1、女性癫痫治疗中的 一些特殊问题,Unique Considerations in the Treatment of Women with Epilepsy,前 言,女性有性周期和生殖周期的特殊变化，这些事件与癫痫之间的关系复杂 女性癫痫患者不仅影响患者本人而且影响其子代 对其认识与处理尚存在许多问题，有待解决,主要内容,一、性周期与癫痫1. 月经初潮与癫痫；2. 经期性癫痫； 3. 绝经与癫痫 二、生殖周期与癫痫1. 生殖功能与癫痫；2. 避孕与癫痫； 3. 妊娠与癫痫； 4. 哺乳与癫痫 三、面容、体态与癫痫 四 、情绪与癫痫,月经初潮与癫痫Menarche and Epilepsy,月经初
2、潮对癫痫的影响,初潮年龄1315岁 25%女性癫痫患者初潮期起病 初潮期2/3患者原有发作频率增加、 症状加重 出现新的发作类型 初潮期可能推迟(发作及或AED的影响),月经初潮期癫痫的对策,初潮期AEDs剂量可能要加大 初潮期停药宜推迟 初潮推迟一般无须特殊处理，但用VPA治疗者须排除多囊卵巢或月经失调,经期性癫痫 Catamenial Epilepsy,概 念,仅出现于每月或某些月经期或近于经期的癫痫发作 Duncan等(1993)：至少75%发作出现于经前4天经后6天内,Herzog经期性癫痫的分型,Herzog等将经期发作加重的癫痫分为3型 I 型 （围经期 perimenstrual
3、）：发生于经前、经后3天 型（排卵前期 preovulatory）：发生于经后10天到经前13天 型（排卵期 ovulatory） ：发生于排卵期,（引自Herzog，1997）,经期性癫痫的发病机制,性激素改变了神经元的兴奋性 孕激素在经期分泌减少，血浓度降低 雌激素活性增加 雌激素/孕激素（E/P）比值增大 AED水平变化 经前降低 由于孕激素水平降低而AEDs代谢增加 其他：水潴留、电解质改变,雌激素的致痫作用,降低癫痫发作阈 经期雌激素活性增加，减低GABAA受体介导的抑制功能 增加谷氨酸介导的神经元兴奋性 抑制GABA合成 增加脑电图发作性放电,孕激素对癫痫有抑制作用,孕激素(黄体酮
4、)保护GABA能神经元 降低神经元的兴奋性 增加GABAA受体氯离子传导 降低对谷氨酸介导的兴奋性效应 增加GABA的合成 减少脑电图发作性放电,经期性癫痫的治疗,调整AED治疗，增加AED剂量 激素治疗 低剂量雌激素/高剂量孕激素的口服避孕药 孕激素(舌下、栓剂、肠外) 促性腺激素释放激素 雌激素拮抗剂：如氯米芬(clomiphene) 苯二氮卓类药物、醋氮酰胺,绝经与癫痫 Menopause and Epilepsy,绝经期的两个阶段,围绝经期(perimenopause)：月经不规则、烘热、心境改变等 绝经期(menopause)：月经停止后1年内,（引自 Lee 1999）,绝经对癫痫
5、的影响,Harden等(1997)问卷调查(发作频率)无变化 减少 增加围绝经期 23% 13% 64%绝经期 28% 41% 31% 绝经期后症状改善 经期性、晚发性及控制良好的癫痫 雌激素/孕激素比例降低 绝经后症状加重 频发性GTCS、CPS 激素替代疗法：63%发作增加,绝经期癫痫对策,不推荐使用性激素替代疗法联合使用孕激素和雌激素替代疗法,生殖功能与癫痫 Genitality and Epilepsy,女性癫痫病人生育功能降低的原因,性功能障碍 社会心理因素：怕加重、畸胎、遗传、经济 负担 癫痫发作及癫痫放电的影响，致下丘脑-垂体-性腺功能异常 生殖内分泌疾病：如促性腺激素分泌不足或
6、过多的性腺机能减退 AEDs的作用 VPA：多囊卵巢病、月经紊乱、无排卵月经 AEDs作用：影响丘脑下部-垂体-性腺轴功能,多囊卵巢与多囊卵巢综合征,多囊卵巢： Herzog等调查50例女性颞叶癫痫，多囊卵巢7例 Jouko等(1996)：VPA治疗者22例，有多囊卵巢或/及高雄性激素血症14例(64%) 多囊卵巢综合征： 月经紊乱、不孕、多毛、 痤疮、雄性激素过多、胰岛素抵抗，LDL升高、HDL降低等,多囊卵巢,VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制,与 VPA相关的体重增加肥胖 胰岛素抵抗胰岛素分泌增加 SHBG 高胰岛素血症 IGFBP-1 生物活性 卵巢雄性激素合成 生物活性雄激素 卵
