1、糖 尿 病 脑 病 diabetic encephalopathy,袁 承 泰,概 述,糖尿病 以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征 糖尿病的慢性并发症 视网膜、肾脏、神经、大血管、心脏 糖尿病的中枢神经病变 糖尿病合并认知功能障碍糖尿病合并脑血管并发症（中风、脑梗死等）引起的认知功能障碍 糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）糖尿病本身代谢紊乱和微血管病变所致的大脑功能异常,2019/3/25,2,1922年，Miles等首次报道糖尿病影响认知功能 20世纪60年代，糖尿病脑病概念提出 糖尿病脑病的病理改变 以阿尔茨海默病（AD）为主，而不是如血管性痴呆 神经元的退行
2、性变和神经元的脱失大脑的重量减轻和体积缩小，额叶、顶叶和颞叶皮质萎缩，杏仁核、海马和海马回明显受累，白质和深部灰质的体积缩小 糖尿病脑病主要表现为轻中度认知障碍，与脑老化及AD均有密切联系 有建议把AD称作“3型糖尿病”,概 述,2019/3/25,3,2012年世界阿尔茨海默病报告,全球每4秒钟就有一人患痴呆 全球75%的痴呆患者和64%的照护者认为：痴呆患者受到了负面影响 24%的痴呆患者与10%的痴呆照护者会隐瞒或掩饰痴呆诊断，主要原因是耻感问题 60%的痴呆患者在疾病确诊后，最有可能疏远或失去的是朋友，其次是家人中国约有老年痴呆患者800余万人，约占全球老年痴呆患者的1/4 中国老年痴
3、呆症处于“三低”困境：知识知晓率低、就诊率低、治疗率低,2019/3/25,4,关注老年人的精神健康,为唤起公众对痴呆的重视 1994年国际阿尔茨海默病协会（ADI）将每年的9月21日定为世界AD日；去年又将每年的9月定为AD月 今年AD月的主题：与痴呆共舞（Dementia:Living together) 我国卫生部确定今年10月10日世界精神卫生日的宣传主题是：“精神健康伴老龄，安乐幸福享晚年” 中国认知行为治疗网站 由“中华医学会精神病学分会 认知行为治疗协作组、”“中国心理卫生协会 认知行为治疗学组”,2019/3/25,5,糖尿病脑病,流行病学,2019/3/25,6,糖尿病与认
4、知功能的关系,糖尿病组与非糖尿病组比较 横向比（同年龄、同性别、相同教育程度），认知功能下降 纵向比，认知功能下降速度更快 随访性研究 16596名7081岁女性（2年），未治疗组认知功能与行为能力明显下降（Logroscino) 824例（9年），15%发生糖尿病，且发生AD的风险比非糖尿病组高65% (Arvanitakis) 糖尿病患者患AD的风险是非糖尿病者的2倍(Rotterdam),2019/3/25,7,糖尿病脑病,认知功能的影响因素,2019/3/25,8,血糖控制情况,慢性高血糖是认知功能损害的独立危险因素 海马等脑区对血糖浓度变化非常敏感，低血糖时神经元选择性坏死，反复低血
5、糖导致海马萎缩等病理损害 血糖3mmol/L,出现脑电图广泛改变 血糖2.8mmol/L，出现认知功能损害 血糖四分体概念 空腹血糖 餐后2h血糖 糖化血红蛋白（HbA1c) 血糖波动：“餐后血糖变异系数（CV-PPG)”与大脑认知功能、执行能力及注意功能具有良好相关性,2019/3/25,9,大体标本-大脑皮层普遍萎缩,影像资料-大脑皮层普遍萎缩,2019/3/25,11,Preclinical AD,Mild to Moderate AD,Severe AD,糖尿病病程 病程15年，发生认知功能障碍危险性显著增加 胰岛素水平 高胰岛素血症与胰岛素抵抗是重要危险因素，尤其影响老年人的延迟回忆
6、 合并症 与高血压并存，双重损害脑代谢 与血清总胆固醇水平正相关，HDL-C可能是保护因素 心理因素 抑郁症本身可影响患者的认知功能 抑郁可抑制胰岛素分泌，降低患者糖代谢的调节能力，加重脑代谢障碍,其他影响因素,2019/3/25,13,糖尿病脑病,认知功能的发病机理,2019/3/25,14,中枢神经细胞损伤,高血糖线粒体功能障碍线粒体释放细胞色素C至胞浆激活凋亡相关蛋白神经细胞凋亡 高血糖醛糖还原酶活性增高葡萄糖转化为山梨醇增多山梨醇体内累积细胞内高渗及细胞水肿神经细胞损伤 晚期糖基化终末产物堆积且与细胞膜上糖基化终末产物受体结合氧化应激反应NF-B转录因子及其靶基因表达上调促发炎症反应神
