1、围手术期脑保护策略,缺血性脑损伤是欧美发达国家第三致死病因 即使存活，也残留后遗症 一些实验和临床研究,内 容,脑生理学 脑缺血病理生理学 缺血预处理和神经再生 脑缺血影响因素 脑缺血预防治疗,脑缺血及脑损伤是围术期间最严重的并发症，尽管发生率较低，但在某些手术其发生率较高，如心脏手术后神经系统并发症达26%，颈动脉内膜剥脱术则为2.115%，神经外科手术，如颅内动脉瘤或动静脉畸形手术更易发生脑缺血。,脑生理学,重 量：占体重2% 血流量：占心输出量1520% 动 脉：颈内动脉（2/3血流量），椎动脉 （1/3血流量），形成Willis动脉环 脑血流量：脑灰质60100ml/100g/min脑
2、白质25ml/100g/min平均50ml/100g/min 脑耗氧量：3.54ml/100g/min （50%维持神经元电活动，另50%维持细胞内环境恒定）,脑缺血病理生理学(一),脑,CBF 20ml/100g/min,EEG等电位,15ml/100g/min,诱发电位不能引出,10ml/100g/min,细胞膜内外离子梯度不能维持,(缺氧性去极化释放大量神经递质（谷氨酸）钙超载神经元死亡),脑代谢率高,不能贮存基本代谢物质(氧,葡萄糖),对缺血、缺氧特别敏感 海马CA1，CA2，CA3，CA4及齿状回对缺血最敏感 全脑缺血后，脑大部分神经元蛋白质合成被抑制仅持续数小时，但CA1神经元缺血
3、后，其蛋白质合成功能几乎不恢复,脑缺血病理生理学(二),脑缺血分类,缺血预处理保护作用与内源性erythropioetin (EPO), 即红细胞生成素产生有关 短暂缺血后哺乳动物脑内缺血边缘区的星形胶质细胞产生EPO 缺血边缘区神经元EPO受体上调 EPO与EPOR结合后修复蛋白生成，兴奋性神经递质及炎性介质产生抑制神经元凋亡，促进神经再生和血管再生,预处理和神经再生,预处理,Ehrenreich H, et al. Molecular Medicine, 2002,病人研究发现，静脉注射重组EPO（每天一次，持续3天）中枢神经系统内EPO升高60100倍，与脑损伤有关的胶质细胞标志物S10
4、0水平下降减小了脑梗死面积，改善了病人愈后 该结果尚需多中心，大样本前瞻性研究予以证实（若确认，术前、术中，甚至脑室内使用） EPO能增加Hct，加重缺血损伤,小鼠实验发现，活化神经干细胞能诱发神经再生和成神经细胞（neuroblast）向脑梗死区迁移 小鼠大脑中动脉闭塞2小时后，NO和人类骨髓基质细胞能促进神经和血管再生 临床尚无令人信服资料,预处理和神经再生,神经再生,Chen J, et al . Brain Res, 2004,脑缺血影响因素,正常体温时脑耐受缺氧仅5分钟 16时可耐受缺氧34分钟以上 将体温降至3334对脑缺血、缺氧研究较多,体 温,低 温,深度低温 常用于体外循环手
5、术 1720 耐受缺血5分钟（37） 耐受缺血60分钟（17） 实施较困难（价格贵、风险）Greely WJ, et al. J Thorac Cardiovasc Surg, 1991,中度低温 2432（不需循环支持） 复温休克（rewarming shock） Michenfelder（1979，1980）研究较多 临床上尚未成功 Steen PA, et al. Anesthesiology, 1980,浅低温 Busto（1987）报导体温下降2-6明显改善小鼠组织学结果 Natale and DA lecy（1989）体温下降6能改善猪全脑缺血模型神经功能 Clifton 等对 闭
6、合性颅脑外伤病人研究发现，浅低温无保护作用Clifton GL,et al. N Engl J Med, 2001,低温并发症 低血压 心律失常凝血障碍感染Wass CT, et al. Int Anesthesiol Clin, 1996,轻度低温（33）能减轻全脑缺血所致神经损伤 缺血期间或缺血后轻度低温亦能减轻局灶性缺血所致脑损伤 缺血后立即恢复脑血流灌注，则低温的保护效果更好，如果是持续脑缺血（脑血管闭塞），则低温的保护效果较差 必须警惕低温对心肌抑制或导致严重心律失常,低 温,动物研究,499例在33行颅内动脉瘤夹闭病例，并与501例在36.5手术进行比较性研究 轻度低温对愈后无影响
