1、虫堡夏盎塑噬基堑窆盟苤查垫!Q堡!旦箜箜鲞筮!翅璺毡坠垒!迥迪堕匹趔坠鱼盟!丛塾坚：迥!垫!Q：!塑：笪：盟!：2头颈部肿瘤综合治疗专家共识中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会专家论坛【编者按】 头颈部肿瘤由于其特殊的解剖学部位，复杂而多样的类型，以及患者对保留功能和生活质量的需求，使得多学科综合治疗的需求更为迫切。手术、放疗、化疗、生物治疗等治疗手段如何能在头颈部肿瘤的治疗中各展所长，互相补充，共同构建最优化的治疗方案是目前亟待解决的问题。本着服务于患者，倡导多学科协作，规范我国头颈部肿瘤(鳞状细胞癌)综合治疗的目的，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会和中国抗癌协会放射肿
2、瘤专业委员会共同倡导起草了头颈部肿瘤综合治疗专家共识，于2009年底和2010年初两次召开专家讨论会，并经反复修改达成共识。本共识以循证医学为依据，参照国际权威指南美国癌症综合网(National Comprehensive CancerNetwork，NCCN)2010指南和欧洲临床肿瘤学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)2009指南(NCCN2010，ESM02009)，对于临床资料暂时不足，但临床意义较大的问题参考专家经验，在多学科专家全程共同参与下起草并修订。概 述头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤的5，是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤旧J
3、，列肿瘤相关死亡原因的第8位口。2002年全球新发病例超过50万例，相关死亡高达30万例口J。罹患头颈部肿瘤的患者中，以年龄50岁的男性多见，值得注意的是，近10年女性发病呈明显上升趋势。吸烟和嗜酒是口腔、口咽、咽喉及喉部癌症的共同危险因素；大约50的口咽癌与人乳头瘤病毒(HPv)感染相关H1；虽然目前鼻咽癌的致病因素尚未完全明确，但已有充分证据表明，EB病毒(EBV)感染与鼻咽癌的发病相关”引。不同原发部位和分期的头颈部肿瘤治疗方法各异，但大部分需要多学科相互协作配合的综合治疗，才能切实提高疗效。由于鼻咽癌具有特殊的生物学行为和治疗模式，故本共识将其单独阐述。恶性肿瘤的分期是指导临床治疗和判
4、断预后的重要指标。本共识建议头颈部肿瘤和鼻咽癌均以2010 AJCC第7版的标准。刊进行临床分期。依据DOI：103760cmsjisstr 16730860201007003通信作者：卢泰祥，510060广州，中山大学肿瘤医院放疗科，Email：lutxmailsysueduCn；唐平章，100021北京，中国医学科学院肿瘤医院头颈外科，Email：tpzvipyahooeolllcll2010AJCC第7版分期系统，针对头颈肿瘤，T1-2、NO期患者接受单一手术或放疗都可以取得较好的疗效；对于、IVa和IVb期的局部晚期头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of
5、 the head and neck，SCCHN)患者可手术和放疗；复发和转移的SCCHN患者一般为化疗，也可行放疗。鼻咽癌的治疗主要是以放疗为主；中晚期采用放化疗同步联合治疗提高患者生存率已获共识(I a级证据)。近年来，放疗联合西妥昔单抗治疗的研究已获同行重视。目前，在头颈部肿瘤的治疗上，多学科综合治疗趋势明显，手术、放疗再辅以化学和生物治疗正在形成主流趋势，分子靶向治疗是SCCHN治疗领域的研究热点。本共识以循证医学为依据，参照国际权威指南NCCN2010哺。和ESM02009旧，对于临床资料暂时不足，但临床意义较大的问题参考多学科专家共同的经验。SCCHN的治疗一、治疗原则头颈部肿瘤对
