微粒型缓释制剂.ppt

1、微粒型缓控释制剂 制剂工艺、释药机制及生物利用度,唐星 教授,整体骨架型微粒型缓释制剂,1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂,6,整体骨架型微粒缓释制剂,沈阳药科大学：429,整 体 骨 架 型 多 颗 粒 制 剂,亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂,溶蚀性骨架型多颗粒制剂,不溶性骨架型多颗粒制剂,骨架型多颗粒制剂：由药物、骨架材料、和致孔剂组成,亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂,消化液,骨架溶蚀 药物释放,干颗粒,溶胀的颗粒,亲水凝胶骨架型颗粒药物释放示意图,亲水性凝胶骨架型多颗粒制剂

2、常用材料：,果胶、海藻酸钠、HPMC、琼脂、HPC、 CMC、CMC-Na、壳聚糖、卡波姆等,这些材料遇水或者消化液水化膨胀，形成凝胶 从而控制药物的释放。,例：用海藻酸钠与氯化钙反应，制得海藻酸钙凝胶微 丸，该凝胶微丸中同时存在海藻酸钠和海藻酸及海藻酸钙 3种分子，结构相互交错连接，形成三维网状结构，使药 物缓慢释放。,处方 双氯芬酸钾 吐温80 亚硫酸钠 碳酸钠 卡波姆 氯化钙 微晶纤维素,双氯芬酸钾换缓释微丸,采用挤出滚圆法制备微丸，通过卡波姆这种亲水性凝胶材 料制成骨架型缓释微丸，使药物通过骨架溶蚀和扩散释放。,双氯芬酸钾体内药动学研究,1从体内药动学研究可以筛选出最优处方：与之前通过

3、膜控制备的双氯芬酸钾缓释微丸比较，膜控性微丸在体内释放较差，生物利用度低，分别以RS30D、NE30D、SR30D包衣制得的双氯芬酸钾缓释小丸体内不释放，制备成凝胶骨架型缓释微丸，在体内释放好，体内生物利用度明显提高。2处方工艺简单、工艺稳定、易于放大，生产效率提高。,制备成亲水凝胶骨架型缓释微丸优点,研磨物处方及工艺 硝苯地平 5%HPMC溶液 篮式研磨机研磨3h小丸处方 含药研磨物 乳糖 微晶纤维素 SDS 交联羧甲基纤维素钠,硝苯地平缓释微丸,自制产品在不同介质中的释放曲线,市售产品在不同释放介质中的溶出曲线,自制产品体外释放行为与市售产品极为相似,优点 难溶性药物的缓释是一个难题。由于

4、溶解度低，虽然理论上药物本身就有缓释作用，但吸收的药物过少，血药浓度很低，达不到治疗效果。本方法采取“先速释、后缓释”的策略，首先通过将难溶性药物与亲水高分子篮式湿法共研磨得到药物的微晶分散液，提高其溶解度和溶出速率，制得的研磨物与填充剂混合制软材，无需另外加入缓释材料，经挤出滚圆即可制得难溶性药物的骨架型缓释小丸。,常用材料： 1 湿法研磨时常用亲水高分子材料 HPMC-E5、PVP。 2 填充剂 虽然共研磨后难溶性药物的溶解度提高，但与水溶性药物相比溶解度仍旧很低，故填充剂多为水溶性，如乳糖、甘露醇等，并加入一定比例的MCC作为成球促进剂。 3 表面活性剂 提高药物的润湿性，促进其吸收。

5、4 崩解剂 如CMS-Na、CC-Na、PVPP等，进一步促进药物的释放。,材料 1 湿法研磨时常用亲水高分子材料 HPMC-E5、PVP。 2 填充剂 虽然共研磨后难溶性药物的溶解度提高，但与水溶性药物相比溶解度仍旧很低，故填充剂多为水溶性，如乳糖、甘露醇等，并加入一定比例的MCC作为成球促进剂。 3 表面活性剂 提高药物的润湿性，促进其吸收。 4 崩解剂 如CMS-Na、CC-Na、PVPP等，进一步促进药物的释放。,溶蚀性骨架型多颗粒制剂,溶蚀性骨架型多颗粒制剂药物释放示意图,干微丸,溶蚀,消化液,药物释放,溶蚀性骨架型多颗粒制剂常用材料：,主要是蜡质脂肪酸等材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂

