1、腓骨肌萎缩症 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由 Charcot、Marie 及 Tooth 于 1886年首先报道。其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。CMT 患病率约为 40/10 万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT），常染色体隐性遗传（AR-CMT）和 X 连锁遗传（CM
2、TX）。根据临床和电生理特征，CMT 分为两型：CMT1 型（脱髓鞘型）， NCV 减慢（正中神经运动传导速度38m/s)，神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。【入院评估】（一）病史询问要点1肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动的影响。2感觉障碍的部位和程度。3有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。4有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。5家族成员中有无类似患者或高弓足者。（二）体格检查要点1肌无力和肌萎缩 足部、小腿肌肉和大腿下 1/3 肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。后期手部出现骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现
3、爪型手或猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。2腱反射改变 受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。4感觉障碍 可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。5有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。6有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。7其他 部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤等体征。（三）门诊资料分析1血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。血清肌酶学多正常，少数可轻度增高。2、神经电生理检查 对 CMT 的诊断尤其重要，不仅对 CMT1 型和 CMT2 型分型诊断，对CMT 与其他疾病如远端型脊肌
4、萎缩症、肌营养不良的鉴别诊断也有重要意义。CMT1 型正中神经运动 NCV 减低为 38m/s 以下，通常小于 20m/s，运动 NCV 减低在临床症状出现前就可检测到，有助于检出亚临床患者。CMT2 型 NCV 接近正常。多数患者感觉神经动作电位消失。肌电图呈神经源性损害，运动单位电位波幅增高，运动末端潜伏期延长，有纤颤或束颤电位。（四）继续检查项目1、脑脊液检查 多正常，少数病例可出现蛋白含量轻度增高2、诱发电位 由于 connexin32 基因突变导致的 CMTX 患者常出现脑干听觉诱发电位异常，体感诱发电位中枢和周围神经传导速度减慢，提示中枢和周围神经传导通路均受累。少数病例可出现视觉
5、诱发电位异常。3、神经肌肉活检 肌活检为神经源性肌萎缩特点，可见成束萎缩型肌纤维，型肌纤维间夹有角形纤维，通常无炎症反应。神经活检 CMT1 型可见节段性脱髓鞘和雪旺细胞增生，出现“洋葱头”样改变。CMT2 型可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和纤维增生。4、基因分析 可进一步确定 CMT 的基因型。70%的 CMT1 患者及 90%的散发病例为CMT1A 型, 对于常染色体显性遗传 CMT1 患者和散发病例可首先做 17p11.2 区的大片段重复突变的检测，如为阴性再进行 PMP22、MPZ、CX32、HSPB8、HSPB1 等基因的点突变检测。【病情分析】（一）诊断根据儿童期或青少年期隐