7、（低温组65%愈后较好，而正常体温组63%愈后良好） 低温组菌血症发生率较正常体温组高（P0.05）,低 温,术中低温（一）,Todd M, et al . NEJM, 2005,为什么临床结果与实验室动物模型结果不一致呢？ 动物模型均是出血性中风动物模型 出血性中风动物模型在颅内出血之前或期间均已存在低温 低温对病人的保护作用被手术损伤，如低温前出血或术后血管痉挛等削弱,低 温,术中低温（二）,Hindman B J , et al. Neurosurgery, 1999,临时夹闭动脉瘤超过20分钟者仅少数 病人降温过程较长 低温可能对严重颅内动脉瘤或临时夹闭耗时较长病人有保护作用 建议对颅
8、内高风险手术患者提前实施降温,Safety Monitoring Board批准392病人参加的多中心研究 对ICP影响：低温组病人（ICP30mmHg）ICP降低占59%，而正常体温组仅占41% 对死亡率影响（低温组28% VS 正常体温组27%） 对血电解质影响,低 温,术后低温（一）,Clifton GC, et al . NEJM, 2001,尽管低温组每天补充电解质，但血镁、钾、磷仍降至危险水平,低 温,术后低温（二）,Polderman K, et al . Neurosurg, 2001,392例颅脑闭合伤病人（年龄1665岁）随机分成2组，均接受标准治疗（年龄、外伤类型及严重轻
9、度等差异无显著性） 低温组（外伤后6h内中心体温降低33，维持48h） 正常体温组 外伤后6个月恢复状况 死亡率：低温组28% VS正常体温组27%（P=0.79） 低温组在医院停留时间较正常体温组长，且并发症较多 结论：颅脑外伤后轻度低温不改善其愈后,低 温,颅脑外伤后低温,Clifton GL, et al. N Engl J Med, 2001,77例心跳骤停患者，随机分成2组 低温组（43例，自主循环恢复2小时内中心体温降至33，维持12小时） 正常体温组（34例） 低温组49%愈后较好(21/43) 正常体温组26%愈后较好(9/34)(P=0.045) 结 论：心跳骤停后低温能改善
10、患者愈后,Bernard SA, et al . N Engl J Med, 2002,心跳骤停后低温,低 温,Hypothermia for Neuroprotection after cardiac arrest systematic review and individual patient data meta-analysis资料来源：Medline, Embase, Cinahl, Pascal,Holzer M, et al. Crit Care Med, 2005,纳入标准：心跳骤停6h内实施低温 排除标准：无对照组 观察时间：复苏后半年内 结 论：心跳骤停后轻度低温能改善患者愈
11、后，提高生存率(半年内),半年后则需要进一步研究,Wass CT, et al. Anesthesiology, 1995,高温，特别是头部高温，能加重缺血所致神经损伤 脑缺血性损伤者或脑缺血性损伤高风险者应避免体温升高，如低温后复温,高温影响,正常人脑灌注压60150mmHg时CBF维持恒定 高血压患者自动调节范围右移 颅脑外伤者维持正常CBF需较高CPP,脑灌注压(CPP),Chan KH , et al. Neurosurgery, 1993,颅脑外伤者CPP应该大于70mmHg,Schwarz, S, et al. Stroke, 2002,升高动脉血压（MAP达正常者120%）可改善
12、持续脑缺血患者愈后，如中风患者（未溶栓)，但有导致再出血风险，建议缓慢升高MAP，超过正常值1015% 相反，低血压加重缺血或创伤所致脑损伤，如增加脑梗死面积 建议使用受体激动药，如phenylephrine, 尽管收缩脑血管，但不减少CBF,正常血糖水平时，脑无糖贮备，乳酸性酸中毒作用受到限制 高血糖时，脑神经元糖贮备增加，一旦缺血，乳酸生成急剧增加严重酸中毒诱发神经元坏死,血 糖,脑内葡萄糖,有氧,无氧,38ATP、CO2、H2O,2ATP、乳酸,Marner DS, et al. Stroke, 1992 Pulsinelli WA, et al. Am J Med, 1983,动物模型