6、醇、氢化植物油、聚乙二醇、 聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、三酰甘油等,这些材料遇水或者消化液逐渐溶蚀，药物从基质 中释放，从而控制药物的释放。,例：以双氯芬酸蜡质骨架小丸为例：以巴西棕榈蜡为骨架阻 滞剂、药物与蜡质材料的比例为1:10，用HPC,Eudragit L,NaCl为释药调节剂。采用热熔挤出法制备。该处方中药 物的释放主要是由于速度调节剂的溶解性和溶胀性影响。,阿司匹林（ASA） 混合甘油酯 ATO 888,阿司匹林缓释微丸,处方,采用挤出滚圆法制备微丸，通过混合甘油酯蜡质材料制成 骨架型缓释微丸，使药物通过骨架溶蚀药物从基质中释放。,释放与一级释放动力学模型最为接近。通过ri

7、gger-peppas 模型算得，n 为0.3962 （n0.43），说明药物的释放在整个过程中都是扩散控制，微丸表面的药物首先溶解 进入溶出介质，在骨架丸上形成孔洞，随着时间进行，孔道逐渐形成，溶出介质渗入 孔道溶解药物，到最后药物溶解完全，只剩下骨架材料。,SEM of ASA pellet,不溶性骨架型多颗粒制剂,不溶性骨架型多颗粒制剂药物释放示意图,孔道,微丸,药物释放,消化液,药物,不溶性骨架型多颗粒制剂常用材料,主要是不溶性骨架材料：乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸酯的衍生物,例：以制备甲氧氯普安微丸为例，采用EC制备，微丸具有 一定缓释作用，溶出速

8、率主要取决于EC多少和微丸粒径大 小，其中甲氧氯普胺与EC可能形成氢键。,整体骨架型微粒型缓释制剂,1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂,6,外覆骨架型微粒缓释制剂,粉末包衣的必要性分析,难溶性药物制备缓释微丸存在突释效应，采用膜控包衣法往往存在后期释放不完全和贮藏期间释放逐渐变慢的现象。,水溶性药物制备缓释微丸为控制药物释放通常采用膜控包衣法，但所需包衣量较大，成本较高且不易工业化，在贮藏期间由于药物向微丸表面迁移导致释放逐渐变快的现象。,采用粉末包衣法不仅可解决难溶性药

9、物的突释问题，还可降低水溶性药物的包衣量而降低成本，同时使药物在贮藏期间释放度保持稳定。,MCC粉末包衣技术,选用MCC对微粒制剂进行包衣，适用于存在突释效应的难溶性药物缓释系统，使药物释放合乎要求。,含药丸芯,MCC包衣层,MCC粉末包衣技术,设备：挤出-滚圆机,MCC粉末包衣技术,模型药物格列齐特,素丸处方：,MCC包衣丸释放曲线,MCC包衣丸的电镜图,MCC包衣丸的电镜图,由于MCC包衣丸是通过挤出滚圆机一步法形成， MCC层与素丸紧密结合，电镜中未看到明显的包衣层,MCC包衣丸释放机制,市售制剂与MCC包衣丸的释放机制,MCC包衣丸符合Korsmeyer-Peppas 方程，n值在0.

10、43-0.89之间，说明MCC包衣丸的药物释放是通过扩散和溶蚀的联合作用控制。,体内外相关性,f2相似因子用于评价市售制剂与自制MCC包衣丸体外溶出度的等效性， f2为61.1050,说明 自制的MCC包衣丸与市售制剂具有相似的体外释放度。,MCC包衣丸贮藏稳定性（40C/75%RH）,MCC包衣丸在40C/75%RH条件下6个月仍能保持稳定的释放度，说明该工艺具有可行性和可靠性。,MCC粉末包衣小结,MCC粉末包衣可解决难溶性药物缓释制剂的突释效应。 MCC粉末包衣成本低，工艺简单，易于操作，通过“一步法”即可完成包衣操作，适于工业化生产。 MCC粉末包衣丸具有良好的贮藏稳定性。,微粒型膜控