6、袭起病，缓慢进展的对称性双下肢肌无力和肌萎缩，出现“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形、高弓足、垂足、爪形手和脊柱侧弯等畸形，受累肢体腱反射减退或消失，感觉障碍和皮肤营养障碍，阳性家族史等，可作出临床诊断。CMT的临床分型主要建立在神经电生理检测及必要时的神经肌肉活检。（二）临床类型1. CMT1（脱髓鞘）型 （1）多在 20 岁之前发病，隐袭起病，逐渐进展；周围神经对称性进行性变性导致肢体远端肌无力和肌萎缩，自足和下肢开始，严重者出现马蹄内翻足畸形，数月至数年波及手肌和前臂肌，但不超过前臂中下 1/3，伴或不伴感觉缺失；常伴脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态；部分病人虽有基因突变，但不出现肌无力和肌萎缩，仅有
7、弓形足或神经传导速度减慢，甚至无临床症状；（2）检查可见小腿和大腿下1/3 肌萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，膝腱反射减低或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失；深浅感觉减退呈手套、袜子样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干，如腓总神经，脑神经通常不受累；（3）运动和感觉 NCV 减慢，正中神经运动传导速度为 38m/s 以下（正常 50m/s）；脑脊液蛋白正常或轻度增高；肌活检可见神经源性肌萎缩，神经活检显示周围神经脱髓鞘和雪旺细胞增生形成“洋葱球”样结构。2. CMT2（轴索）型 （1）发病晚，成年开始出
8、现肌萎缩，症状及出现部位与 CMT1 型相似，程度较轻；部分家族性 CMT2 可合并有声带麻痹、耳聋和智能障碍；（2）运动和感觉 NCV 正常或接近正常，正中神经运动传导速度大于 38m/s，脑脊液蛋白正常或轻度增高，神经活检主要为轴索变性。（三）病因分析CMT 是一种单基因遗传病，随着分子遗传学的进展，目前至少已定位 36 型，其中 24 型的致病基因已被克隆。CMT1 型是最常见的类型，约占整个 CMT 的 70%，CMT1A、CMT1B和 CMTX1 型的致病基因分别为 PMP22（周围髓鞘蛋白 22）、MPZ（髓鞘蛋白零）和CX32（间隙连接蛋白 32）基因，约 50%的 CMT 患者
9、由这三个基因之一突变所致。绝大多数 CMT1A 是由 17p11.2 区包含 PMP22 基因在内的 1.5 Mb 大片段 DNA 重复突变所致，少部分由 PMP22 基因点突变所致；PMP22 基因的重复突变致病机制与该基因的剂量效应有关，点突变可能是通过一种功能获得(gain-of-function) 机制或显性-负性(dominant-negative) 效应致病的。MPZ 基因编码跨膜粘附蛋白 MPZ，占整个周围神经髓鞘蛋白的 50 %60 %，MPZ 基因突变可能通过功能丧失(loss of function) 的机制减少了正常蛋白的总体数量，从而产生 CMT1B 表型。X 连锁遗传
10、的 CMT 大部分是由CX32 基因突变所致，其功能是在雪旺细胞胞质的皱褶间形成细胞内间隙连接（一种功能性的通道），从而允许离子和小营养素的快速转运，CX32 基因突变后不形成功能性的通道，或导致通道孔变小、通道开放概率降低，影响了第二信使如 cAMP 等的传播，从而导致维持髓鞘所需要的基因表达的改变。其他不常见的基因型有 EGR2（早期生长反应蛋白 2）基因引起 CMT1D、NEFL（神经微丝轻链）基因引起 CMT2E、HSP27（小分子热休克蛋白 27）基因引起 CMT2F、HSP22（小分子热休克蛋白 22）基因引起CMT2L、GDAP1（神经节苷脂诱导分化相关蛋白 1）基因引起 CMT
11、4A 等，其中 CMT2L 型为中南大学湘雅医院神经内科唐北沙教授所定位克隆。随着分子遗传学技术的应用，目前可对 PMP22 大片段重复突变和点突变、MPZ、CX32 基因突变进行分析，50%的 CMT 患者能作出基因诊断。（四）鉴别诊断1远端型肌营养不良：四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，该病成年起病、肌源性损害肌电图、运动 NCV 正常等可资鉴别。2远端型脊肌萎缩症：肌萎缩分布和病程与 CMT2 颇为相似，但此病无感觉障碍，EMG可发现前角损害。3遗传性共济失调伴肌萎缩（hereditary ataxia with muscular atrophy）：又称Roussy-Levy 综合征
12、，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足、脊柱侧弯，四肢腱反射减退或消失，运动 NCV 减慢，但有站立不稳、步态蹒跚、手震颤等共济失调表现。4慢性炎症性脱随鞘性多发性周围神经病：进展相对较快，脑脊液蛋白含量增高，泼尼松治疗有效。5遗传性压迫易感性神经病：轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，有弥漫性的神经传导速度减慢，周围神经病理学特征为阶段性脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形成，部分病例易误诊为 CMT，基因检测发现 PMP22 基因缺失可确诊。【治疗计划】尚无有效治疗以恢复或延缓疾病过程。可试用维生素 B 族、维生素 C、能量合剂、中药、理疗等。应用支架纠正足下垂或进行矫形手术稳定足部可