7、经细胞损伤,2019/3/25,15,胰岛素受体蛋白在下丘脑、海马、嗅球及与认知功能密切相关的皮层表达丰富，胰岛素通过胰岛素受体蛋白激发特定反应，促进能量代谢、保护神经细胞 -淀粉样蛋白（A），构成老年斑的核心成分。胰岛素抵抗具有神经毒性的A增加沉积促进老年斑形成和神经元退行性变 磷脂酰肌醇-3蛋白激酶（PI3K）途径，胰岛素主要的信号转导通路。胰岛素抵抗PI3K/PKB改变Tau蛋白过度磷酸化神经元纤维缠结在细胞内沉积神经元凋亡,脑内存在胰岛素抵抗,2019/3/25,16,(Cummings J, Cole G. JAMA 2002: 287: 2335-2338),病理改变,银染AD斑块
8、 大脑皮质和海马回最多,老年斑(senile plaque, SP),SP是神经细胞外的斑块状沉积，其核心含有淀粉样肽（A )，并围绕变性的轴索、树突突起、类淀粉纤维和胶质细胞及其突起。,NFT是由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体，在锥体细胞中呈火舌样，在脑干神经元中呈线球样改变。,神经元纤维缠结（NFT）,病理改变,炎症反应与其他,炎症反应 糖尿病患者血清TNF-与IL-6水平升高，与认知损害相关 炎症因子促进胰岛素受体底物磷酸化干扰信号转导 其他 氧化应激损伤 非酶性蛋白糖基化 神经元钙稳态的异常 波动性高血糖炎症反应、氧化应激血管内皮细胞功能异常细胞凋亡（chin j geriatr 2
9、012v31n8p646648),2019/3/25,19,糖尿病脑病,临床表现,2019/3/25,20,核心症状,记忆障碍 认知障碍 失语 视空间技能障碍、失认及失用,2019/3/25,21,记忆障碍初发症状,先近后远,遗忘,健忘,皮质功能障碍,皮质下功能障碍,记忆障碍,失算,注意力分散,概括能力丧失,常算错帐，付错钱， 100-7=？,顺背 21854 倒背 742,橘子和香蕉在什么方面是类似的？,认知障碍有决定意义，特征性临床表现,认知障碍,失语AD的特征性症状,先理解 后复述,先语义后发音,皮质功能障碍敏感指标,视空间 手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，迷路或不认家门，
10、不能画最简单的几何图形 失认（视觉、面貌、地理失定向等） 失用（结构、穿衣、意念性等）不会使用最常用的物品如筷子、汤匙等，但仍可保留运动的肌力和协调。,视空间技能障碍、失认及失用,伴随症状 精神及行为异常,精 神幻觉妄想抑郁躁狂焦虑睡眠,行 为攻击激越漫游饮食性其他,去皮层状态,三大症状群 A：日常生活能力丧失 B：精神及行为异常 C：认知障碍,糖尿病脑病,诊断与治疗,2019/3/25,31,目前尚无统一的诊断标准 日常参考诊断指标 神经心理学量表 简易智能量表（MMSE）、加拿大蒙特利尔认知评估量表（MOCA）、画钟试验（CDT）、临床痴呆量表（CDR）、总体衰退量表（GDS）、韦氏记忆量
11、表（WMS）等 影像学检查 脑组织明显萎缩_脑沟回增宽、脑室增大；MRI显示海马及杏仁核萎缩。 （ 萎缩与脑血管病变无关） 脑脊液检查 A、 总Tau蛋白、 磷酸Tau蛋白等,诊断,2019/3/25,32,降低血糖，维持正常血糖水平 控制血糖波动，减少低血糖造成的脑细胞损伤 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类、格列酮类） 降低A和炎症反应产物水平，改善认知功能 新的非磺脲类促胰岛素分泌剂（格列奈类） 与胰岛细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效地控制餐后高血糖 肠促胰岛素类 胰高血糖素样肽-1（GLP-1，艾塞拉肽、利钠乳肽） DDP-4抑制剂（二肽基肽酶-4抑制剂，西格列汀、捷诺维） 钙通道阻滞剂（尼莫地平） 中药提取物（姜黄素、银杏叶）,治疗,2019/3/25,33,2019/3/25,34,Thank you !,