11、缓释制剂的隔离修饰技术,采用隔离包衣，可以通过内层隔离包衣层阻止活性成分向微丸表面迁移，能够延缓药物的释放，也能提高制剂稳定性。,水性包衣技术（如EudragitNE30D）,挤出滚圆技术（制备丸芯）,热熔包衣(hot-melt coating)技术,微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术,蜡质隔离层,可有效控制 药物释放,骨架-膜控杂化包衣技术,针对水溶性药物微粒制剂采用蜡质类材料（硬脂酸，山嵛酸甘油酯等）通过熔融法对其素丸进行隔离修饰技术，降低膜控包衣的包衣量，增加药物的释放和制备稳定性。,微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术,模型药物盐酸伪麻黄碱 1.丸芯制备 素丸处方,素丸制备工艺,主药,辅料,

12、混合均匀,加粘合剂,制软材,软材挤出,滚圆,含药 素丸,微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术,2.隔离包衣修饰技术 材料：硬脂酸 设备：B200/400-型包衣机（陕西宝鸡建华新技术开发有限责任公司） 工艺参数： 包衣机的进口温度：80 C 出口温度：40 C 转速：0.184r/min,工艺过程： （1）开启热风及加热板，加热锅体与微丸至包衣材料熔点以上（60）。 （2）向锅内分次洒入硬脂酸，洒入时确保前次硬脂酸充分熔化，待全部洒完后维持加热状态35min。 （3）热风设定温度调制常温，待微丸温度略有下降后关闭加热板。当微丸温度降至略有粘连状态时，洒入约1滑石粉，同时不断搅拌微丸防止结块，待微丸

13、温度降至常温后，出锅。,微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术,设备：,膜控-骨架杂化微丸的制备,包衣材料：EudragitNE30D （德国Rohm公司） 包衣设备：微型流化床式包衣机（FD MP-10，Powrex CO.ltd., Japan）；BT-100恒流泵，上海沪西分析仪器厂；JB-2型恒温磁力搅拌器，上海雷磁仪器厂；QV-0.17气泵,意大利(罗威)投资有限公司； 包衣工艺：确定微丸的包衣工艺条件如下:取经隔离修饰的微丸300g, 鼓风流量通过鼓风机选择频率为30Hz，喷气压力1Mpa，将恒流泵转速调节为0.81.2 mlmin-1,包衣温度为2428，且不得高于28。包衣增重为5%

14、,制得包衣微丸后于40烘箱老化24h。,微粒型膜控缓释制剂的隔离修饰技术,不采用隔离衣，Eudragit的量将增加 1/2,隔离衣,膜控-骨架杂化丸的释放曲线,膜控-骨架 杂化微丸,在素丸处方与包衣量相同时，通过增加隔离衣层，可使药物释放度明显变慢，说明了对水溶性药物采用隔离修饰技术的必要性。,单纯包衣丸,膜控-骨架杂化丸的药物释放机制,Zero order: Q=Kt First order: Q=eKtHiguchi: Q=Kt1/2 Nuttanan : Qt=Q0e-K/t,膜控-骨架杂化丸的释放较符合Nuttanan方程，说明隔离衣层和膜控衣层均对药物的缓慢释放起重要作用。,膜控-骨

15、架杂化丸的电镜图,素丸,隔离丸,膜控-骨架杂化丸横切面,包隔离衣后微丸圆整度明显提高。,膜控-骨架杂化丸的贮藏稳定性,盐酸伪麻黄碱膜控-骨架杂化微丸在40C/75%RH条件下6个月仍能保持稳定的释放度，说明该工艺具有可行性和可靠性。,膜控-骨架杂化丸小结,热熔隔离修饰技术系首次提出，可降低膜控包衣量，大幅度降低膜控包衣的成本，缩短工时，并实现了包衣无溶剂化操作，使用传统锅式包衣机即可完成，易于工业化。热熔隔离修饰技术可修饰素丸，使其表面更加光滑圆整，从而增加了包衣膜的有效率，可有效改善产品的释放均匀度。热熔隔离修饰技术可阻止水溶性药物向膜控表面迁移，增加了药物的贮藏稳定性。,以上内容分别在SC

16、I收载的Drgu Delivery and Industrial Pharmacy杂志上公开发表。,整体骨架型微粒型缓释制剂,1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂,6,多层膜控型缓控释微丸制剂研究,膜控型缓控释微丸制剂概述,本章主要介绍多层包衣缓释微丸，复合膜控缓释微丸以及肠溶微丸制剂。 多层包衣缓释微丸制剂是指将不同的功能性包衣材料以一定的次序包裹在微丸上，以达到预期的释药行为。 复合膜控缓释微丸制剂是指将两种功能不同的包衣材料混合，使其释放达到预期的目的。 肠溶微丸是指