13、能有帮助。在年轻病人中,让病人对疾病的进展有所认识,展开职业教育性辅导可能有用。不断深入的分子生物学研究和基因治疗可能带来治愈本病的希望。【预后评估】病程进展缓慢，预后尚好。大多数患者能保持生活基本自理而不依靠轮椅，生命可达正常年限。职业教育性辅导、矫形治疗和对症处理可改善患者的生活质量。【出院医嘱】注意肢体的功能位放置，避免过度疲劳和外伤，长期支持对证治疗。建议先证者进行基因诊断，开展遗传咨询和产前诊断，避免患病胎儿的娩出。腓骨肌萎缩症诊断和治疗 【概述】 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一组最常见遗传性周围神经病，具有高度临床变异性和遗传异
14、质性。遗传方式可有常染色体显性和隐性遗传以及X 连锁遗传。发病率为 1/2500。其主要临床表现为腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足和轻度感觉障碍。由于运动神经元和感觉神经元均受累，也被归在遗传性运动和感觉性神经病。根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1 型（脱髓鞘，NCV38cm/s）和 CMT2 型(神经元，NCV 正常或接近正常)。CMT1 型根据基因突变类型分为 6 个亚型，以 CMT1A 型最常见；目前已知 CMT2 型分为 15 种亚型，有些尚未克隆致病基因，其中 CMT2A2 为最常见亚型，而其它亚型均少见。【诊断步骤】 （一） 病史采集要点1起病情况 慢性起病，缓慢进行加
15、重。CMT1 型最常见，为经典的腓骨肌萎缩症。多在儿童期或青春期发病，男女患者比例为 2-5：1。CMT2 型发病年龄比 CMT1 型较迟，多在 10-25 岁起病，也有迟至 70 岁才发病。2主要临床表现 CMT1 型主要临床表现为四肢远端肌肉无力和萎缩（由于周围神经对称性进行性变性所致），从足和下肢开始，出现马蹄内翻足和爪形足畸形。行走困难主要由于感觉性共济失调或肌无力引起。数月或数年后出现手部和前臂肌肉无力和萎缩，伴或不伴感觉缺失。部分患者伴有脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态。甚至有些患者仅有弓形足或神经传导速度减慢，不出现肌肉无力和萎缩（可能与基因突变有关）。CMT2 型症状及出现部位与 C
16、MT1 型相似，程度较轻。3常有家族史（二）体格检查要点1一般情况 患者消瘦，脊柱侧弯、垂足和弓形足等。2神经系统检查 小腿和大腿下 1/3 肌肉萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失。深浅感觉减退呈手套、袜套样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，约 50%病例可触及神经变粗，脑神经通常不受累。（三）门诊资料分析1心酶检查 CK、LDH 没有明显改变。2肌电图 CMT1 型 NCV 减慢为 38cm/s 以下（正常为 50cm/s），CMT2 型 NCV 正常或接近正常。3从病史和体格检查可见患者以四肢远端肌肉萎缩为主，临床上考虑神经源
17、性肌萎缩。并且伴有感觉改变，符合周围神经损害。若为肌源性，一般以四肢近端无力和萎缩为主。心酶和肌电图结果也支持。（四）继续检查项目1脑脊液 通常为正常，少数脑脊液蛋白轻度升高。2肌肉活检 可见神经源性肌萎缩。3神经活检 CMT1 型显示周围神经脱髓鞘和 Schwann 细胞增生形成“洋葱头”样结构。CMT2 型神经活检主要为轴突变性。神经活检可排除其他遗传性疾病，以及淋巴细胞浸润和血管炎性自身免疫性神经病。4基因检测 可为各亚型确诊提供依据。（1）CMT1 型为常染色体显性遗传，根据基因突变类型分为 6 个亚型，各型基因改变如下。 CMT1A 型约占 CMT1 70-80%，为 17 号染色体
18、短臂（17p11.2-12）1.5Mb 长片断（其中包含 PMP22 基因）重复或 PMP22 基因点突变。PMP22 基因编码周围神经髓鞘蛋白22。 CMT1B 约占 CMT1 5-10%，与 MPZ 基因突变有关，MPZ 定位于 1q22，编码周围神经髓磷脂的主要结构蛋白髓鞘蛋白。目前伴有 MPZ 基因突变的患者分属于以下两个主要类型：幼年发病型和成年发病型。幼年发病组的病理学改变以髓鞘功能障碍为主，归类于 CMT1B；而晚期发病组以轴索功能障碍为主，归类为 CMT2I/2J。 CMT1C 占 CMT1 的 1%-2%，与位于 16p13.1-p12.3 的 LITAF（SIMPLE）基因