6、患者的基本生理功能(包括咀嚼、吞咽、呼吸等)、感觉功能(包括味觉、嗅觉和听觉)、语言功能以及容貌等的影响较大，其相关治疗手段包括手术、放疗、化疗等又会在一定程度上加重这些影响。万方数据虫堡昱墨咽噬基亟窆型盘查垫!Q生2旦筮箜鲞筮!翅垡丛!尘!堂趔!型竺趔旦塑i塑塑!强：尘!垫!Q。i：箜：堕!：2在谈到生活质量时，通常易将健康状况、生理功能和生活质量一并讨论，实际上他们之间是有一定区别的。健康状况评价是用来描述个体的身体、情感、社会能力和限度；功能和行为评价是描述个体承担重要角色、任务或活动的能力水平；而生活质量的重点是放在个体对本身健康状况的自我评价(完全由患者自己的感觉所决定)。为了达到在
7、争取肿瘤控制的同时，最大限度地保全头颈部肿瘤患者的生理功能和生活质量的目标，治疗前应有多学科的专家一起对每个病例进行综合评价，包括肿瘤的部位、分期、病理类型，肿瘤或治疗手段对功能和美容的影响，合并症的评价和处理，营养状况，对手术、放疗、化疗所带来的不良反应的评价和控制，同时还要考虑患者的经济状况、文化程度、患者的意愿及治疗后可能对患者的社会状况、心理所造成的影响等，以使患者所接受的治疗和由此带来的不良反应、并发症、功能障碍等尽可能是合理的、值得的和可接受的。重视治疗期间患者的营养支持和心理疏导。应劝患者戒烟酒，因为这些嗜好不仅是部分头颈部肿瘤的病因，并且可以影响SCCHN的疗效。不仅如此，治疗
8、后在随诊过程中对患者的复诊频率、功能恢复、营养支持、饮食和社会心理等应予以指导和给予建议。二、不同病变的处理措施到目前为止，国内有关SCCHN(鼻咽癌除外)的大样本前瞻性随机分组临床研究报道较少，有关SCCHN治疗的原则和方法主要是根据各医院的治疗条件，并结合NCCN头颈部肿瘤临床实践指南和临床经验来进行的。1早期病变(TisT1NO，部分他N0)：头颈部肿瘤各部位的早期病变，单纯手术和单纯放疗均可作为首选治疗手段，且疗效相近。手术方式应选择功能保全性手术。值得注意的是，这种手术方式的选择常会受到医生的经验、医院的设备和条件等因素的影响。对于喉部小灶性原位癌也可行内镜下手术切除或激光手术切除，
9、其疗效及功能保留效果均佳。恶性肿瘤的内镜下手术应严格掌握适应证，否则将会影响疗效。放疗技术的选择应根据患者的具体情况，肿瘤部位以及本单位的治疗条件，对所使用技术的熟练程度和经验来决定。对于鼻窦肿瘤、口咽癌、鼻咽癌等较为固定或移动较小的肿瘤采用同步加量调强适形放疗(simultaneous integrated boost intensitymodulatedradiation therapy，SIBIMRT)技术，在提高肿瘤局部剂量和保护周围组织及器官方面的作用已得到公认。其他部位如喉、舌根、下咽癌等采用调强适形放疗(IMRT)技术治疗时，应考虑靶区的确定及器官运动等因素。2中晚期病变(Tis
10、T4NI-3MO，T3-4NOM0)：大部分SCCHN确诊时已属中晚期，由于肿瘤范围广泛，单纯手术和单纯放疗均无法达到控制肿瘤的目的，而且对患者的功能和美容的影响很大。前瞻性随机分组研究显示，对于可手术切除的晚期喉癌，同步放化疗可提高保喉率和5年局部控制率0|。亦有期临床研究显示，对可手术切除的晚期喉癌、下咽癌和口咽癌，诱导化疗+同步放化疗不仅可以提高保喉率，而且可提高患者23年的生存率1。14J。虽仍需进一步的大样本期临床研究证实，但是这些研究也为提高晚期SCCHN的局部控制+器官功能保全治疗提供了一些积极的信息。鉴于上述临床证据，对于大部分晚期可手术切除喉癌和口咽癌病例，NCCN2010第