17、经包衣膜保护的小丸，服用后经过一定时间在小肠部位释放药物的肠溶型微丸。,常用的膜控型缓控释包衣材料,1.聚丙烯酸树脂 2.醋酸纤维素 3.乙基纤维素 4.硅酮弹性体 5.肠溶包衣材料,结构示意图,功能层2,多层包衣缓释制剂结构示意图,两种包衣材料混合使用制备膜控型缓释制剂结构示意图,肠溶微丸的组成机构,1.普通肠溶包衣：适合于药物比较稳定，在干燥过程中活性成分不发生向微丸表面迁移现象，且与肠溶衣层接触不发生反应变化的药物。,肠溶微丸的组成结构,2.采用隔离包衣，可以通过内层隔离包衣层阻止活性成分向微丸表面迁移，同时遇酸或能与肠溶层聚合物发生反应的药物包隔离衣能增加制剂的稳定性。,水性包衣技术（

18、如HPMC）,粉末沉积包衣技术（如滑石粉）,热熔包衣(hot-melt coating)技术,肠溶微丸的组成结构,3.复合膜包衣技术：选用多种释放机制不同的混合包衣膜材，通过不同释放机理同时对体内释放过程进行调控以达到定位释放的目的。,聚合物混合包衣材料例如：EudragitL 30D 和EudragitNE 30D,隔离包衣层,含药丸芯,处方组成,活性药物,赋形剂,稳定剂,不同功能的包衣材料,增塑剂,致孔剂,体外 评价,热处理,滚圆,膜控型缓控释微丸制备工艺流程图,辅料,主药,加粘合剂,制软材,软材挤出,含药 微丸,抛光,包衣,包衣 小丸,计算 含量,包装,检验,成品,混合均匀,膜控型缓控释

19、微丸释放机制,实例分析,多层包衣及复合膜控缓释微丸释放机制,多层包衣缓释微丸实例,复合膜控缓释微丸实例,烟酸辛伐他丁 缓释微丸研究,乌拉地尔,二甲双胍,肠溶微丸制剂,拉索拉唑,泮托拉唑钠,烟酸辛伐他丁缓释微丸的研究,辛伐他汀：显著降低LDL，对增加HDL较弱。烟酸：显著增加HDL，降低甘油三酯与脂蛋白a，但降低LDL较弱。辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）水平，又可以增加高密度脂蛋白（HDL）水平。烟酸制成缓释制剂的优势：降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率。,烟酸辛伐他丁缓释微丸结构示意图,功能层2 EC:PVP=2:1,辛伐他丁药物层

20、,释药机制,EC Subcoating,EC Outer coating,Medium,1,2,=12,双层包衣后： y = 0.39365 t0.34488 单独的 EC Subcoating ：y = 0.21721 t0.47701 K= 0.345 k1= 0.477 k2 = k/k1=0.723.(y: dissolution%, t: time),pH依赖的乌拉地尔缓释微丸研究,乌拉地尔性质：溶解度：0.1mol/l的盐酸溶液（pH=1.2）1000mg/mlpH=7.0磷酸盐缓冲溶液：6.6mg/ml。这就意味着在胃中的释放很快而在肠道中的释放变慢。这会导致血药浓度的波动和生物

21、利用度的降低。肠溶性包衣材料和不溶性包衣材料混合包衣，对于有pH溶解度依赖的弱碱性药物尤为适合 。,pH依赖的乌拉地尔缓释微丸结构示意图,空白丸芯,由于包衣膜的性质，在低pH条件下衣膜是完整的，起到延迟释放的作用，其释放机制是膜控；当pH增加到大于5.5时，Eurdigit L30D55开始溶解，衣膜形成孔洞，药物快速的释放出来。通过膜渗透性的增加可以补偿由于pH变化引起的释放变慢。这会导致一个恒定的释药速率。,盐酸二甲双胍缓释微丸的研究,盐酸二甲双胍的性质：盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride）为双胍类降糖药，水溶性好，其在胃内吸收缓慢，主要是在小肠中吸收，在十二指肠

