬细胞瘤，但测定 24h尿 CA 或 MN+NMN 水平却有相对高的灵敏度和特异性，因此如能同时或多次测定基础状态下及高血压发作时的血或尿 CA 及其代谢产物的浓度，则可大大提高嗜铬细胞瘤的诊断符合率。然而部分有典型发作史的嗜铬细胞瘤病人在血压正常及未发作时测定血或尿 CA浓度正常，而不能因此除外嗜铬细胞瘤的存在；有些有嗜铬细胞瘤家族史的病人虽无症状和体征，CA 测定亦正
44、常，但影象学检查确实发现有嗜铬细胞瘤，在此类病人中，有时可有致命性的高血压发作，因此，这种病人的血或尿 E 水平测定尤为重要；此外，某些分泌E 为主的肿瘤同时也可分泌大量 NE。但在一些发作性血压增高的病人，如发作时多次测定血或尿 CA 值均为正常，则基本可除外嗜铬细胞瘤的诊断。除了卒中、出血等中枢神经系统疾病、急性心肌缺血、血管造影、应激或剧烈运动时可使血、尿 CA 水平明显增加外，多种药物或食物因有荧光反应、刺激内源性 CA 的合成或代谢、或产生干扰性代谢产物而分别影响血、尿 CA 及其代谢产物的排泄或测定，现分述如下：增加尿 CA 浓度：四环素、红霉素、去甲金霉素、奎宁、奎尼丁、尼古丁、
45、咖啡因、水合氯醛、氯丙嗪、阿斯匹林、扑热息痛、柳胺苄心定、丙氯拉嗪、大剂量核黄素、异丙肾上腺素、左旋多巴、甲基多巴、茶碱、乙醇、香蕉、快速扩血管治疗如用硝酸甘油、硝普钠、钙通道阻断剂，或突然停用可乐定。减少尿 CA 浓度：胍乙啶、可乐定、利血平、溴隐停、放射造影剂等，或长期服用钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂。增加尿 MN 及 NMN 排量：CA 类、扑热息痛、氯丙嗪、氨苯蝶啶、四环素、单胺氧化酶抑制剂；减少尿 MN 及 NMN 排量：心得安、放射照影剂等；增加尿 VMA 及 HVA 排量：CA 类、异丙肾上腺素、萘啶酸、硝酸甘油、利血平、四环素、含香草醛的食物或药物；减少尿 VMA 及
46、HVA 排量：安妥明、阿斯匹林、戒酒硫（治疗慢性酒精中毒的一种抗氧化剂）或单胺氧化酶抑制剂等。由于上述多种药物对 CA 及其代谢产物的测定有干扰，因此为避免假阳性或假阴性结果，收集尿标本前及留尿过程中最好停用一切药物，如可能也应包括所有的抗高血压药，并避免摄取茶、咖啡、可乐、香蕉及抽香烟等。（四）药理试验1、激发试验适用于临床上疑诊为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压病人，在其血压正常时或较长时间未能观察到症状发作而不能排除或确诊的病人。因该类试验有一定危险性，故对持续性高血压或年龄较大的患者，不宜做此试验，以免发生心、脑血管意外。某些阵发性高血压病人在发作时已测定到血、尿 CA 水平明显增高并已能确诊
47、者，也不需再做此试验。此外，应先做冰水冷加压试验以观察患者的血管反应性，并准备 a-受体阻断剂酚妥拉明，以用于治疗可能发生的严重高血压或高血压危象。近年来随着血、尿 CA 及其代谢产物测定的广泛应用，激发试验已有被激素测定取代的趋势。 (1) 冷加压试验：试验前停降压药一周，停镇静剂至少 48h，试验日病人安静卧床 30min，每隔 5min 测一次血压，待血压平稳后，将病人左手腕关节以下浸入 4冰水中，1min 后取出，自左手开始浸水起分别于 30s, 60s, 90s, 2min, 3min, 5min, 10min, 20min 时各测右臂血压一次。正常人浸冰水后，血压较对照值升高 1.
48、6/1.5 kpa (12/11mmHg)，正常高反应者血压升高 4.0/3.3 kpa (30/25mmHg), 高血压病人反应更大，不宜做此试验。(2) 胰高糖素试验：受试者于试验前停服所有药物，空腹 10h 以上，在冷加压试验后待患者血压下降至基础值时；或血压正常者保持安静平卧状态下，于一侧上臂测血压，另一侧行静脉穿刺并点滴生理盐水以保持静脉通道，待血压稳定后，快速静脉内注射胰高糖素1mg，于注射前及注射后 2 3 min 分别采集血标本，并在 10min 内每分钟测一次血压、心率。因胰高糖素仅刺激嗜铬细胞瘤分泌 CA，而对正常肾上腺无此作用，故注药后 3 min 内，血浆 CA 浓度如
49、增加 3 倍以上，或 NE 11.8 nmol/L (2000pg/ml)，血压较冷压试验最高值增高 2.7/2.0kpa (20/15mmHg)以上时为阳性反应，可诊断嗜铬细胞瘤。如注射胰高糖素后血浆CA 浓度不增高，则有助于在疑难病例中除外嗜铬细胞瘤。此试验特异性为 100%，但灵敏性却只有 81%。为预防血压升高，可于试验前 6090min 时口服哌唑嗪或硝苯地平；同时应准备酚妥拉明，如注射胰高糖素后血压很快升高，则立即静脉注射酚妥拉明 5mg 以阻断高血压发作。目前国外主要采用此激发试验。因组织胺试验有较大危险性，可引起严重高血压，导致心、脑血管意外，甚至病人死亡，近年来国外已不采用，并被胰高糖素试验所取代。(3) 酪胺试验：由于有 3%假阳性及在家族性嗜铬细胞瘤病人中有较多假阴性，且有一定危险性，目前也很少使用。(4) 胃复安试验：国外有的学者采用静脉快速注射胃复安作为激发试验，因为胃复安是一种很强的促 CA 释放的药物，试验时可先静脉注射 1mg，如无反应，再试用 10mg。因此在疑诊为嗜铬细胞瘤的病人中，应慎用或不用胃复安。2、抑制试验适用于持续性高血压、阵发性高血压发作期、或上述激发试验阳性的病人，当血压 3 22.7/14.7kpa
