1、1,第二十章 解热镇痛抗炎药,2,概述,解热镇痛抗炎药是一类化学结构的不同,具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。也称为非甾体抗炎药；外周镇痛药 。 共同的作用机制：抑制前列腺素的合成。,3,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,
2、4,5,1.抗炎抗风湿作用：除苯胺类外，都有抗炎抗风湿作用。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。抑制外周PG的合成与释放。PG是重要的炎症介质： 炎症组织中有大量的PG；微量注射PGE2，PGI2可引起强烈的炎症反应。 PG的生物活性：血管扩张，通透性增加；致痛，痛觉增敏；与缓激肽等协同作用；发热。,红肿热痛,6,2.镇痛作用：抑制外周疼痛部位PG的合成。组织损伤或炎症 释放缓激肽、组胺、PG 作用于神经末梢 疼痛。,增加对缓激肽等的敏感性,PG：致痛和痛觉增敏,7,与中枢性镇痛药的比较：,8,体温调节中枢,前列腺素PG,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原,中枢神经系统,发热,产生和
3、释放,进入,（可能是 白介素1）,3.解热作用 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。,调定点提高,战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类,不感蒸发 出汗 皮肤血流 体表面积 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,产热、散热平 衡，达到体温 恒定。 调定点学说,下丘脑的体温 调节中枢：,10,特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用
4、退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。,11,表 COX-1和COX-2的特性,12,药物的分类,按作用的选择性不同分为：-非选择性COX抑制药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮-选择性COX抑制药：美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布 、罗非昔布 、伐地昔布 按化学结构的不同可分为： 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其它有机酸类,13,14,阿司匹林(aspirin) 乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid) 已有百年历史 百年阿司匹林,第一节 非选择性环氧酶抑制剂,15,16,17,18,【体内过程】,小部分在胃吸收，大部分在小肠
5、吸收。（pH值） 非线性动力学消除（肝脏代谢水杨酸的能力有限）,乙酰水杨酸水杨酸全身组织水杨酸肝脏代谢肾脏排出水杨酸肾脏排出（NaHCO3) 血浆 T 1/2= 15min 口服1g以下，T1/2=2-3 h 1g以上，T1/2=15-30 h,阿司匹林,19,1解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一（治疗，鉴别诊断）。,【药理作用及应用】,20,2影响血小板功能 小剂量 （50100mg，40-80
6、mg）: 血小板TXA2 、血管内皮PGI2抗聚集 大剂量（0.3g） : 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2促聚集 小剂量阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）,21,3.最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。 4.胆道蛔虫症 蛔-见酸则静；见辛则伏；见苦则下。,22,【不良反应和注意事项】,1.胃肠道反应:恶心，呕吐，溃疡，出血。直接刺激；CTZ；抑制肠壁组织合成PGE2 （ COX-1 ）。餐后服药同服止酸药合用 PGE1 的衍生物米索前列醇。 2.凝血障碍：加重出血倾向。对血小板TXA2抑制强大而持久， 但对血管内皮前列环素
7、的合成抑制弱而短暂，TXA2/PGI2比率下降；大剂量抑制凝血酶原。,23,3.水杨酸反应：5g/d时水杨酸中毒出现的一组反应。头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、 视、听力减退,总称为水杨酸反应。 4.过敏反应：荨麻疹，血管神经性水肿，过敏性休克。阿司匹林哮喘。肾上腺素无效,可用糖皮质激素治疗。 5.瑞夷（Reyesyndrome）综合症：病毒性感染的儿童和青少年。急性肝脂肪变性，肝衰竭合并脑病，预后恶劣,可致死. 6.对肾脏的影响：老年人，心肝肾损害者，水肿，多尿。隐性肾损害或肾小球灌注不足，前列腺素的代偿机制 。,24,对乙酰氨基酚,非那西丁,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,去乙基,乙酰基,对氨基苯