22、，空肠，回肠中的吸收速率依次降低，而在结肠中不吸收。盐酸二甲双胍在小肠中的吸收具有饱和现象。速释制剂由于释放的药物量大，使药物的吸收不完全，致使一部分药物未被吸收就排除体外。现开发成缓释制剂，也可避免吸收饱和现象，提高生物利用度。,盐酸二甲双胍缓释微丸的结构示意图,空白丸心,药物层,滑石粉包隔离层可以有效的控制药物的突释效应， Eudragit NE30D/L30D55为20:1 比例进行包衣，在pH较高的环境下， Eudragit L30D-55溶解形成孔道，调节药物的释放，从而增大药物的有效吸收，提高生物利用度。,肠溶微丸制剂实例分析,以质子泵抑制剂类药物拉索拉唑和泮托拉唑钠为代表对药物，

23、对肠溶微丸制剂进行实例分析。兰索拉唑和泮托拉唑钠是治疗酸相关性疾病的主流药物，但是其在酸性条件下易聚合降解变色，而在中性条件下稳定。所以将泮托拉唑钠制成肠溶微丸，避免在口服过程中配胃酸破坏。,肠溶微丸制剂实例分析,HPMC避免 碱性丸芯与 酸性包衣材 料直接接触 有利于稳定,隔离修饰技术：,肠溶微丸制剂实例分析,丸心设计：因药物遇酸不稳定，而在中性及碱性条件下稳定，所以丸心加入了一定的碱化剂，这样当水分和胃液少量渗入丸心时，碱化剂能中和胃酸，使丸心仍能保持碱性环境使药物稳定。隔离层设计：采用非离子型包衣材料HPMC包隔离衣，可有效避免药物与外层肠溶材料接触，进一步提高了药物的稳定性，而且HPM

24、C为水溶性材料，不影响药物的释放。,整体骨架型微粒型缓释制剂,1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂,6,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂 5-单硝酸异山梨酯缓释微丸的研究,药物性质5-单硝酸异山梨酯是目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的新一代的硝酸酯类药物，生物半衰期为45h，在水中溶解度很大，普通制剂(片剂或胶囊剂)需日服23次,给患者带来极大的不便，且口服几周之后易产生耐受性。综上所述，本研究将5-单硝酸异山梨酯制成膜控型缓释微丸, 在膜上载药，达到初期速释。,处方组成

25、（一）丸芯组成及作用： 5-单硝酸异山梨酯 主药 微晶纤维素 稀释剂聚乙烯吡咯烷酮K30 抑晶剂5%羟丙甲基纤维素水溶液 粘合剂,（二）缓释衣材料：乙基纤维素95%乙醇溶液 缓释衣材料聚乙烯吡咯烷酮K30 致孔剂邻苯二甲酸二乙酯 增塑剂作用：控制药物的释放速度，达到缓释,（三）外层速释衣膜：2%羟丙甲基纤维素水溶液 外层衣材料5-单硝酸异山梨酯 速释部分作用：作为缓释制剂的速释部分，初期快速释药且羟丙甲基纤维素具有防潮性能，能提高药物的稳定性。,工艺流程图,烘干,辅料,主药,加粘合剂,制软材,挤出 过程,含药 微丸,缓释包衣,缓释 微丸,体外评价,包装,检验,混合,滚圆 过程,速释包衣,最终

26、微丸,体外释放曲线及稳定性考察the drug release of pellets with 4% EC (contain 20% DEP) and 2% HPMC coatings (contain 5-ISMN which accounted for 20% of content of the pellets) stored at 25C/60%RH. ,0 month;, 1 month; , 2 month; , 3 month; ,6 month.,5-单硝酸异山梨酯微丸结构示意图,速释包衣层（载药）,缓释包衣层（兼有隔离作用）,含药丸芯,释药机制分析 （一）初期快速释放：目的：在

27、短时间内快速达到治疗浓度。机制：释放速度主要取决于药物在溶出介质中的溶解度，释放度的多少取决于最外层衣膜中的载药量。 注意事项：选择适当的包衣材料及浓度，以使药物稳定的包于其中。,（二）缓慢释药阶段：目的：控制药物释放速度，作用时间延长机制：通过聚合物薄膜控制扩散过程来控制药物释放。释放度的大小与药物的溶解度、包衣材料的种类及用量、致孔剂的用量、包衣工艺等因素有关。 注意事项：优化包衣参数，以防包衣过程中发生粘连，影响释放度。,整体骨架型微粒型缓释制剂,1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收

