1、2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 1/72016-11-27字体大小：基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍【基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍】 遗传毒性杂质控制指南 PhRMA 意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理 (2006)EMA：遗传毒性杂质限度指南EMA 安全工作组 (SWP)：关于遗传毒性杂质限量指南的问答FDA 行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法 (2008)。ICH M7：诱变性杂质评估和控制遗传毒性试验指南ICH S2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释EMA：草药物质/制剂遗传毒性评
2、估指南 (2008)遗传毒性和致癌性物质的风险评估欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径 (2009)EMA ： 2006 年首先颁布了基因毒性杂质限度指南，并自 2007 年 1 月 1 日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。弥补了 ICH Q3 不足。 引入了毒理学关注阈值 (TTC) 的概念及其取值。 提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树。FDA ： 2008 年 12 月正式签发：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法。 主要内容包括： 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂
3、质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南FDA 和 EMA 指南的比较2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 2/7相似点 不同点推荐的鉴定和认证潜在遗传性杂质的方法相同 推荐的处理遗传毒性和致癌性杂质的方法相同FDA 指南包含致癌性杂质TTC 设定为 1.5 g/天 指南允许的 14 天内用药的 TTC 水平为 120 g， 而非仅针对单次用药临床试验中短期暴露的 TTC 更高 FDA 指南不允许根据现售药品的短期暴露情况而 提高 TTCICH M7 【基因毒性杂质的控制策略】具有阳性致癌
4、数据的诱变杂质（第1类）-计算可接受摄入量（ AI）： M7 Addendum 中列出的 15 种化合物中有 10 个为该计算方法计算 Carcinogenicity Potency Database (CPDB）中列明了 1574 种致癌物质的 TD50 值毒理学关注门槛-TTC 法(第 2/3 类)： ICHM7 主要讨论的方法，主要针对第 2/3 类基因毒性杂质，比如低级磺酸酯类等。 有些化合物可能显示出非常高的诱变性（关注的队列），例如，黄曲霉毒素类、 N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构。则要显著低于 TTC 法可接受摄入量。有实际阈值证据的诱变性杂质-使用不确定性因子（ICH
5、Q3C计算允许日暴露量（PDE）： 即非线性响应的， M7 Addendum 中列出的 15 种化合物中有 3 个为该计算方法计算。 2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 3/7 ICHQ 3C 残留溶剂计算采用该法。比如双氧水（M7 Addendum ）1) 相关概念介绍 - TTC ： Threshold of Toxicological Concern ( TTC，毒理学关注阈值) ：从给定的 50% 肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率（终生暴露情况下），采用的数据是来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的 TD50 数据。值为1.5ug
6、/day。 基于 TTC 的方法一般被认为是非常保守的。该法最早用于食品及食品包材控制，EMA 指南中引入该法。 毒理学关注门槛 TTC 法(第 2/3 类)-ICHM7 中主要介绍方法: 根据 TTC 计算可接受摄入量时，一个具有诱变性的杂质每天每人摄入 1.5g 时其风险被认为是可以忽略的，可以通用于大部分药物，作为默认的可接受限度控制标准。该方法一般用于长期治疗用药物中的诱变性杂质（10年），且没有致癌数据时（第 2 类和 3 类）。在不同的服药时间周期，TTC 值可以不同，在不同的试验阶段（临床试验），TTC 值不同。多个基因毒性杂质，需要合并考虑。 限度结算如下： 浓度限定=AI（g