8、乙醚,羟基化产物,25,5%:肝脏毒性,26,（一）作用特点 解热镇痛强度相当于阿斯匹林,但缓慢持久临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛。 抗炎作用很弱,无实际疗效. （二）不良反应 解热治疗量不良反应很少,偶见过敏。胃肠反应比阿斯匹林轻。 大量可致高铁血红蛋白血症、溶血性贫血、肝、肾损害 剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,27,吲哚美辛（消炎痛）,本品1963年用于临床。 1.对COX-1，COX-2抑制作用强。磷酯酶A2和磷酯酶C。具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。抗炎作用比阿司匹林强10-40倍。 2.不良反应较多用于其他药物不能耐受或疗效不显著
9、的病例。关节强直性脊椎炎，骨关节炎，癌性及其他不易控制的发热。,28,3.不良反应： 胃肠反应 上消化道溃疡;还可引起胰腺炎 中枢神经系统 有前额头痛、眩晕，偶有精神失常 造血系统 可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等 过敏反应 常见为皮疹，严重者哮喘,29,布洛芬(ibuprofen),具有抗炎、解热及镇痛作用，主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效并不优于乙酰水杨酸，但主要特点是胃肠反应较轻，易耐受,布洛芬缓解胶囊芬必得,其它芳基丙酸类：萘普生、口恶丙嗪等 半衰期：布洛芬2h萘普生13h口恶丙嗪40-60 h,30,双氯芬酸(diclofenac),1.除
10、了抑制COX外，还可降低白细胞间游离花生四烯酸浓度。 2.解热、镇痛、抗炎作用强于吲哚美辛、萘普生等。 3.口服易吸收，首过消除明显。T1/2=1-2 h，但可蓄积在关节滑液中，治疗作用长于血浆半衰期。 4.主要为胃肠反应、血浆肝氨基转移酶升高。 关节炎，手术后疼痛，痛经。,31,吡罗昔康、美洛昔康,烯醇酸类。 对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同。 主要优点：不良反应少，患者耐受良好，血浆t1/2长。 吡罗昔康：T 1/2=50h。 美洛昔康：T 1/2=20h。,32,第二节选择性COX抑制药,COX-1,胃肠道反应 、肾功能损害等,COX-2,心血管疾病?,塞
11、来昔布 (celecoxib，西乐葆，) 罗非昔布(rofecoxib ，万络) 尼美舒利(nimesulide) 伐地昔布（ Bextra， 2001年11月，辉瑞）,33,商品名西乐葆,美国辉瑞公司（Pfizer）开发的第一个特异性 2抑制剂,于1998年在美国上市,在中国已经上市并且广为应用。 用于骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。也用于手术后镇痛，牙痛，痛经。 对COX-2的抑制比COX-1强375倍。治疗剂量对COX-1基本无影响。胃肠道反应少。不影响TXA2，抑制PGI2合成。 T1/2=11h。 肾脏损害，多尿，水肿。/血栓形成倾向者慎用。/磺胺过敏者禁用。,塞来昔布,34,a
12、pc 癌症治疗试验（晚期胰腺癌），由美国国立癌症研究所发起。两组接受研究的患者，第一组每天服用400毫克和800毫克的西乐葆，第二组则每天服用安慰剂。第一组患者发生致命和非致命心血管事件的风险大约是第二组的2.5倍。 presap试验(散发性腺瘤息肉预防试验)， 服用塞来昔布400mg/d(933例) 与安慰剂(628例) 相比，西乐葆并没有增加心血管风险。 阿尔茨海默氏病预防试验(adapt)入选了2400例患者，结果显示：老年患者服用辉瑞的西乐葆400 mg/天，最长达3年，并未发现患心血管疾病的风险增加。,35,2004年12月17日，美国辉瑞公司(pfizer)在其公司网站上发布辉瑞关
13、于西乐葆心血管安全性新信息的声明，证实：少数患者在连续长期服用西乐葆后，发生心血管事件(如心绞痛、心肌梗死)的风险有所增加。 2005年2月16日至18日，美国FDA召开了专家顾问公开会议,全面评估COX-2抑制剂及相关消炎止痛药的风险和益处（包括心血管和胃肠道方面）。以31票赞成、1票反对的结果批准通过西乐葆可被公众继续使用。 2005年4月7日，FDA公布对西乐葆（塞来昔布）采取监管行动。,36,西乐葆”可继续使用 西乐葆,痛定思痛的选择 FDA高抬贵手 西乐葆重出江湖 西乐葆风险又有新说法 辉瑞陷西乐葆危机 全球医药面临重创,37,商品名万络 ，默克公司（）研制。 1999年获批准于美国
14、上市。是第二个上市的COX-2抑制剂产品。 具有解热、镇痛抗炎作用，但不抑制血小板聚集，用于治疗骨关节炎,控制成人锐痛和痛经。胃肠不良反应较轻。T1/2=11h 。 2000年6月，默克公司向FDA发布一项临床研究结果，该结果表明万络可能引起心脏病与其他心血管疾病的风险增加。 2004年9月30日, 默克公司宣布了在全球范围内主动撤回万络 。,罗非昔布,38,2005年4月7日，辉瑞根据FDA的要求将Bextra从市场上撤出，因为它不仅存在已知的心脏病及中风问题，而且还会引发致命性的皮肤感染。此外，FDA还认为包括COX-2抑制剂在内的所有非甾体消炎药的药物标签都需要增加一个可能引发心血管疾病风险的黑框警告性事项。,伐地昔布,39,40,第三节 抗痛风药,痛风是体内嘌呤代谢紊乱，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应。,41,42,分类： 抑制尿酸生成的药物：别嘌呤 慢性痛风性 促进尿酸排泄的药物：丙磺舒 治疗慢性痛风 抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱 抑制急性发作 时的粒细胞浸润,43,44,谢谢,