28、机制-胃滞留制剂,6,难容性药物缓控释对策,内容提要,难溶性药物概述,1,改进方法,2,难溶性药物前处理,3,处方设计与应用实例,4,概 述,40以上的药用新分子实体（new molecular entity，NME）水溶性差，常使潜在的重要药品不能进入临床研究。据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度低造成患者花费大、疗效小，而这些药物常需加大剂量来提高疗效，但不少药物随之会出现严重毒性甚至危及患者生命。因而，提高难溶性药物口服吸收技术倍受制药工业的关注。,生物药剂学分类系统（BCS）,难溶性药物（BCS 2 and BCS 4）,低溶解性 高渗透性,低溶解性 低渗透性,存在问题,

29、对BCS 2类药物而言，药物从固体制剂中溶出速度很慢，因此其吸收过程往往受到药物溶出的限制。在这种情况下，药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。如果某些难溶性药物不易从制剂中释放、溶出，那么这种药物制剂的生物利用度就很低。,溶出过程,Preparation,Dissolution,Figure 1: Schematic diagram of the dissolution process,针对难溶性药物微粒制剂对策,1,辅料应用,2,工艺上改进,3,难溶性药物速释化前处理,辅料应用,乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、磷酸氢钙等稀释剂成球性较差，单独使用的不多。 而对于

30、处方中常用到的成球促进剂MCC,其为水不溶性辅料。MCC应用上的不足之处主要表现在以下几点：MCC微丸崩解较慢。难溶性药物通过胃肠道尚未完全释放 ,其生物利用度降低; 吸附某些含胺基药物如盐酸他克林、 法莫替丁、 酮替芬等 ,影响药物完全释放; 降解某些药物如雷尼替丁等。,避免以上缺点的方法有: 加入水溶性填充剂； 加入增溶剂或崩解剂； 应用一定浓度的乙醇作为湿润剂； 应用其他成丸促进剂替代MCC。,稀释剂对于难溶性药物而言，如制成含药丸芯，尤其要考虑辅料对药物释放的影响。处方中宜增大水溶性成分（蔗糖，乳糖，NaCl等）的比例，当这些成分遇水性介质可迅速溶解，增大了渗透压，增加了孔隙率，增大了

31、药物溶出面积，起到致孔调节释放的作用。,润湿剂，增溶剂处方中添加适量吐温、司盘、SDS、泊洛沙姆等，可增加药物的溶解度 ，提高溶出。 崩解剂崩解剂可以加速丸体骨架结构的塌崩，加速溶出。 湿润剂，粘合剂在湿润剂中随着乙醇用量的增加，微丸的孔隙率、脆碎度、溶出度及压缩成形性均会增加。制软材时加入适量黏合剂有助于减少细粉，提高微丸圆整度。对于不溶于水的药物，只能用有机溶剂或聚合物（如HPMC，PVP）溶液作润湿黏合剂。,其他成球促进剂 粉状纤维素 卡拉胶 PVPP 壳聚糖 果胶衍生物 淀粉及其衍生物,工艺上改进,调整制丸工艺条件确保硬度的前提下，粒度小，孔隙率大 丸芯上药法（结合缓释包衣）溶液，混悬

32、液，粉末 改进原辅料混合工艺药物与辅料共研磨,工艺上改进,调整制丸工艺条件挤出滚圆法制备小丸 ：挤出速度与次数,筛网特性，滚圆速度与时间，仪器载料量 离心 流化包衣制粒：主机转盘转速，喷浆泵转速，供粉速率，喷枪喷雾条件流化床制粒 ：进风温度，进风湿度，粘合剂流速，雾化空气压力，风量等,工艺上改进,粉末层级,液相层积,丸芯上药法,工艺上改进,改进原辅料混合工艺,药物与辅料共研磨后, 可改善药物的溶出度。常用辅料：亲水性辅料或崩解剂例：药物兰索拉唑与载体甘露醇共研磨与单独研磨比较, 共研磨法溶出度明显增加。,难溶性药物前处理,粉碎，超微粉碎技术 共研磨技术，纳米结晶技术 固体分散体，热熔挤出技术

33、包合物 磷脂复合物 自乳化，自微乳化,处方设计与应用实例,尼莫地平骨架缓释微丸前处理：加液研磨制丸方法：挤出滚圆,处方设计与应用实例,研磨时间对药物释放的影响,处方设计与应用实例,MCC用量对药物释放的影响,处方设计与应用实例,交联羧甲基纤维素钠对药物释放的影响,处方设计与应用实例,SDS的用量对药物释放的影响,处方设计与应用实例,生物利用度,处方设计与应用实例,非诺贝特微丸型胶囊方法：混悬液上药法设备：底喷型流化床工艺：空白丸芯 上药丸芯 微丸,混悬液,干燥,处方设计与应用实例,研磨设备,篮式研磨,纳米研磨,处方设计与应用实例,体外溶出比较,处方设计与应用实例,体内生物利用度比较,非诺贝特胶

