1、第三十六章： 内酰胺类抗生素共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，共同作用特点是：除了 对格兰阳性菌和格兰阴性菌杀灭作用以外，还对部分 厌氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性强、毒性低、适 应证广及临床疗效好作用机制1、 抑制转肽酶的活性通过干扰细菌细胞壁的肽聚糖的合成而起杀菌作用。 细菌 细胞壁是由肽聚糖合成， 肽聚糖由多肽和多糖组成，其合成 过程必须有四肽侧链和五肽 交联桥的结合， 结合的过程中有青霉素结合蛋白发挥转肽酶的活性，催化 转肽反应，使末端 D-丙氨酸脱落并与邻近多肽形成交叉连接使细胞壁更坚固， 该类抗生素可以与青霉素 结合蛋白（PBPs）结合抑制转肽酶活性，阻止肽聚糖的合成，导致细
2、胞壁缺损2、 增加细菌细胞壁自溶酶活性改种抗生素使细菌最终死亡是由于细胞壁自溶酶的活性增强，产生自溶或胞壁质水解（1）青霉素耐药性1、 生成 内酰 胺酶：这是 内酰胺酶抑制剂和 内酰胺类抗生素联合使用的理论依据2、 药物对 PBPs 的亲和力降低：通过不同菌株间的 PBP 基因的同源重组，细菌可以获得对 内酰胺类 低 亲和力的 PBPs3、 药物不能在作用部位达到有效浓度：(1)孔道蛋白和质量的改 变： 内酰胺类抗生素可以通过蛋白质在外膜形成的孔道弥散进入，耐 药细菌中可以 见到孔道的减少和孔道变小（2）主动外排系统加强1，吸收：口服吸收差，易被胃酸及消化酶破坏，不宜口服。2，分布：在细胞外液
3、分布广泛，但房水、脑脊液中浓度较低3，排泄：几乎全部以原型从尿中排出是这些情况的首选药1. 链球菌：溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热、 败血症等；草绿色链球菌、粪链球菌：心内膜炎；肺炎链球菌：大叶肺炎、中耳炎2. 脑膜炎奈瑟球菌引起的脑膜炎：虽然青霉素不易通过血脑屏障但是脑膜炎时，血脑屏障对青霉素通透性增强3. 螺旋体感染：梅毒、螺旋体引起的回归热不良反应：青霉素 G（天然青霉素）毒性低，最常见的不良反应是过敏反应，包括药疹、皮疹、血清病、溶血性贫血，甚至是过敏性休克，原因是降解产物为半抗原可与蛋白质结合形成完全抗原赫氏反应：用青霉素治疗螺旋体所引起的感染时出现患者症状加重的现象，表现为全
4、身不适、寒颤高热、咽痛、肌痛心跳加快等现象，称为赫氏反应。可能是青霉素杀死大量的螺旋体释放入体内引起的免疫反应，一般不超 过 24 小时，一般不引起严重后果为防止过敏反应的发生，应详细询问 病史、用 药史、药物过敏史及家族过敏史；初次使用、用药间隔三天以上或更换批号者必须进行青霉素皮肤过敏试验，反应为阳性者禁用；皮试时必须做好抢救准备，因为少数患者在青霉素皮 试时也可能出 现过敏性休克；一旦休克应立即皮下注射肾上腺素 0.5mg-1mg，严重者需用肾上腺皮质激素和抗 组胺药物，必要 时还可采取其他措施部分合成青霉素：1、 耐酸青霉素：青霉素 V（可口服 给药）2、 耐酶青霉素：甲氧西林、双 氯
5、西林（针对耐药菌）3、 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林（格 兰阴性菌优于青霉素 G）4、 抗铜绿假单胞菌青霉素（羧苄西林、 哌拉西林）5、 抗格兰阴性菌青霉素：美西林、替莫西林（只作用于格兰 阴性菌）（2）头孢菌素类抗生素特点是对 内酰 胺酶的稳定性高于青霉素，抗菌谱较青霉素广、抗菌作用强、过敏反应少，毒性小，有口服制剂，但价格较贵第一代：头孢唑林，应用于耐药 金葡菌，敏感菌第二代：头孢呋辛：阴性菌或敏感菌引起的感染第三代：头孢噻肟：重症耐药菌引起的严重感染或以格兰阴性菌为主要的致病菌第四代：头孢匹罗、头孢吡肟：敏感菌所致的各种 严重感染，主要用于对三代头孢耐药的格兰阴性杆菌引起的重症感染肾毒