7、巢结构改变 IGF-1 （高雄性激素血症） （多囊卵巢）,( 引自Jouko IT:Ann Neurol 1996,39:579-584 ),SHBG:性激素结合球蛋白 IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1 IGF-1:胰岛素样生长因子1,VPA引起的PCOS与年龄的关系 （N=238）,在20岁前开始服用VPA或其他AEDs的女病人，更多出现多囊卵巢或血清睾丸素水平的增高VPA单药治疗组： 80% 其他AEDs组： 27% （P=0.002） 在20岁之后服用VPA的女病人 VPA单药治疗组： 56% 其他AEDs组： 20%（P0.004）,Jouko Isojarvi et al. 新
8、英格兰医学杂志329卷：1383-1388,1993,11,4,在年轻癫痫患者中的使用VPA时应慎重考虑,利必通治疗不增加PCOS的发生率,Betts, Seizure. 2003,拉莫三嗪与丙戊酸对PCOS的 影响不同,生殖功能障碍的对策,控制发作 尽量避免使用影响生殖功能的药，如 PHT、VPA(多囊卵巢病、无排卵月经) 改善性功能 心理治疗,避孕与癫痫 Hormonal contraception and epilepsy,含性激素的避孕药对癫痫发作 的影响,含雌激素的口服避孕药(Ocs)降低癫痫阈值，使癫痫发作次数增加、症状加重 含黄体酮的OCs可抵消雌激素的影响， 使发作频率改善 口
9、服非激素类除外,AEDs对OCs的影响,AEDs可使OCs失败而怀孕(约8%) 使OCs失败的AEDs：CBZ、OXC、PB、PRM、PHT、FBM 对OCs无影响的药物：VPA、LTG、GBP、TGB、LEV、ZNS 可能有影响：ESM、TPM(大于200mg时)CBZ(卡马西平) OXC(奥卡西平) PB(苯巴比妥) PRM(扑咪酮) PHT(苯妥因钠) FBM(非氨酯) VPA(丙戊酸钠) LTG(拉莫三嗪) GBP(卡巴喷叮) TGB(替加宾)LEV(乐凡替拉西坦) ZNS(唑尼沙胺) TPM(托吡酯),妊娠与癫痫 Pregnancy and Epilepsy,妊娠与癫痫,妊娠对癫痫的
10、影响 癫痫对孕妇的影响 癫痫及抗癫痫药物对胎儿的影响 癫痫对新生儿的影响,妊娠对癫痫发作的影响,癫痫发作频率的变化(Ried，1996) 约10%增加；5%减少；85%无影响 不同类型发作频率的变化 sGTCS、CPS频率增加分别83%和67% 发作频繁(1次/月以上)较稀少者 (1次/3月以下)高4倍 有人统计生男婴者恶化率较生女婴者高2倍,妊娠期癫痫发作频率增加的原因,心理因素：精神紧张，担心致畸、遗传、发作增加，经济负担 激素和代谢改变，如妊娠反应、呕吐及毒血症 AEDs药代动力学改变，药物代谢增快， 血药浓度降低 其他：疲劳，睡眠不足，体重增加， 不依从性（自行减药或停药）,癫痫对孕妇
11、的影响,妊娠合并症增加：流产、早产、胎盘早剥、阴道出血、贫血、妊高征 围生期合并症增加：窒息、缺O2、 难产、死胎 围生期胎儿死亡率增加1.22倍 致畸率比无癫痫者高2 3倍,胎儿畸形的可能机制,AEDs中间代谢产物结合于胚胎的核酸上，干扰了胚胎正常发育 AEDs干扰了正常叶酸代谢 癫痫发作致缺氧、缺血,癫痫对胎儿畸形发生率的影响,妊娠期母亲 胎儿畸形发生率未发病未服药 1.2%发 病未服药 2.6%未发病服 药 11.5%发 病服 药 12.7%,（引自Nakana）,抗癫痫药物对胎儿的影响,致畸药物：三甲双酮、苯妥英钠、丙戊酸钠 主要畸形： 三甲双酮综合征：发育迟缓、低耳位、 V字眉、唇腭
12、异常、齿列不齐、心脏畸形等 苯妥英钠综合征：颜面、肢体畸形，发育不良，智力低下 脊柱裂，神经管发育缺陷，多见于VPA、CBZ,国际抗癫痫药物和妊娠登记（EURAP）,由医生负责汇报 40 多个国家合作 登记中心（意大利，米兰）,入选人群,严重先天畸形(MCMs)发生率,与其它抗癫痫药物相比， 丙戊酸钠治疗后MCMs的发生率显著增加,国际拉莫三嗪妊娠登记,结果 360例接受拉莫三嗪单药治疗的孕妇有10例观察到出生缺陷，发生率为2.8% (95% CI: 1.5-5.2) 与一般人群发生率(2-3%)相似 联合治疗 LTG+VPA (n=76) 10.8% (95%CI 5.0-20.2) LTG
13、-VPA (n=163) 3.1% (95%CI 1.1-7.4),Cunnington et al, EFNS Paris 2004 The Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). 1998 Honein et al. Teratology 1999,癫痫和妊娠 治疗指南,有可能的话，女性癫痫患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫痫药物作一综合评价 (美国神经病学会 1998 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2003) 正在接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的癫痫妇女在考虑怀孕