34、囊beagle犬体内生物利用度,处方设计与应用实例,丸芯,控释衣层,载药层,控释衣层,使药物达到智能化定时、定量释放,应用技术：挤出滚圆加液研磨药物层级多层释药包衣,硝苯地平控释微丸,处方设计与应用实例,硝苯地平控释微丸,整体工作路线流程图,硝苯地平,亲水性载体,前处理,中间体,载药丸芯,包衣,如此交替进行,体外评价,上药,控释微丸,包装,成品,制丸,体内评价,检验,多层,处方设计与应用实例,伊曲康唑微丸胶囊 前处理：热熔挤出 制丸方法：挤出滚圆,伊曲康唑,亲水性载体,功能性辅料,混 合,挤出物,冷却,粉碎,与其他辅料混合制软材,微丸,处方设计与应用实例,载体对药物溶出度的影响,熔融挤出滚圆工

35、艺,德州大学C.R.Young等研究出了熔融法的挤出滚圆工艺，并完成了一项专利。 处方：茶碱 30Eudragit 4135F 48PEG 8000 7MCC 15,SEM moicrographs of spherical pellets at (1.2 mm diameter) Key: (A) spherical pellet produced by HME after spheronization for 45 min; (B) spherical pellet produced by HME after spheronization for 80 min.,整体骨架型微粒型缓释制剂,

36、1,外覆骨架型微粒缓释制剂,2,多层膜控型及复合膜型微粒缓释制剂,3,多孔膜结合膜上载药微粒型缓释制剂,4,难溶性药物缓控释对策,5,特殊吸收部位及吸收机制-胃滞留制剂,6,特殊吸收机制及吸收部位机制-胃滞留缓释制剂,胃滞留制剂,肠溶制剂,普通缓释制剂,吸收窗窄,胃滞留制剂的特点,改善某些药物的吸收效果,增加某些药物的治疗作用,改善某些药物的吸收效果,增加某些药物的治疗作用,胃 滞 留 制 剂 的 分 类,胃内漂浮给药系统,胃内生物粘附给药系统,胃内膨胀滞留系统,磁力导向胃内滞留制剂,胃内漂浮给药系统,胃漂浮制剂在胃中状态示意图,胃内生物粘附给药系统,胃内生物粘附制剂在胃中状态示意图,胃内膨胀

37、滞留系统,胃内膨胀制剂在胃中状态示意图,含有磁性材 料的制剂,体外磁场,磁力导向胃内滞留制剂,磁力导向型胃内滞留制剂胃中状态示意图,胃 漂 浮 制 剂 的 分 类,非泡腾胃漂浮为滞留系统,泡腾胃漂浮胃内滞留系统,如利用MCC、十八醇制备双密达莫胃漂浮缓释制剂，漂浮时 间达12小时,如利用NaHCO3遇酸产气制备氧氟沙星胃漂浮缓释微丸，体 外漂浮时间达24h。,氧氟沙星基本资料,氧氟沙星,第三代喹诺酮类抗菌药,抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌 均有强大的抗菌作用,遇光渐变色,白色至微黄色结晶性粉末,临床主要用于各种细菌感染,氧氟沙星释放特点及吸收部位,氧氟沙星,溶解度,吸收部位,酸性 pH 很好,

38、最佳：十二指肠、空肠,中性及碱性pH（肠液） 很小,窄吸收窗,在酸性介质中释放好,鉴于氧氟沙星以上的特点,胃漂浮缓释制剂,延长药物在体内的滞留时间,提高药物的生物利用度,已上市或者相关文献报道的氧氟沙星缓释制剂,氧氟沙星胃漂浮缓释微丸优点,消除了氧氟沙星释药pH依赖性,个体间生物利用度差异小,提高了药物的生物利用度,消除酸、碱介质释放差异,本制剂为产气型胃漂浮缓释微丸,实验材料,Ofloxacin MCC EC NaHCO3 HPMC PVP PEG RL30D DEP Talc,氧氟沙星胃漂浮缓释微丸结构示意图,水性包衣技术,有机溶剂包衣技术,挤出滚圆技术,气体包裹层,产气层,阻滞层,含药丸