6、性：第一代较强肾毒性、第二代毒性 较小、第三代几乎没有、第四代没有第三十七章：氨基糖苷类及多黏菌素抗生素、 氨基糖苷类抗生素的共性优点在于抗菌谱广，抗格兰阴性菌活性比青霉素和 头孢菌素 类抗生素强，与 内酰胺类和万古霉素类抗生素合用可产生协同作用；缺点是无抗厌氧菌活性，胃肠道吸收差，不同程度的肾毒性和耳毒性，属于静止期 杀菌药杀菌作用特点：（1）抗菌谱广：对包括铜绿假单胞菌、不 动杆菌属在内的各种格 兰阴性菌和包括耐甲氧西林金黄色葡萄菌在内的格兰阳性菌在内的格兰阳性菌均具有良好的抗菌活性，特别是对需氧的格兰阴性杆菌活性显著强于其他抗生素，但对厌氧菌无效（2）其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性，即
7、 浓度越高， 杀 菌速率越快，杀菌时程越长（3）具有较长的抗生素后效应（PAE），其 PAE 呈浓度依赖 性（4）具有初次接触效应（FEE）： 细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即被迅速 杀死，未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素，杀菌作用明显降低（5）在碱性环境中抗菌活性增强抗菌机制、1、 抑制细菌蛋白质的合成：氨基糖苷类抗生素经膜孔通道被动扩散穿过细菌细胞外膜，再经氧依赖性主动跨膜 转运系统进入细胞内，特异性结合到细菌核糖体30S 亚基， 进而干扰蛋白质的合成、2、 干扰细菌细胞膜正常通透性：氨基糖苷类抗生素为快速杀菌剂，但是其抑制蛋白合成并不产生杀菌作用。最近研究表明。其最初作用点在细菌
8、菌体表面。作为阳离子抗生素分子，能够竞争置 换细胞生物薄膜连接脂多糖分子的 钙离子和镁离子，使外层细胞膜形成裂缝 ，膜通透性增加，导致细胞内重要物质的外漏和药物的摄取增加，氨基糖苷类抗生素在外 层细胞膜的这种作用可使其在尚未到达核糖体 30S 亚基之前就能迅速杀死最敏感的格兰阴性细菌，由于细菌对氨基糖苷的摄取是需能过程，而厌氧菌没有足 够的能量用于此种 摄取，故 对厌氧菌无效、3、 刺激菌体产生致死量的羟自由基 此类杀菌药与其在菌体内相应作用靶点结合后，在内源性铁的催化下产生致死量的 羟自由基， 这些自由基能 损伤蛋白质、膜脂质和 DNA，最终导致细菌死亡耐药机制、1、 产生修饰和灭活氨基糖苷
9、类抗生素的修饰酶：产生修饰酶是细菌对氨基糖苷类产生耐药性的最主要的机制，这些 酶的基因经质粒介导合成，可使抗生素的氨基或羟基乙酰化、腺苷化和磷酰化， 经修饰后的氨基糖苷类抗生素不能与核糖体 结合，从而失去干扰核糖体功能作用，此外 还可与未经修饰的氨基糖苷 类抗生素竞争结合细菌细胞内转运系统，减少药物摄入，从而失去抗菌活性。、2、 细胞膜通透性改变或细胞内转运异常：由于寡肽结合蛋白组成的寡肽系统可将氨基糖苷类抗生素由细胞外转运至细胞内，当某些 细菌因基因突 变不能合成寡肽结合蛋白或使其数目减少，就可以降低膜的通透性，减少药物摄取另外某些细菌存在多种膜蛋白介导的多重耐药主动外排系统，可使 细胞外排
10、增加，胞内浓度下降、3、 氨基糖苷类抗生素靶点的修饰：本类抗生素结合位点在核糖体 30S 亚基上，其突变可以影响靶点的结合吸收：极性大，脂溶性低，口服难吸收，一般肌内注射，吸收迅速而完全，避免血药浓度过高一般不静脉注射分布：在肾皮质和内耳内淋巴液及外淋巴液高浓度聚集，且在内耳外淋巴液中 浓度下降慢，这可以解释肾毒性和耳毒性代谢:原形由肾脏排出临床应用1、 敏感需氧格兰阴性杆菌所致的全身感染2、 联合用药治疗格兰阳性菌感染3、 结核分枝杆菌和非典型分支杆菌感染：结核病可选用链霉素，非典型性分支杆菌感染主要选用阿米卡星4、 其他不良反应:肾毒性、耳毒性、神经肌肉麻痹、 变态反应常用氨基糖苷类抗生素