7、/day）/剂量（g/day）=1.5ug/day/剂量（g/day）2) 相关概念介绍 - AI ： Acceptable intakes (AI，可接受摄入量) ：通过从给定的 50% 肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率（终生暴露情况下），每日可以接受的摄入量。 该法主要针对 TD50 确定的化合物，计算原理和 TTC 法一样。 Carcinogenicity Potency Database (CPDB）中列明了 1574 种致癌物质的 TD50 值。 AI 的 TD50 选择，基于保守的目的，采用最敏感部位的 TD50 值，以及权威机构的报道值（CPDB、NTP等）
8、另外，有的物质在特定部位有很强的敏感性，也是人体主要接触方式（吸入），故通常会针对吸入有一个可接受摄入量，值一般很低。 AI 的计算方法： AI=TD50/5000050kg 浓度限定=AI（g/day）/剂量（g/day） 2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 4/7M7 Addendum中 使 用 AI 计 算 的 10 种 化 合 物 :其他致癌性已知杂质的毒性计算-黄曲霉素 黄曲霉毒素（1402-68-2）：基本结构为二呋喃环和香豆素,该类目前已经鉴定出 12 种。 CPDB 查询显示： 2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通
9、https:/ 5/7采用最敏感部位的 TD50，即大鼠 (rat) 肝（liv）: TD50=0.00299mg/kg/天 AI=TD50/5000050kg=0.00299ug/天 假如每天服用的药物为100mg，则该药物中控制黄曲霉素的浓度限度为： C=AI/100mg=0.00000299%=0.0299ppm3) 相关概念介绍- M7 Addendum 中 PDE 介绍: 允许的日接触量（PDE）：有一些机理说明对剂量的反应并非线性，包括与非 DNA 靶标产生作用的化合物，也包括与 DNA 有活性反应的化合物，例如，在与 DNA 接触前其毒性即被快速清除，或对产生的损伤进行有效修复。
10、针对该类化合物的合规方法可以是根据对无明显反应水平（NOEL）的鉴别，在可以获得数据的情况下，使用不确定性因子（ICH Q3C（R5）计算允许日暴露量（PDE）。 PDE 算法最初用于溶剂残留的计算（ICH Q3C（R5）。 PDE 的计算方法： PDE=（NOEL体重调整）/（F1F2F3F4F5） 浓度限定=PDE（g/day）/剂量（g/day） M7 Addendum 中 使 用 PDE 计 算 的 杂 质 :2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 6/7苯胺/羟胺：引起高铁血红蛋白血症，在组织如脾脏含铁血黄素沉积，和随后的炎症和肿瘤。 过氧化氢：通
11、过氧化损伤作用的化学物质，由于存在大量的内源性保护机制，使有害的影响不会发生在低剂量时。 举例说明 M7 Addendum-羟胺： 在 M7 的 76 页 中 ， 羟 胺 存 在 相 应 的 TD50 数 据 ， 但 使 用 PDE 计 算如果采用 AI 计算，采用最敏感的 TD50 值：AI=TD50/100000X50kg=22ug/天 M7 Addendum 给 出 的 解 释 为 ：羟胺诱导肿瘤通过一种阈值模式（即，脾的含铁血黄素沉着症）。大鼠雄性在 5 ppm 或 0.2 毫克/公斤/天观察到血管肉瘤，雌性在 80 ppm 或 6.2 毫克/公斤/天，观察到肿瘤的增加（血管肉瘤和血管
12、瘤）。因此，最低可见有害作用水平（LOAEL）在为期两年的大鼠研究中为 0.2 毫克/公斤/天。【上市后变更-原料药研发、生产和控制】 1) 起始物料后的合成路线、试剂、溶剂或工艺条件变更时 2) 特别是，变更评估要确定其是否会导致任何新的诱变性杂质或已知诱变性 3) 对原料药、中间体或起始物料的生产场所的变更，或变更原料供应商则不需要对诱变性杂质风险重新进行评估 4) 原料药用于新剂型，不需要重新评估2018/8/8 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 丁香通https:/ 7/75) 上市后申报涉及制剂（例如、成分、生产工艺、剂型），则应对所有新的诱变性降解产物或已有诱变性降解产物更高的可接受标准进行评估 6) 制剂生产场所变更不需要重新评估 7) 复方制剂使用已上市成分和新成分，已上市不需要重新评估，新成分需要评估 8) 临床使用剂量的显著增加、用药时长的增加，需重新评估 9) 在病情较严重或危及生命的病患状态下采用较高可接受摄入量的情况，变成不那么严重的病患，原有的杂质可接受摄入量可能不再适当 10) 已上市药品的临床应用变更包含：使用新的给药途径，或扩大使用患者群，（孕妇和/或小儿），需重新评估。