11、一版推荐首选治疗方法为同步放化疗(含铂类)+挽救性手术(如有残存)；晚期下咽癌(需全喉切除)推荐首选治疗方法为诱导化疗+放疗(或同步放化疗)加或不加挽救性手术。晚期口腔癌则以手术治疗为首选，术后根据有无不良预后因素(淋巴结包膜受侵或切缘阳性)决定行术后单纯放疗或同步放化疗。国内在喉癌、下咽癌的治疗中，大部分r13喉癌，大部分他和少数，13下咽癌仍有可能做保喉手术孓1 7I，而对较晚期的口腔癌经修复术后也可保留患者的器官功能，所以对于可保喉的喉癌、下咽癌及口腔癌病例，首选肿瘤切除术+颈淋巴清扫术，术后根据有无不良预后因素而决定后续采用单纯放疗或同步放化疗。只有需要喉全切除的喉癌(3“3、T4a)
12、、下咽癌(亿、，13、T4a)可首选同步放化疗，争取更多地保留喉功能。T4b喉癌、T4下咽癌患者由于局部软组织侵犯严重，同步放化疗控制病变的可能性不大，因此仍主张首选手术+术后放化疗，以减少手术并发症。总之，首选同步放化疗要有严格的适应证。晚期肿瘤术后应选择哪种治疗手段?术后影响预后的高危因素是什么?美国肿瘤放疗协会(Radiation Therapy Oneology Group，RTOG)9501(包括口腔、口咽、喉、下咽癌)和欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Research andTreatment of Cancer，EORTC)22931
13、Ds(包括口腔和口咽癌)的随机分组临床研究显示：对于淋巴结包万方数据主堡里爰塑噬基堡窆挝鍪蠢垫!Q堡!旦筮箜鲞筮!翅g坠!Q塑堑堕虹幽畦旦!鲴盟!丛!瑾：巫出垫!Q：篁堕：笪：盟!：Z膜受侵和切缘阳性的病例行同步放化疗(顺铂)可以提高生存率；而对于没有包膜受侵和切缘阴性的病例即使有多个淋巴结转移，也未观察到从同步放化疗中获益的现象。因此，美国NCCN指南将这两个研究结果作为SCCHN术后辅助治疗指征的依据。即术后病理提示有淋巴结包膜受侵或切缘不净，则术后应行同步放化疗(顺铂)，反之，则仅行单纯放疗。“不可切除的病变”目前没有权威性的定义，但NCCN指南中的说明是：不可切除的病变是指外科医生认为
14、手术无法完全切除大体肿瘤或手术无法获得肯定的局部控制(即使术后行放疗或其他辅助治疗)的病变(即这些病变如果手术切除必将造成不可接受的并发症或后果)。典型的情况如肿瘤侵及颈椎、臂丛、颈深部肌肉或颈动脉。但是应将其与患者因不能接受手术可能带来的后遗症和功能影响而拒绝手术，患者自身的合并症无法耐受手术和已有远处转移不适宜手术区别开来。对于不可切除的病变，如果患者伴有需要经手术缓解的急诊情况如呼吸困难、出血等时，可先行手术对症治疗，之后根据具体情况再行放疗或放化同步治疗+挽救性手术。2009年发表的Meta分析纳入了87个前瞻性随机分组研究的16 485例患者，其中有50个同步放化疗研究的Meta分析
15、结果显示-I 9|：晚期SCCHN放化疗综合治疗较单一局部治疗5年绝对生存获益可达45，其主要贡献来自于同步放化疗，5年绝对生存获益可达65，局部区域控制获益93，远处转移率获益25。在同步放化疗的方案中又以含顺铂的方案疗效好。因此，目前一般认为同步放化疗是晚期SCCHN的标准治疗。但是值得注意的是，Meta分析结果还显示9|，在同步放化疗的研究中，对放疗来讲，改变剂量分割(加速超分割和加速分割)较常规分割并未见到优势；对化疗来讲，采用多药方案较单药方案及各多药方案间的比较均未见到明显差异；仅在单药间比较时发现含顺铂的方案好于其他方案。换句话说，在同步放化疗中，进一步采用更为强烈的治疗方案并未