11、、1、 链霉素：临床主要用于治疗兔热病和鼠疫具有特效，特别是和四环素联合用药成为治疗鼠疫最有效的手段，也可用于多药耐药的结核病，与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的心内膜炎，最易引起 变态反应、2、 庆大霉素：治疗格兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷氏菌属作用更强、3、 阿米卡星：抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素， 对格 兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，其他格兰 阳性菌对其不敏感， 链球菌属 对其耐药。最突出优点是对肠道格兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，常作为治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物，另一个 优点是与 内酰胺类抗生素联合可获得协
12、同抗菌作用、4、 奈特米星多粘菌素：本来 B、E 在用，后来停用，后来耐 药重新启用作用机制：多粘菌素为两性化合物，主要作用于 细菌细胞膜，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成化合物，而亲脂 链则可插入膜内结合于脂多糖的脂 质 A，竞争性置换作为膜稳定性的镁离子钙离子，导致格 兰阴性菌细胞膜破裂和细胞 质成分外漏而杀死细菌，同 时还可影响核质和核糖体的功能作用特点：、1、 抗菌谱窄，对繁殖期和静止期 细菌都有效、2、 对阴性杆菌有强大的杀菌作用， 铜绿假单胞菌及其敏感、3、 对 G+，G-球菌、变形杆菌、脆弱杆菌、沙菌属不敏感、4、 有严重肾毒性和神经毒性、5、 与酸化尿液的药物合用，以增
13、强抗菌活性、6、 不易耐药，同类药物之 间存在着交叉耐药性第三十八章：大环内酯类、林可霉素 类及万古霉素类抗生素第一代：红霉素第二代：阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素第三代：泰利霉素和喹红霉素1、 作用机制：通常表现为抑菌剂，高 浓度时对敏感菌为杀 菌剂，且在碱性 环境中抗菌活性增强。 （1）其能透过细胞膜难逆性 结合于细菌核糖体 50S 亚基，阻止 70S 亚基始动复合物形成，使功能性核糖体减少，导致蛋白质合成减少而抑制细菌生长；（2）也可紧密结合于细菌核糖体 50S 亚基的 23S rRNA 上的 P 位，既阻断了 t-RNA 结合到 P 位，也抑制了新合成的酰基 tRNA 自 A 位移到 P
14、 位从而抑制肽链的延长进而抑制蛋白质的合成（3）大环内酯类抗生素还能与细菌核糖体 50S 亚基的 L22 蛋白质结合，导致核糖体结构的破坏，从而使肽酰 tRNA 在肽链延长阶段较早的从核糖体上解离2、 抗菌作用、1、 主要对大多数革兰阳性菌、 厌氧球菌，部分格 兰阴性菌（奈瑟菌、流感嗜血杆菌）抗菌活性强、2、 对菌团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、立克次氏体、弓形虫等具有良好的抗菌活性、3、 对产酶的葡萄球菌和 MRSA 具有一定的抗菌活性3、 耐药性：大环内酯类抗生素之间存在着交叉耐药性，即对大环内脂类抗生素一个成员耐药的菌株对此类药物的其他成员耐药（因大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素和链阳