14、前应该与其主治医生讨论抗癫痫药物对胎儿的潜在危害以及孕前每天摄入叶酸增至4000 g时的有利和不利影响 (American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics 1999),癫痫和妊娠 治疗指南,除非专科医师的建议，有可能怀孕的女性癫痫患者不应首选丙戊酸治疗 (UK Committee on Safety in Medicines 2003) 新一代的抗癫痫药物可推荐用于不能从老一代抗癫痫药物如卡马西平或丙戊酸钠中获益、或不宜用老一代抗癫痫药物治疗的癫痫患者。 (UK National Institute for Clinical Excel
15、lence 2004),抗癫痫药物妊娠登记 结论,如果需要继续服用抗癫痫药物，优先选择单药治疗 现有的数据支持 LTG 和 CBZ 其它新一代的AEDS尚缺乏足够的数据 接受VPA 和 PHB单药治疗的女性患者胎儿发生严重先天畸形的风险显著增加 认真考虑孕前咨询/产科服务,女性癫痫患者应该在第一时间正确选择抗癫痫药物,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,确诊为遗传性癫痫者不宜生育 停药后再受孕：孕前使用AEDs发作已控制25年，EEG正常，无脑结构性损害 孕期前3个月停药：孕前发作次数极少，孕初试停药3月(勿突然停药 )或使用最低剂量,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,受孕前、后头3个月，叶酸 5mg/d
16、孕期最后一个月服维生素K 10mg/d，防止新生儿颅内出血 新生儿刚出生时维生素K(1mg/kg)皮下注射,哺乳与癫痫 Lactation and epilepsy,哺乳与癫痫,婴儿从服用AEDs的母亲乳汁中获得AEDs量较低，大多哺乳是安全的 哺乳可使母亲的血AEDs浓度降低，癫痫发作可能加重 乳汁中的AEDs可使婴儿受影响，出现抑郁、断药综合征等各种状态 应对婴儿进行AEDs浓度监测 哺乳对婴儿另一危险是母亲癫痫发作时致伤,癫痫对新生儿的影响抑郁,AEDs在母乳中浓度与母血液浓度比值VPA 3% BDZ 15% PHT 20% PB 40%CBZ 45% OXC 50% PMD 80% E
17、SM 90% LTG在母乳中的含量: 初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血清浓度的40-60% 哺乳母亲使用AEDs者(尤其PB、PMD等)，新生儿可表现抑郁：镇静、肌张力降低、吸吮无力、喂食困难。VPA 丙戊酸钠， BDZ 苯二氮卓， PHT 苯妥英钠，PB 苯巴比妥，CBZ 卡马西平, OXC 奥卡西平， PMD 扑痫酮， ESM 乙琥胺,癫痫对新生儿的影响出血,主要见于苯巴比妥、苯妥英钠 机制：干扰了维生素K代谢 AEDs抑制VK通过胎盘 AEDs 诱导胎儿肝微粒体酶对VK的降解 主要见于生后第2、3天颅内出血 亦可见腹腔、腹膜等出血,面容、体态与癫痫 Face & som
18、atotype and epilepsy,女性面容与癫痫,癫痫发作及AEDs可对女性患者面容、体态予负面影响 癫痫面容：反复癫痫发作致面部瘢痕累累，牙齿缺损，齿龈增生，皮肤粗糙 毛发改变: 脱发-VPA，TMD ；多毛-PHT 皮肤粘膜: 粗糙、齿龈增生、黄褐斑(PHT),女性体重与癫痫,体重增加：VPA、CBZ、GBP 40%使用 VPA者体重增加 体重超重是许多躯体疾病的主要危险因子之一，如高血压、型糖尿病、冠心病、卒中等 肥胖可致胰岛素抵抗，并引起高胰岛素血症、高雄性激素血症和多囊卵巢综合征 体重减轻：TPM、 FBM,常用抗癫痫药物对体重的影响,Biton et al. Neurolo
19、gy 2001,VPA或LTG单药治疗对女性癫痫患者体重的影响,从VPA转为LTG治疗后BMI， 血胰岛素和睾酮水平下降,Isojrvi et al. Ann Neurol. 1998,*p0.01; p0.001; p0.05,女性骨代谢与癫痫,女性癫痫(尤其更年期)易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少 AEDs为其主因(尤其是肝酶诱导剂)，可能与活性Vit D水平降低，钙吸收减少 、甲状旁腺素升高有关 VPA(非肝酶诱导剂)亦可致儿童及成人骨骼损害 服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢 补充Vit D和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入,女性伴有/不伴有癫痫骨折 发生率的比较