13、及人体研究发现，高血糖增加全脑或局灶性脑缺血后脑损伤(增大梗死面积),胰岛素治疗后不同程度地改善临床愈后 高血糖是决定脑中风愈后独立因素 但通过随机前瞻性大样本研究并未得到预期结果，尽管如此，高血糖还应积极治疗,高血糖,Aner RN, et al. Metab Brain Dis, 2004,血糖逐渐降至40mg/dL(2.2mmol/L)时EEG主要波形从、波变为、，若降至20mg/dL EEG则为直线，并诱发癫痫发作，神经元损伤（特别是海马区） 若血糖水平控制在80110mg/dL，低血糖发生率5%，若控制在100140mg/dL则发生率0.2%,低血糖,低血糖致脑损伤,Wass CT
14、, et al. Mayo Clin Proc, 1996,血糖水平建议维持于100180mg/dL(5.510.0mmol/L),影响脑血流重要因素，低PaCO2降低CBF和ICP 降低CBF是否加重脑损伤？ ？ 中风患者预防性使用过度通气有无任何有益效果？ ？,PaCO2,低PaCO2显著降低脑缺血区CBF，增加脑缺血区域（Ruta TS, et al. Anesthesiology, 1992） 颅脑外伤后预防性使用过度通气，导致外伤后36月病情恶化 Brain Trauma Fundation建议，颅脑外伤早期，避免使用预防性过度通气,PaCO2,总之，对颅脑外伤或脑缺血患者，过度通气
15、有潜在性增加脑损伤风险，不宜长期使用或达到目的后立即停止,PaCO2,癫痫常发作于颅内病变患者 癫痫发作常增加脑血流和脑血容量和ICP 即使脑血流灌注正常，癫痫发作若未即时控制，常可导致神经元坏死 癫痫能被苯二氮卓类，巴比妥类，依托咪酯及丙泊酚及苯妥英钠等控制,癫痫预防,脑保护技术和药物治疗,麻醉诱发神经元凋亡和长时程学习（LTL）功能缺失 最大限度缩短全麻时间，是对大脑最好的保护措施 短暂脑缺血（TIA）可以减轻随后出现脑中风症状（缺血预处理） 缺血后再实施低温，其保护作用非常小,Jevtovic Todorovic V , et al. J Neuroscience 2003 Markgr
16、af CG, et al . J Neurosurg, 2001,全麻药,巴比妥类 对动物局灶性缺血模型有保护作用，但对心脏骤停脑复苏后脑无保护作用【机制不清，可能与脑盗血现象(reverse steal phenomenon)有关】 Nussmeier等发现大剂量巴比妥类能改善心脏瓣膜置换病人术后第十天神经功能状况 Zaiden等揭示巴比妥类对冠脉搭桥病人无神经保护作用Nussmeier NA，et al. Anesthesiology，1986Zaiden J R ，et al. Anesthesiology，1991,异氟烷 CMR，但扩张脑血管 局灶性动物脑缺血模型有保护作用 未发现对
17、人类脑保护作用 Michenfelder等历时14年(2223例颈内动脉内膜剥离术病人)发现，使用异氟烷时，出现脑缺血EEG脑血流量10ml/100g/min，而使用氟烷则为20 ml/100g/min，安氟烷介于两者之间 Michenfelder J D，et al. Anesthesiology，1987,依托咪酯 CMR，减少脑电活动 但加重动物脑缺血模型脑损伤作用 人类尚未试用Polis TI, et al. Anesthesiol Clin North America 1997,丙泊酚 CMR 对动物模型产生有限脑保护作用 长时间输注,特别小儿,丙泊酚输注综合征 Roach等发现(2
18、25心脏瓣膜置换病人)大剂量丙泊酚对神经功能无保护作用Roach GW，et al . Anesthesiology 1999,氯胺酮 NMDA受体拮抗剂（谷氨酸，天门冬氨酸），抗炎作用 Nagles发现氯胺酮可能对CPB病人产生有限度保护作用，进一步试验正在研究Nagles, et al . Anesth Analg, 2004,氙气（Xenon） 60%氙气能明显减轻小鼠体外转流所致神经功能障碍 Maze 在人体研究已获得令人鼓舞效果Cottrell J, et al. Anesthesiology，2008,研究发现，利多卡因通过阻断梗死边缘区神经元凋亡而具有保护作用，机制与促进细胞色素