19、突变有关，其编码脂多糖介导肿瘤坏死因子-。 CMT1D 在 CMT1 中不到 2%，与 EGR2 基因突变有关。EGR2 定位于 10q21.1-q22.1，编码参与构成信号通道的早期生长应答蛋白 2。 CMT1E 在 CMT1 中不到 5%，基因定位于 17p11.2，与 PMP22 基因点突变有关。耳聋和压迫性麻痹是该型的特征性症状。 CMT2E/1F 在 CMT1 中不到 5%，与 NEFL 基因突变有关。该基因定位于 8p21，编码神经丝轻链蛋白。NEFL 突变的患者导致 CMT2E 亚型，因其神经传导速度减慢，所以又被确认为 CMT1F。（2）CMT2 型为常染色体显性和隐性遗传以及
20、 X 连锁遗传，分为 15 种亚型，有些尚未克隆致病基因，其基因改变如下。 CMT2A1 在 CMT2 中最早研究， 与 KIF1B 基因突变有关。该基因定位于 1p36，编码人类驱动蛋白 1B。 CMT2A2 在 CMT2 中占 20%以上，是目前最常见的 CMT2 亚型，与 MNF2 基因突变有关。MNF2 基因定位于 1p36.2，编码人的线粒体融合蛋白 2。目前已发现的 MFN2 基因突变有 50 多种，某些特异位点突变常伴随特殊临床特征， 如视神经萎缩，锥体束征，震颤，共济失调等。 CMT2B 基因定位于 3q21，与 RAB7A 基因突变有关。RAB7A 基因编码的人类 Ras 相
21、关蛋白 7。 CMT2D 基因定位于 7p15，与编码甘氨酸 tRNA 合成酶的 GARS 基因突变相关。 CMT2I/2J 基因定位于 1q22，与 MPZ 基因突变有关。其特点是晚发性轴突型多神经病伴明显感觉功能障碍、瞳孔异常和听力丧失。 CMT2F 基因定位于 7p11.23，与 HSP27/HSPB1 基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白 27（small heat shock proteins，sHSPs），维持细胞骨架稳定和调节轴索运输中起重要作用。 CMT2L 基因定位于 12q24，与 HSP22/HSPB8 基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白 22，该蛋白主要参与异常蛋
22、白质的降解。AR-CMT2A 基因定位于 1q21.2，与 LMNA 基因突变有关。LMNA 基因编码人核纤层蛋白A/C （Lamin A/C），该基因编码区进行不同的剪接可产生两种核纤层蛋白 A 和 C。 CMT2C 基因定位于 12q23-q24；CMT2G 基因定位于 12q12-q13.3；CMT2H 基因定位于8q21.3；AR-CMT2B 基因定位于 19q13.3；CMT2K 基因定位于 8p13-q21.1，可能与GDAP1 突变有关。以上各型遗传性质有待确定。 两种和性染色体连锁相关的 CMT2 型(CMT2XA 和 CMT2XB)已经被报道，但是其致病基因仍未被克隆出。【诊
23、断对策】（一）诊断要点根据儿童或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力，以及“鹤腿”、垂足、弓形足和脊柱侧弯，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍，运动神经传导速度减慢，神经活检脱髓鞘和 Schwann 细胞增生形成“洋葱头”样结构。伴有家族史，基因检测可证实。CMT1 型发病年龄约 12 岁，运动 NCV 显著减慢，基因检测提示 PMP22 基因重复或PMP22 基因点突变。CMT2 型发病年龄约 25 岁，运动 NCV 正常或接近正常。每个亚型基因检测显示突变位于不同染色体的不同位置。（二）鉴别诊断要点注意与一些临床表现相似的疾病鉴别。1远端型肌营养不良 也表现为四肢远端逐渐向上发展的肌肉无力和
24、萎缩，本病成人起病，肌电图显示肌源性损害，运动 NCV 正常等可资鉴别。2远端型脊肌萎缩症 临床表现与 CMT 相似，肌束震颤明显，无感觉改变。肌电图表现为前角细胞损害。3慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 本病进展较快，脑脊液蛋白含量增多，激素治疗有效。4家族性淀粉样多神经病 临床较难区分，必须借助神经活检或 DNA 分析。5遗传性共济失调伴肌萎缩 又称 Roussy-Levy 综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足和脊柱侧弯，四肢腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减慢。但是，有站立不稳，步态蹒跚，双手震颤等共济失调表现。（三） 临床类型根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT
25、1 型（脱髓鞘，NCV38cm/s）和 CMT2 型(神经元，NCV 正常或接近正常)。目前 CMT1 型根据基因定位分为1A、1B、1C、1D、1E、1F 六个亚型，CMT2 型分为 15 个亚型，可能未来会有更多分型。【治疗对策】 （一） 治疗原则1早期诊断，早期治疗。2主要对症和支持治疗。3由于病程缓慢，患者可存活数十年，对症治疗可提高患者生活质量。（二） 治疗计划1基础治疗（1）生活上的注意事项 注意休息，勿过度劳累，勿做过重体力劳动，以免加重患肢的负荷而加剧病情。关节扭伤时应及时休息和治疗，否则会引起韧带松弛和加重关节的不稳定。注意保暖，寒冷刺激常使症状加重。应戒酒。 （2）康复训练
26、 超短波、电兴奋治疗配合针灸。肌肉和根间的适当被动锻炼与按摩，可改善肢体血液循环，可增强其伸缩能力。对于垂足，穿高跟鞋、长筒袜或矫正鞋可改善行走，保护踝关节，并能减低踝关节损伤的风险，预防跌倒和骨折。（3）手术治疗 对严重的患者也可采用适当的康复性手术治疗，如手术松解或肌腱移植。关节畸形、脊柱侧弯可采用外科治疗。2特异治疗（1）维生素 可促进神经纤维再生及功能恢复有帮助。包括维生素 B、E、C 等。（2）神经营养药物 ATP、辅酶 Q、肌苷、胞二磷胆碱、肌生注射液等。（3）其他 加兰他敏、他巴唑也可试用。【病程观察及处理】1观察肌力改变情况，包括四肢近端和远端肌力的变化，鼓励患者坚持锻炼。2测
27、量四肢周径，观察肌萎缩情况，鼓励患者进行按摩、康复锻炼等。3畸形程度和感觉障碍情况。可试用改善血液循环药物。【预防】 首先明确基因诊断，确定先证者基因型，然后用胎儿绒毛、羊水或脐带学分析胎儿基因型，根据产前诊断可终止妊娠，阻止患儿出生。【预后评估】预后一般良好，病程进展缓慢，大多数患者发病仍可存活数十年，对症处理可提高患者生活质量。【出院随访】1出院时带药。2定期复诊和门诊取药。3出院时应注意问题，注意保暖，预防感染。4继续康复训练。CMT 的综合治疗 CMT 目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CMT 治疗的研
28、究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的动物试验和临床试验。1.康复，矫形，支持治疗已有不同的康复治疗方法用于治疗 CMT。被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用；CMT 患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能力下降，轻度至中度的运动锻炼对 CMT 患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备对防止畸形进展和改善行走能力有帮助。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装往往更舒适，能
29、减轻弓形足的痛苦，有较好的依从性， 支撑矫形器用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的呼吸衰竭较罕见，在部分 CMT1A，CMT2C，和其他类型的 CMT 有报道，可通过辅助通气、激光杓状软骨切除术等改善通气功能。2.外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术的开展。CMT 足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组织手术、截骨术、关节融合术。软组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术
30、在马蹄形高弓内翻畸形很严重或已经固定的情况下采用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸腕功能的恢复。1525%的 CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。3.对症药物治疗疼痛是 CMT 患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗、鞋托改善足部姿势、必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止