20、,Souverein et al . 2004 Utrecht Institute,利必通对骨代谢影响小,93例绝经前(1840岁)、月经正常的癫痫妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫痫药物单药治疗(卡马西平CBZ；拉莫三嗪LTG；苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG
21、治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。,VPA,CBZ,PHT,LTG,血清钙离子浓度（mg/dL）,*P=0.03,LTG vs 其它各组,5. PACK AM , Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, et al Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57:252-7.,（引自Herzog，1997）,骨特异性碱性磷酸酶（U/L）,* P=0.007,LTG vs 其
22、它各组,LTG,PHT,CBZ,VPA,利必通对骨代谢影响小,93例绝经前(1840岁)、月经正常的癫痫妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫痫药物单药治疗(卡马西平CBZ；拉莫三嗪LTG；苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显
23、增加，提示它对骨的长期不良影响小。,5. PACK AM , Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, et al Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57:252-7.,女性颜容、体态与癫痫,积极治疗癫痫及注意采取保护措施，以防发作时损害面容 治疗应个体化，在使用PHT、VPA、PB、CBZ等有损面容及体态的药物时应考虑到女性这一特殊群体 辅助药物治疗，以减轻AEDs的副作用,抑郁与癫痫 癫痫和抑郁：常见的共病
24、,Blum et al. Neurol 2002 (EIP abstract),EIP,中-重度抑郁： 女性癫痫患者更为常见,EIP,抑郁自评量表（CES-D量表），过去的一周,Gibson et al. Epilepsia 2002 (EIP abstract),p0.001,女性癫痫患者抑郁患病率高 (意大利研究),汉密顿抑郁量表 242/642 诊断有抑郁 患病率 37.7%相关因素： 无户外工作 其它功能障碍 癫痫严重度,Beghi et al. Epilepsia, 2004,拉莫三嗪添加治疗后情绪评分改善,Profile of Mood States (POMS) domains,
25、情绪状态量表 (POMS) 添加治疗，N=151; 单药治疗， N=51 所有改善， p0.003,Cramer et al. in review,拉莫三嗪添加治疗后情绪评分改善,情绪状态量表 (POMS) domains,与基线相比的变化比例 (N=151) 所有改善，p0.0001,Cramer et al. in review,抑郁癫痫共病的患者接受拉莫三嗪治疗后抑郁改善,Beck 抑郁量表评分,添加治疗N=36, 单药治疗N=25,Barry et al, 2004,p0.001 from baseline,转为拉莫三嗪单药治疗后健康相关 生存质量(HRQOL)改善,所有项目评分的改变大于最小重要变化 (minimally important change，MIC) = 临床显著性,情感健康 = 抑郁,Cramer et al Epilepsy Behav. 2004,随访12周时QOLIE-31 变化,小 结,在癫痫的诊疗中必须考虑到女性这一特殊人群的生理、内分泌、生殖、妊娠、哺乳、情绪等有别于男性的特点，才能使病人获得满意的疗效和更高的生活质量。国际癫痫治疗指南的显示出用抗癫痫新药治疗女性癫痫患者的趋势。目前的资料显示利必通能满足女性患者对抗癫痫药物安全性的特殊要求在女性癫痫患者的治疗中存在一定的优势。,谢 谢,