15、酶素 B 的作用部位相仿，故细菌可同时对大环内酯类- 林可霉素 类-链阳性菌素类耐药，我们称 MLS 耐药）、1、 靶点位修饰：核糖体甲基化酶可使细菌核糖体 23S rRNA 与大环内酯类抗生素结合位点甲基化从而导致结合位点发生立体构象的改变，降低核糖体和大环内酯类抗生素的亲和力引起高水平耐药、2、 灭活酶的产生主要是通过水解内酯酶打开内酯环而呈耐药性、3、 主动外排系统增强：耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，可将细菌体内的大环内酯类抗生素泵出，使菌内 药物浓度降低引起耐 药、4、 核糖体突变：核糖体 23S rRNA 碱基点突变及核糖体蛋白突变可引起大环内酯类抗生素耐药临床应
16、用：、1、 感染性疾病：链球菌感染、2、 军团菌病、3、 衣原体、支原体感染、4、 棒状杆菌感染、5、 幽门螺杆菌感染（通常与甲硝唑、质子泵抑制剂组 成三联疗法）、6、 其他非感染性疾病、1、 呼吸系统疾病：主要是由于其抗炎、抗免疫作用、2、 心脑血管疾病：冠心病、高血 压等疾病与肺炎衣原体、支原体等病原体所致的持续性感染关系密切，而大环内脂类 抗生素时治疗肺炎支原体和肺炎衣原体等非典型病原体的首选药物又有降血脂作用，所以治 疗效果较好、3、 消化系统疾病：促进胃肠动力作用，可通 过激动胃 动素受体加速胃肠的节律性收缩，促进胃排空和结肠转运。抗幽 门螺杆菌，治 疗消化性溃疡、4、 恶性肿瘤、5
17、、 免疫性疾病：主要是抑制自身免疫病，同时可用于器官移植、6、 皮肤疾病不良反应：、1、 二重感染：所有的抗生素都有这个副作用、2、 胃肠道反应：与刺激胃肠蠕动有关（恶心、呕吐、腹泻 blabla）、3、 肝损伤：可于肝内蓄积（发热、黄疸、转氨酶升高 blablabla）、4、 耳毒性：停药后可恢复、5、 过敏反应（基本上所有的抗生素都有）、6、 其他：克拉霉素和阿奇霉素可引起神经系统副作用、 红霉素：临床上主要用于对青霉素过敏的链球菌感染及耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，是治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药、 阿奇霉素：（1）口服吸收快、 对酸稳定， 组织分布广，细胞内浓
18、度高，半衰期长，PAE 明显等特点（2）其抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体及包柔螺旋体活性优于红霉素，对肺炎链球菌作用为大环 内酯类抗生素最强者， 对 G-具有较高的抗菌活性螺旋霉素还可治疗 AIDS 患者的弓形虫感染及隐孢子虫腹泻林可霉素类（包括林可霉素和克林霉素）作用机制：与大环内酯类抗生素相同， （1）能与细菌核糖体 50S 亚基上的 L16 蛋白质结合通过阻断酰基 tRNA 从 A 位移至 P 位，使新的胺酰基 tRNA 不能进入被占据的 A 位而抑制细菌蛋白质的合成；（2）也可作用于细菌核糖体的 50S 亚基，阻止 70S 亚基始动复合体形成；（3）还能调理机体免疫系统，清
19、除 细菌表面的 A 蛋白和绒毛状外衣，增强多型核白蛋白的吞噬作用和杀菌作用，使细菌易被吞噬和 杀灭耐药性、1、 改变核糖体结合点突变或药物诱导甲基化酶表达而修饰核糖体结合位点、2、 药物的水解灭活临床应用、1、 需氧格兰阳性菌感染、2、 厌氧菌感染：治疗敏感厌氧菌引起的严重感染有效，如口腔感染、妇科盆腔炎、细菌性阴道炎，由于近些年来产生内 酰胺酶的菌株相对变多，出现日益增强的厌氧菌感染，而林可霉素对绝大多数产酶 菌株均有较强的抗菌活性，在肺组织活性又高，所以林可霉素类抗生素对吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺脓肿的治 疗优于青霉素类，是目前治疗厌氧菌感染的肺部感染的最佳药物、3、 需氧菌、厌氧菌混合感染： 对于反复发作的扁桃体炎患者 应用克林霉素比青霉素更有效，克林霉素有骨关节感染克星之称、4、 对肺炎支原体、真菌、病毒无效不良反应（套路）、1、 二重感染、2、 胃肠道反应、3、 变态反应、4、 肝肾毒性