31、痛药的药物治疗；CMT 患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫达非尼已有效用于治疗 4 例 CMT1A 患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT 患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥沙利铂，长春新碱，和紫杉醇衍生物。长春新碱应用于未被诊断的 CMT 患者导致其出现类似格林-巴利综合征急性神经病变的病例已有报道。腓骨肌萎缩症的治疗 腓骨肌萎缩症是人类最常见的周围神经系统遗传性疾病，以足内侧肌和腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足、运动神经传导速度减慢及轻微感觉障碍为特征。本病目
32、前尚无特效的治疗，但通过临床观察发现下列支持、对症疗法可对疾病的进展有一定的防治作用。1.药物治疗：包括维生素类如 Vit B1、B12、C 等，神经肌肉营养药如 ATP、辅酶 A、辅酶 Q、胞二磷胆碱、肌生注射液等，其他药物如地巴唑、加兰他敏等。2.理疗：如超短波、电兴奋治疗、针灸、按摩等。3.对于垂足，可采用穿高跟鞋、长筒靴或矫形鞋等，对于严重的可予以手术松解或肌腱移植。4.新药开发：如最新研究发现黄体酮、甾体类药物可能对 CMT1A 型患者有一定的治疗作用，故一旦患者确诊腓骨肌萎缩症，行下一步的基因诊断分型对治疗至关重要。腓骨肌萎缩症的分型与分子诊断流程 腓骨肌萎缩症（Charcot-M
33、arie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，患病率约为 1/25001，2。目前已经有 39个 CMT 基因位点被定位，28 个疾病基因被克隆(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/)。在依据临床表现、周围神经电生理和病理特点进行临床和遗传学分型的基础上，选择可能的疾病基因进行突变分析，约 6070%的 CMT 患者能明确基因诊断，对疾病预后、遗传咨询等方面提供指导性意见3，4。文章
34、就 CMT 的临床分型、遗传方式和基因分型，以及基于上述分型的基因诊断流程进行综述。1 CMT 的临床表现与临床分型CMT 多为儿童和青少年期起病，进行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，由下肢开始逐渐发展到上肢。大腿下 1/3 以下肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形，行走和跑步困难，跨阈步态。手部骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手的精细动作不能。末梢型感觉障碍，通常痛觉、温觉和振动觉均减退。腱反射减弱或消失，可伴自主神经功能障碍和营养障碍体征。常伴高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。其他常见症状和体征包括：肌肉痛性痉挛（多发生在足部和腿部）、双
35、足发冷、发绀和过度角质化等。发病极早的病例可导致肌张力低下（软婴综合症），运动发育迟缓，踮脚走路。而发病年龄也可晚到成年后期，家系中有类似病例通常为诊断提供线索。基于神经电生理和病理特点，CMT 可初步临床分型为两型，脱髓鞘型（CMT1）：以神经传导速度减低（正中神经运动传导速度低于 38m/s），神经活检示显著的髓鞘异常（节段性脱髓鞘，雪旺细胞增生，呈“洋葱头”样改变）为特征；轴索型（CMT2）：以神经传导速度正常或轻度减慢（正中神经运动传导速度大于 38m/s），神经活检示慢性轴索变性和再生（轴索变性和有髓纤维减少，神经再生簇形成）为特征5，6，7。区别于经典的 CMT 临床分型，中间型
36、CMT 作为一组正中神经传导速度介于 2545 m/s，神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点的 CMT变异型逐渐被认识8。2 CMT 的遗传方式和基因分型CMT 的遗传方式以常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传最多见，见于大部分CMT1 和 CMT2 家系患者；以家族中无男传男、男性半合子（hemizygous）通常比女性杂合子(heterozygous) 临床症状严重的 X 连锁（X-linked）显性遗传次之；常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传较少见；散发病例并不少见。基于遗传位点和疾病基因，CMT 可进一步分为不同的基因型（见表 1）。
