1、糖皮质激素在急救领域应用,第二军医大学长征医院急救科 单 红 卫,内 容 提 要,肾上腺皮质激素的结构活性肾上腺皮质激素的分类糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理效应 糖皮质激素的应用指征 糖皮质激素的用药规则,肾上腺皮质激素的结构活性,化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有21个碳原子，C3上有酮基、C4与C5间为双键，C17上为还原性酮醇基侧链 生物节律：由下丘脑-垂体轴通过ACTH控制，皮质醇分泌20mg/d,清晨血浆浓度高，傍晚为清晨1/4 (140690nmol/L 8AM, 80330nmol/L 4PM）盐皮质激素受RAA系统控制（肾血流量、血中钠浓度影响），受ACTH影
2、响小 生物活性必须基团： C3酮基、C4与C5间双键， C11上羟基,Corticosteroids,肾上腺皮质激素的结构活性,化学构造与活性关系：与盐皮质激素比，1-2双链（强的松、甲强龙）加强抗炎活性，在肝脏生物转化减慢在C6上甲基化（甲强龙）增加抗炎活性、增进肺部渗透在C9上氟化（曲安西龙、地塞米松）加强抗炎活性、盐皮质激素活性（氟氢化可的松）在C11上的一个氧原子是抗炎活性必需基团，与盐皮激活性无关在C17上羟基化对抗炎活性非常重要，与盐皮激活性无关在C16上羟基化或甲基化明显降低抗炎活性、完全抑制盐皮激活性在C17上加一个内酯环可产生盐皮激拮抗剂（螺旋内酯固醇）在C21上羟基化对抗炎
3、活性非常重要，对盐皮激活性必要,肾上腺皮质激素的分类,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松,皮质酮,C=O,可的松 （11-去氧-17-羟基皮质酮）,: H,氢化可的松（17-羟基皮质酮）,肾上腺皮质激素的分类,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松,盐皮质激素由肾上腺皮质球状带细胞合成分泌，在C11上无氧原子对水、钠的潴流及排钾作用强包括11-去氧皮质酮、17-羟基-11-去氧皮质酮,11-去氧皮质酮,醛固酮半缩醛式，将C11上氧包
4、围在内 酯环中不起糖皮质激素作用,: H,O,H3C,CH,C=O,CH2OH,11,H,17,O,OH,肾上腺皮质激素的分类,氮皮质激素由肾上腺皮质网状带细胞合成分泌，包括雄激素（去氢异雄酮）、雌激素（黄体酮、雌二醇）,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松,盐皮质激素由肾上腺皮质球状带细胞合成分泌，在C11上无氧原子对水、钠的潴流及排钾作用强包括11-去氧皮质酮、17-羟基-11-去氧皮质酮,糖皮质激素的生理效应,糖代谢 增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖（其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为2的氧化过程;减
5、少机体组织对葡萄糖的利用） 蛋白质代谢 促进淋巴组织和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等 脂肪代谢 促进脂肪分解,抑制其合成久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部,糖皮质激素的生理效应,水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙盐皮质激素作用 促进留钠、留水、排钾增加肾远曲小管对钠离子的重吸收和对钾排出,糖皮质激素的药理效应,作用机制自然扩散 复合物GC 几乎机体所
6、有细胞膜 细胞液中的受体 细胞核 热激蛋白（Hsp90）偶联 形成一个或几个DNA高亲和点位结合特异性类固醇敏感性DNA基因序列 激活（GRE）或 抑制（GRE-） 向mRNA转录 特异性应答蛋白（612h）,GCR,Hsp90,GRE-,GRE+,细胞核,细胞膜,类固醇,产生细胞因子 细胞因子受体 5-脂氧化酶 激肽-缓激肽,脂皮质蛋白产生： 磷酯酶A2 前列腺素 白三烯 血小板激活因子,炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性、中性粒细胞）数量和活性 组织中的炎症（微血管渗漏）,糖皮质激素的药理效应,抗炎和免疫抑制作用 降低毛细血管通透性、抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）向炎症部位移动、抑制吞
7、噬细胞功能、使淋巴细胞数量减少和溶解、稳定溶酶体膜、阻止补体参与炎症反应、阻止炎性介质的产生抗毒素作用提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源性致热源的释放抗休克作用解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力对代谢的影响增加肝糖原和升高血糖(保护脑）、促进蛋白质分解、改变脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水钠潴流和钾钙磷的排泄其它增加血红蛋白含量和红细胞血小板浓度、提高纤维蛋白原浓度（缩短凝血时间）、减少结缔组织纤维化、提高CNS兴奋性、促进胃酸和胃蛋白酶分泌,皮质类固醇 抗炎作用 相当剂量 盐皮激效应 药理T1/2 血浆T1/2 h min 氢化可的松 1 20 2
8、812 90 可的松 0.8 25 2 812 30 强的松 3.5 5 1 1236 60 强的松龙 4 5 1 1236 200 甲强龙 5 4 0 1236 180 曲安西龙 5 4 0 2448 300 地塞米松 30 0.75 0 3654 100 300 倍他米松 25 0.80 0 3654 100 300 氯地米松 40 0.50 0,全身性应用皮质类固醇的比较表,糖皮质激素的药理效应,血糖升高（1/31/2病人,与剂量、RI抵抗平行）继发感染或二重感染（细菌、结核、真菌、病毒扩散？）胃十二指肠溃疡、出血（胃酸和胃蛋白酶分泌增多）CNS精神异常兴奋血压、眼内压升高骨质疏松、病理
9、性骨折（抑制成骨细胞合成）抽搐（低钙血症）水电解质紊乱（水钠潴流、低钾血症、低钙血症）伤处愈合不良（抑制生长激素分泌）其它（向心性肥胖、座疮、多毛、营养不良、畸胎）,大剂量或长期糖皮质激素的副作用,糖皮质激素的应用指征,替代治疗 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等（慎用）防止某些炎症后遗症 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等非特异性眼炎（虹膜炎、角膜
10、炎、视网膜炎和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连,糖皮质激素的应用指征,自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合征过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克（肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）血液病 急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药,糖皮质激素的应用指征,抗休克治疗 感染中毒性休克（抗菌药早、短时间突击量）过敏性休克（首选药肾
11、上腺素，合用皮质激素）心源性休克 （须结合病因治疗）低血容量性休克（必要时用）ARDS急性肺损伤重症哮喘急性脑水肿急性肾功能衰竭急性心肌炎症至高度AVB异体器官移植手术后抗排异反应,目前使用存在的问题使用指征滥剂量偏大疗程过长不良反应估计不足,使用方法原则在免疫异常活跃期用剂量要个体化采用降阶梯方法短疗程是减少副作用最好方法,应 用 注 意 事 项,糖皮质激素的用药规则,小剂量替代疗法 -慢性肾上腺皮质皮质功能减退症2030mg/d氢化可的松 维持每日生理需要量一般剂量长程疗法 -自身免疫性、血液性疾病等1020mg/d强的松 晨/d或2/d 逐渐减量 大剂量突击疗法 - 危重症10天开始按1mg/kg/d减，后每23d快速减少剂量 以甲强龙为例(23/d) 320mg/d -大剂量冲击治疗：地塞米松首剂5mg/kg,以后23mg/kg/6h,疗程47d甲强龙1530mg/kg,