19、C释放并激活caspase-3有关,药 物,利多卡因（阻断钠内流）,Lei B, et al . Anesthesiology, 2002,体内外实验均表明，小剂量利多卡因具有一定神经保护作用,Fried E, et al . J Physiol Lond, 1995 Raley-Susman KM, et al. J Neurophysiology, 2001 Martinez-Sanchez M, et al. Neuroscience, 2004,65例心脏瓣膜置换术病人分成利多卡因组和对照组 利多卡因组连续48h使用Lidocaine，血浆浓度612mol/L 观察指标：神经、心理和记
20、忆指标（术后10天，10周及半年） 结果：小剂量利多卡因对脑有一定保护作用,Mitchell SJ, et al. Ann Thor Surg, 1999,118例冠脉搭桥患者，随机分成对照组和利多卡因组 利多卡因组：体外预充液4mg/kg利多卡因，单次静脉注射1.5ml/kg，然后4mg/min予以维持 实验方法：术前与术后第4天测量神经心理指标 结果：利多卡因组术后认知功能障碍发生率18.6%，对照组40%(P=0.028) 结论：术中使用利多卡因，具有一定神经保护作用，降低术后早期认知功能障碍发生率,Wang D, et al. Anesth Analg, 2002,Mitchell 发
21、现利多卡因明显降低POCD发生率 75% vs 40%( 10 d) 75 vs 46%(10 w) 48% vs 28%(6 m)Cottrell J, et al. Anesthesiology,2008,阻断配体及电压门控型钙内流，扩张脑血管增加CBF (Saver JL, et al. Stroke, 2004) 4492岁中风病人20例，（80%缺血，20%出血） 镁用法：负荷剂量4g，然后24h内使用16g 结果：10%病人愈后较好，没有出现严重并发症 结论：安全、有效，具有一定保护作用 (Lancet, 2004, 363:439) 随机大样本实验（2386病例）结果，镁不仅无神
22、经保护作用，而且增加死亡率,药 物,镁,方法： 大剂量甘露醇(1.4g/kg)与常规剂量(0.7g/kg)比较 结果： 大剂量甘露醇能显著缩小病人增大瞳孔 6个月临床愈后较好病例数明显多于常规剂量组,药 物,大剂量甘露醇,Cruz J, et . J Neurosurgery, 2004,1938年Courville CB (Ann Surg, 1938)报道了N2O致皮层神经元空泡形成，脑白质坏死而导致病人死亡 60年后，Jevtovic-Todorovic(Nature Med, 1998)报道了N2O引起鼠脑皮层神经元内质网和线粒体空泡形成,药 物,N2O（一）,机制 a. N2O是NM
23、DA受体阻滞剂（NMDA受体也兴奋抑制性神经元）抑制GABA释放（去抑制效应）神经元损伤 b. N2O增加CBF、ICP和CMR，破坏CBF与CMR相互匹配关系,药 物,N2O（二）,N2O能降低硫喷妥钠或异氟烷的神经保护作用,Harturg J, et al . Anesth, Analg, 1987 Banghman VL, et al. Anesthesiology, 1989,N2O （三） 没有证据显示，脑缺血损伤病人避免使用N2O 有益作用(兴奋性氨基酸代谢) 有害作用(代谢率，B12代谢)McGregor DG，et al. Anesthesiology, 2008,Nimodi
24、pine减少蛛网膜下腔出血后血管痉挛频率，改善愈后，但并不降低死亡率 Ahmed W, et al (Stroke, 2000)及Horn J (Stroke, 2001) 中风后24h或6h使用Nimodipine并未改善愈后,药 物,钙通道阻滞药Nimodipine,Barker FG, et al. J Neurosurg, 1996 Feigin V, et al. Neurology, 1998,多中心大样本研究发现甲基强的松龙不断不降低，反而增加颅脑外伤后死亡率（10008病人研究已被monitoring committee停止）,药 物,糖皮质激素,小 结,麻醉药预防脑损伤作用有限 围手术期间导致脑损伤因素较多 注意维持CPP，警慎使用过度通气，控制高血糖及癫痫发作，避免高温 强调维持脑内环境恒定，不应侧重于药物防治,谢谢,