37、AD-CMT1 共 6 型，疾病基因均已克隆。17p11.2 区包含 PMP22 基因在内的 1.5Mb 正向串联重复突变导致的 CMT1A 为 CMT最常见的基因型，约占 CMT 总数的 40-50%，70%的 AD-CMT1 患者及 90%的散发 CMT1 病例为 CMT1A 型9。约 3-5%的 CMT1 患者为由 MPZ 基因点突变导致的 CMT1B。PMP22 基因点突变、SIMPLE/LITAF、EGR2 和 NEFL 基因突变也可导致 CMT1 表型，但相对少见，均小于 CMT 总数的 1%。AD-CMT2 具有高度的遗传异质性，目前已经定位 10 型，9 型疾病基因被克隆。多个
38、研究小组的研究结果表明，MFN2 基因突变导致的 CMT2A2 是最常见的CMT2 基因型，约占 CMT2 总数的 20%，其临床表现可分为早发肌无力肌萎缩症状严重和迟发肌无力肌萎缩症状较轻两种临床表型。MFN2 基因热点突变 R94Q 常导致幼年发病，重度肌萎缩的轴索型 CMT，患者常伴有视神经萎缩的伴随症状10，11。MPZ 基因突变导致的 CMT2J 次之，约占 CMT2 总数的 5%。NEFL 基因突变导致的 CMT2E 约占 CMT2 总数的 2%。AR-CMT 临床表型通常较 AD-CMT 为重，发病年龄早，其中 AR-CMT1（又称为CMT4，为脱髓鞘型）共 11 种基因型，10
39、 型疾病基因被克隆；AR-CMT2（轴索型）共 4种基因型，2 型疾病基因被克隆。GDAP1 基因突变同时为 CMT4 和 AR-CMT2 最常见的基因型，其临床表型可为 CMT4A，或幼年发病(2 岁)、重度肌无力肌萎缩、伴有声带麻痹的 CMT2H/K12，13。X 连锁 CMT 已经定位了 5 个基因型，其中 2 个疾病基因被克隆，分别为 CMTX1 (Cx32), CMTX2 (Xq24-q26), CMTX3 (Xp22.2), CMTX4 (Xq26-q28) 和CMTX5 (PRPS1)。绝大多数 X 连锁 CMT 基因型为 Cx32 基因突变导致的 CMTX1，为第二常见的 CM
40、T 基因型，约占 CMT 总数的 712%14。区别于经典 CMT 常染色体显性遗传中间型 CMT(DI-CMT)目前已经定位了 3 个基因型，其中 2 个疾病基因被克隆15，16。DI-CMT 发病罕见，我国尚无报道。值得注意的是，已知 AD-CMT1，AD-CMT2 疾病基因（如MPZ, NFL）、CMTX1 疾病基因 GJB1 和 CMT4A 疾病基因 GDAP1 突变可导致周围神经同时出现脱髓鞘和轴索变性改变，临床表现为中间型17，18，19。3 CMT 的分子诊断流程由于 CMT 具有高度遗传异质性， 在进行 CMT 患者的分子诊断时不宜对所有疾病基因逐一进行突变检测，而应根据 CM
41、T 的临床分型、遗传方式分型，并结合 CMT 不同基因型突变频率的高低选择相应基因进行分析，总结 CMT 的分子诊断流程如下（见图 1）：在 AD-CMT1 和散发 CMT1 患者中，应首先开展 PMP22 基因大片段重复突变检测3,20。如果检测阴性，家系内无男传男，则应考虑 CMTX1 可能并进行 GJB1 基因的突变分析3,14。如为阴性，则应进一步进行 MPZ 和 PMP22 基因点突变分析。如仍为阴性并且条件允许，则应进行 AD-CMT1 其他疾病基因 SIMPLE、EGR2、NFL 基因突变分析3,4。在 AD-CMT2 病例和散发 CMT2 患者中，应首先进行 MFN2 基因突变
42、检测20,21。对家系内无男传男的病例，特别是女性 CMT2 病例，应考虑 CMTX1 可能并进行 GJB1 基因的突变分析20。如 MFN2 和 GJB1 基因检测为阴性，则应依次进行MPZ、NFL、HSPB1、HSPB8 等 CMT2 疾病基因突变检测22,23。对中间型神经传导速度的患者，应首先进行 GJB1、MPZ、NFL、GDAP1 等基因的突变分析。如为阴性，则应进一步对 DNM2、YARS 基因突变分析3。在 AR-CMT 患者中，不论是脱髓鞘型（CMT4）和轴索型（AR-CMT2），应首先开展 GDAP1基因突变检测20,24。如为阴性，则应结合种族遗传背景、神经病理特异性特点
43、和疾病病程综合分析，选择 AR-CMT 相应疾病基因如 LMNA、MTMR2 、NDRG1 等基因突变分析4,25。此外，在遵循 CMT 分子诊断流程中需要特别注意的问题是：（1）散发病例：并不少见，且常给准确的分子诊断带来困难，新发突变（de novo mutation）多见于 PMP22基因重复突变的 CMT1A 和 MFN2 基因突变导致 CMT2A226,27。由于 CMT 具有高度临床异质性，部分家系患者无明显临床症状或症状轻微导致家系成员漏诊，因此对一级亲属详细的体格检查，必要时电生理检测，有助于明确家系内患者，获取正确的家族史和遗传方式；（2）对特异性的伴随症状的认识：伴随症状如