16、带来生存获益，或者其优势被治疗相关的不良反应所抵消。目前，已有文献证实同步放化疗明显增加治疗的急性和晚期毒副反应，并且治疗相关死亡率达10一15【l 8驯；同时患者的依从性差，完成全部方案的比例低心1|。已有文献报道，在接受同步放化疗的病例中，完成预期顺铂剂量的病例其5年局部控制率和无进展生存率均明显好于未完成预期方案的病例旧J。因此，在利用同步放化疗给晚期头颈部肿瘤患者带来生存获益的同时，也要同时注意其严重的毒副反应对患者生存质量所造成的影响。国内资料显示对于部分不可切除的，或手术可能对功能和容貌造成较大影响的SCCHN，经术前放疗可提高手术切除率旧3|；对于放疗至肿瘤组织剂量(dose t
17、issue，D，)50 Gy时原发灶完全缓解或接近完全缓解的病例则不行手术治疗而行单纯放疗+挽救性手术，使部分患者的器官得以保留。国内回顾性的研究结果显示，对于分化差的SCCHN，如扁桃体低分化和未分化癌单纯放疗的5年生存率为701，局部控制率为936，且器官功能保留好1；鼻窦分化差的癌首选放疗+挽救性手术的5年生存率明显好于单纯手术或手术+放疗的综合治疗J。但仍需进一步的大样本前瞻性对照研究证实。近年来随着分子生物学及检测技术的发展，在离体细胞、动物人移植瘤和临床的研究中都已经证实，表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)的过度表达，预示着
18、肿瘤的侵袭性、远处转移率和对放疗和化疗的抗性均增加，是目前公认的不良预后因素。目前已知SCCHN的EGFR表达率可达95以上J，实验研究已经证实，EGFR单抗与放疗共同使用时，可明显增加放疗的敏感性。Bonner等口刊进行的期临床研究比较了放疗联合同步EGFR单抗(西妥昔单抗)和单纯放疗治疗424例SCCHN的疗效。该研究的长期随诊结果显示2瑚J：与单纯放疗相比，采用西妥昔单抗同步放疗3年局部控制率提高13(P=0005)，中位局部控制时间延长近10个月；5年总生存率提高9(P=0018)，生存期延长近20个月；并且除了痤疮样皮疹及少数过敏反应外，未明显增加放疗的不良反应。该研究的5年随访结果
19、亚组分析显示：联合西妥昔单抗的患者中出现明显痤疮样皮疹者(24级)总生存率显著好于轻度或未出现皮疹者(01级)，生存期分别为688和256个月，风险比049，95可信区间034072，P=0002。因此，头颈部肿瘤EGFR表达率高的这个生物学特性，使得晚期SCCHN的治疗又有了一个新的有潜力的选择放疗与靶向药物的综合治疗。该治疗方法不仅可以提高晚期SCCHN的生存率，而且不良反应易处理和可接受。随着1999年美国的Seer癌症登记结果分析H发现，乳头状瘤病毒(HPV)相关肿瘤病例患口咽癌万方数据生堡星墨塑噬基塑生E整盘查垫!Q生!旦筮箜鲞筮!翅垡堑!Q!些迪虹匹趔丛塑i盟丝!墅坚：坐垫!Q：!
20、丛：笪：堕!：2的风险较非HPV相关肿瘤病例高约5倍，已有多个文献报道，在口咽癌病例标本中查找到HPV DNA，且以HPV16毒株为主，同时发现，HPV阳性的病例对放疗或放化疗更为敏感【29洲。对于HPV阳性是否会影响对SCCHN治疗方式的选择(首选放疗或是放化疗)仍有待进一步的研究证实。复发和(或)转移SCCHN治疗对于可切除的复发SCCHN，应积极寻求根治性手术；对于不可切除的复发SCCHN，如果以往没有接受过放疗，应进行根治性放疗，并且对于较年轻(1年)的少数患者，联合治疗(联合铂类)有可能获益。对于一般情况较差(PS评分2)的复发和(或)转移SCCHN患者而言，最佳支持治疗无疑是惟一的