39、芯,制剂工艺,辅料,Ofloxacin,制软材,丸心,产气层,阻滞层,挤出滚圆,流化床,流 化 床,气体包裹层,成品微丸,微丸体外漂浮过程及状态,50转/分,37,900ml 0.1mol/LHCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,HCl,微丸起漂过程微观示意图,介 质,CO2气 泡,CO2气 泡,丸 心,丸 心,胃漂浮缓释微丸照片,微丸漂浮图片,氧氟沙星缓释微丸SEM,微丸横截面SEM,气体包裹层,产气层,阻滞层,微丸漂浮24

40、小时后SEM,体外溶出度评价,体外漂浮率的评价,氧氟沙星胃漂浮缓释微丸研究评价,生物利用度评价,体内微丸漂浮X-ray成像研究评价,微丸体外漂浮率评价,体外漂浮率,=,投入的微丸数量-沉入水底的微丸数量,投入的微丸个数,x,100%,(%),漂浮百分率（%） =971.6,六个杯，介质0.1mol/L HCl，37，转速：50转/分，每 杯投入100微丸，按上述公式计算。,微丸在兔子体内漂浮情况评价,兔子，重量约2Kg，给药100粒微丸/只。4ml/Kg 25%乌 拉坦麻醉。分别1h、2h、3h、4h、5h、6h分别照全胃肠X-ray。 每个点补充10ml水灌胃。,为了使微丸在X-ray下显影

41、，因此微丸需要经过特殊处理。在 制丸心的处方中加入适量的钡餐作为显影剂，流化床分别包阻滞 衣、产气衣和气体包裹衣，老化24h，以备用。,实验结果如图：,Fig.1 1h 微丸在兔子体内X-ray实验图,微丸在胃中显影,Fig.2 3h 微丸在兔子体内X-ray实验图,微丸在胃中显影,Fig.3 6h 微丸在兔子体内X-ray实验图,微丸在胃中显影,体外溶出度评价,溶出条件：900ml 0.1mol/L HCl介质 ，50转/分，37，浆 法。,分别对胃漂浮缓释微丸和未包产气层、气体阻滞层进行溶出实 验，实验结果溶出曲线如下：,实验结果表明：胃漂浮缓释微丸溶出较只包同样增重阻滞层衣微丸 释放快，

42、原因是气体包裹层衣膜形成一定的阻滞释放作用，在微丸 外形成微环境，药物在这一夹层中的扩散比只有阻滞衣的微丸要慢， 因此出现这一结果,说明气体包裹层也起到一定的缓释作用.,计算：f2=55.19。50 f2 100则说明两种制剂间释药无差异,根据f2像是因子公式,微丸释放机制分析,前六小时释放近似零级释放,但是对整条释放曲线机制分析如下表,从表中可以看出，释放曲线更符合weibull模型,生物利用度评价,试验方法：six male beagle dogs 分成2组，进行两制剂双周期 随机交叉多计量给药。一组每只beagle犬每天给Test preparati- on 0.4g（氧氟沙星胃漂浮缓释

43、微丸）和另一组每只beagle犬每 次给参比制剂 0.2g（市售氧氟沙星胶囊）一天两次，共给药6 天。,试验结果如下：,1.受试制剂对参比制剂的平均相对生物利用度是116.3533.31%， 氧氟沙星胃漂浮缓释微丸的生物利用度高于参比制剂。,2.0,2.氧氟沙星抑菌活性依赖于浓度，从峰血药浓度看受试制剂Cssmax =25.552.87 g/ml,但是参比制剂Cssmax=18.804.01 g/ml受 试制剂比参比制剂有更好的活性。,3.与参比制剂比较受试制剂的Tmax从2.00.5h增加到 3.31.4h, 这说明受试制剂有明显的缓释效应。,2.0,4.参比制剂在第六天即第十一次给药的Cssmax=18.804.01g/ml， 但是在第十二次给药后Cssmax=10.142.79g/ml，近似只有前一 次的一半。从图中看出，当参比制剂到达稳态 , 第十一次给药的 AUCss明显高于第十二次给药的AUCss。关于这一现象“时辰药物 动力学”似乎可以给出合理的解释，这还需要进一步研究。,Thank you,