44、脑神经受累、声带麻痹、瞳孔异常改变、视神经萎缩、锥体束症状、上肢受累为主的肌无力和萎缩、严重的感觉障碍等，通常能对分子诊断提供重要线索。大量研究发现听力丧失伴 Adie 瞳孔改变常提示患者为 MPZ 基因热点突变 T124M 导致的 CMT2J 型；MFN2 基因突变的 CMT2A2 患者可伴有视神经萎缩症状；GDAP1 基因突变的 AR-CMT 患者发病年龄早，可伴有声带麻痹症状等；发生多发的肢端溃疡常提示 RAB7 和 SPTLC1 基因突变；TRPV4 基因突变导致的CMT2C 以声咽喉肌、膈肌受累出现声音嘶哑和呼吸困难为特点28,29,30,31,32。因此对于某些伴随症状提示某一特定
45、基因突变的患者应首先进行相关基因的突变检测。（3）神经活检的价值：因其有创性对大多数病例来说并非必不可少，但对某些病例来说仍具重要意义（如散发病例的鉴别诊断，或常见疾病基因突变分析为阴性时需要病理检测提供诊断信息）。比如：周围神经髓鞘疏松、腊肠样结构形成提示 MPZ 基因突变；髓鞘异常增生折叠是 MTMR2、MTMR13、FGD4 基因突变导致的 CMT4 共同特征性病理变化；巨大轴索可见于 NEFL 基因突变；施万细胞基底膜增生形成的基板洋葱球样结构是 SH3TC2 基因突变所致 CMT4C 特征病理变化33,34,35。如出现上述特征病理改变即应开展相应疾病基因突变检测。4 结语和展望通过
46、上述一系列逻辑的诊断流程，选择可能的疾病基因进行突变分析能在约 6070%的CMT 患者中明确分子诊断。准确的基因诊断可以从多方面给 CMT 的预防和治疗带来益处：1）对患者进行预后评估和遗传咨询提供指导性意见；2）有效开展 CMT 先证者产前诊断，避免患儿出生而达到优生优育；3）在针对不同基因型的特异性基因治疗和药物研发出来时，给相应 CMT 患病人群及时提供相关信息，给予适宜的治疗指导CMT 的综合治疗 CMT 目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CMT 治疗的研究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的
47、动物试验和临床试验。1.康复，矫形，支持治疗已有不同的康复治疗方法用于治疗 CMT。被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用；CMT 患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能力下降，轻度至中度的运动锻炼对 CMT 患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备对防止畸形进展和改善行走能力有帮助。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装往往更舒适，能减轻弓形足的痛苦，有较好的依从性， 支撑矫形器
48、用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的呼吸衰竭较罕见，在部分 CMT1A，CMT2C，和其他类型的 CMT 有报道，可通过辅助通气、激光杓状软骨切除术等改善通气功能。2.外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术的开展。CMT 足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组织手术、截骨术、关节融合术。软组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术在马蹄形高弓内翻畸形很严重或已经固定的情况下采
49、用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸腕功能的恢复。1525%的 CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。3.对症药物治疗疼痛是 CMT 患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗、鞋托改善足部姿势、必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止痛药的药物治疗；CMT 患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫达非尼已有效用于治疗 4 例 CMT1A 患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT 患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥沙利铂，长春新碱，和紫杉醇衍生物。长春新碱应用于未被诊断的 C