21、选择，应包括可能的姑息性放疗、三阶梯止痛治疗以及必要的营养支持等。复发和(或)转移SCCHN治疗共识小结：一线治疗采用西妥昔单抗+铂类为基础的化疗(I类证据)，铂类联合5一Fu或紫杉类；解救治疗采用西妥昔单抗单药(一线未使用过西妥昔单抗)，其他一线治疗未使用过的化疗单药，最佳支持治疗。鼻咽癌的诊治鼻咽癌为原发于鼻咽部的恶性肿瘤，虽从解剖位置上划分属于头颈部的恶性肿瘤，但实际上与头颈部其他部位的恶性肿瘤不同，具有非常独特的特征。流行病学特点：虽然该病在世界各大洲均有发现，但高发区主要位于中国南方和东南亚、北美洲的阿拉斯加和加拿大西部、非洲东部和北部的部分国家，其中中国南方广东省和香港地区是最为高
22、发的地区，广东省世界人口标化发病率达男性3010万和女性1310万一川，香港地区1993年至1997年新发病例数为5835例，世界人口标化发病率达男性26110万和女性10110万一副；致病因素：鼻咽癌与EB病毒感染密切相关，EB病毒在鼻咽癌发病过程中起了非常重要的作用刮；病理类型：主要分为角化性鳞癌(I型)和非角化性鳞癌，非角化性又分为分化型(型)和未分化型(型)两种；非高发区I型占比例数较高，高发区万方数据主堡夏墨堕噬煞堑处理基壶垫!Q堡!旦笙箜鲞箜!魍鱼堕!Q塑堂!些坚氆咝丛塑!盟丝!望强：坐!垫!Q：!堕：箜：盟!：2以型为主；鼻咽癌对放化疗较其他头颈肿瘤敏感，其中型敏感性更高；治疗方
23、法：放疗是鼻咽癌最主要的治疗手段；早期病例采用单纯放疗可以取得很好的疗效，中、晚期病例选择以放化疗为主的综合治疗已成为治疗的规范。鼻咽癌的治疗效果取决于明确的临床诊断，准确的临床分期，合理的治疗策略以及制订合适的随访要求。在科学技术迅猛发展的时代，按照循证医学的原则制订相应的诊疗指南并根据最新的信息不断进行更新，有助于临床医生进行诊疗的决策，也可以帮助患者进行恰当的治疗选择。本共识提出鼻咽癌的治疗流程见图l，修改和更新的主要内容见以下几点。1EB病毒DNA定量检测：目前已有大量证据表明EB病毒DNA定量检测对初治鼻咽癌的诊断、治疗效果观察和复发、转移的诊断有非常重要的意义39圳，因此，建议在治
24、疗前检查、诊断以及治疗后随访中增加EB病毒DNA定量检测项目。2鼻咽癌的分期：2008年12月中国鼻咽癌临床分期委员会对国内鼻咽癌92临床分期进行了修改(中国2008鼻咽癌分期Hu)，但该分期的合理性和准确性尚待验证。为便于不同研究中心之间数据和结果的比较以及国际间交流，本共识建议采用2010 AJCC第7版鼻咽癌临床分期方法r刊作为鼻咽诊断和分期详细的临床检查包括以下各项头颈部体检鼻咽间接镜或内镜检查鼻咽肿瘤组织活检头颈部MRI检查脾腹部影像学检查(x线片、B超)血液学检查包括血常规(血型、出凝血时间)和血生化(肝肾功能)血清EB病毒DNA定量心电图检查放疗前口腔处理髓s评分针对N23或远处
25、转移可疑患者增加下列检查：胸腹部cT检查全身骨ECT检查ECT显示骨转移则行相应处cT或liIcI检查PET检查(有条件者)治疗方法癌临床分期的标准。3早期病变的治疗：针对T2NOMO的病例，目前尚缺乏化疗可以使其疗效获益的有力证据，建议行单纯根治性放疗；而对于T1-2N1MO是否需要化疗目前存在争议，建议进行前瞻性临床研究明确化疗的作用，因此对T1-2NIM0病例不作硬性规定，单纯根治性放疗或放化疗综合治疗均可采用。4局部晚期病变的治疗：有前瞻性研究结果显示L42 J，对于局部晚期病例(TisT4N2-3MO或134N03MO)，多西他赛+顺铂(docetaxel+cisplatin，TP)
26、诱导+同期放化疗较单纯同期放化疗有明显的疗效获益，因采用该方法治疗的研究报道较少且仅有3年疗效报道，故将之作为II b类证据列入，并建议继续进行前瞻性研究。5。IMRT技术的应用：由于IMRT技术的使用可以明显地提高鼻咽癌的疗效以及更好地保护其周围的正常组织，提高长期存活患者的生存质量旧圳，建议有条件的单位尽可能采用IMRT作为鼻咽癌的主要放疗技术。6EGFR拮抗剂的临床意义：鼻咽癌细胞中EGFR表达率高达80一90以上删。已有较多的基础研究证明EGFR拮抗剂单独使用、与放射联合使用或与放射+化学药物综合使用均可明显地抑制鼻咽癌细胞株的生长、增殖以及增加放射和化学鼻咽肿瘤单纯根治性放疗+颈部预
27、防放疗T14N23MOT3-4NO-190鼻咽肿瘤和颈部转移淋巴结单纯根治性放疗+颈部预防放疗鼻咽肿瘤和颈部转移淋巴结根治性放疗+颈部预防放疗+顺铂(80g皿2，第1、22、43天；或40 mgm2，每周i欢7次)“I放疗结束后第四周：顺铂lso mgm2第l天+氟尿嘧_叫昵750 mgm2连续静清14 d每4周1次3次鼻咽肿瘤和颈部转移淋巴结根治性放疗+颈部预防放疗+顾铂(80 mg舻第1、22、43天；或40 ragm2每周1次x 7次)+EGFR拮抗剂(如西妥昔单抗)li b放疗结束后第四周：顺铂180 mIzm2第1天+氟尿嘧啶三一750 ragm2连续静滴4 dI每4周1次3次紫杉醇
28、80 mg舻+顾铂80mg呐第1、22天“鼻咽肿瘤和颈部转移淋巴结根治性放疗+颈部预防放疗+顺铂40 mstO。每周1次7次j盏小肛H蒌羹莩警鳓簧H霾爱襄薯H塞曩蓁霾笋嚣随访治疗后随访时间：3年内每3个月1次35年每半年1次5年以上每年1次检查项目：详细体检和鼻咽间接镜或内镜检查治疗后3个月及每年l与疗前诊断和分期检查项目相同可疑或有远处转移征象：相应部位cT或职I全身骨ECT有条件者行哪单纯复发；铂类药物为主化疗或放化疗综合治疗+EGFR拮抗剂(如西妥昔单抗)“复发合并远处转移或单纯远处转移：铂类药物为主的化疗吉西他演化疗铂类药物为主的化疗+EGFR拮抗剂(如西妥昔单挠)llb指可以采用也可
29、以不采用；KPs评分为Karnofsky功能状态评分；ECT为发射计算机断层显像；PET为正电子发射断层显像；EGFR为表皮生长因子受体图1鼻咽癌的诊治流程万方数据生堡昱是堕噬羞塑处l生盘查垫!Q生!旦筮箜鲞簋!豳堡坠翌Q唑塑堕罂趔旦竺旦塑篓!强：坠垃垫!Q：!塑：堂，丛!：!药物对鼻咽癌细胞株的杀灭作用铘J。目前一项放化疗综合EGFR拮抗剂西妥昔单抗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心期临床研究(ENCORE)已经结束，其初步的结果显示了较好的近期疗效以及患者对治疗的良好耐受性52】，因此建议在局部晚期鼻咽癌治疗方案中加入EGFR拮抗剂(如西妥昔单抗)(b类证据)。在复发转移鼻咽癌的治疗方面，已有香港
30、的多中心期临床研究结果显示怕3，尽管大多数病例在入组前为一程或多程化疗后疾病进展，但采用卡铂+西妥昔单抗治疗后疾病控制率达60，生存时间中位数达77个月；此外，复旦大学肿瘤医院对20例头颈肿瘤采用西妥昔单抗联合放化疗的回顾性分析也显示惮J，其中8例复发或转移鼻咽癌有效率达875(1例完全缓解，6例部分缓解)，因此建议在复发转移鼻咽癌的治疗中使用分子靶向药物EGFR拮抗剂(如西妥昔单抗，II b类证据)。执笔(按姓氏笔画排序) 郎锦义赵充邦晔高黎专家组成员(按姓氏笔画排序) 卢泰祥 石远凯石梅孙燕朱国培何膺远张志愿 张欣欣邱蔚六陈晓钟陈嘉周粱林桐榆郎锦义胡国清胡超苏赵充 唐平章 徐国镇 郭伟 郭
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