1、非酒精性脂肪性肝病,脂肪肝的定义,是指由各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征。当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。,脂肪性肝病的疾病谱：,单纯性脂肪肝,脂肪性肝硬化,脂肪性肝炎/纤维化,正常肝脏,脂肪性肝病的基本概念,脂肪性肝病的基本概念,脂肪性肝病发病的相关因素肥胖：60%-90%NAFL; 20%-25%NASH; 2%-8%肝硬化糖尿病： 28%-55% 高脂血症：27%-92%长期嗜酒： 30%-57.7% 肝炎病毒：其中HCV引起肝细胞脂变性最为明
2、显药物和毒物,到底脂肪肝是怎么引起的？怎么身边这么多人都有？,生活习惯,现代生活当中的不良习惯是脂肪肝的最大诱因，不合理的饮食结构、不良生活习惯，都在加重身体和肝脏的负荷，从而引发各类疾病，脂肪肝首当其冲,长期不吃早餐，午餐又相对简单，容易导致营养不良，蛋白质等的缺乏会引起肝脏脂肪沉积晚餐太丰盛，营养物质的摄入量在一天中的比重达到最大，消耗却是最少交际应酬使得频繁饮酒成为习惯，酒精及其代谢产物对肝细胞有一定毒性，饮酒越多，肝内脂肪越容易堆积，越容易导致酒精性脂肪肝,甜食、荤食、夜宵几乎充斥我们的日常生活，过量摄食，营养太盛，使我们的代谢平衡受到严重干扰，各个消化器官和肝脏已不堪重负,久坐或不善
3、于活动，甚至从不进行体育锻炼，体内大量 热量和脂肪无法消耗，最后转化为脂肪，这些脂肪沉积于皮下时，表现为肥胖，积存于肝脏时，就成为脂肪肝,当今人类健康最大的危害不是交通事故，而是以车代步。,三十而立，脂肪积聚！,四十不惑，脂肪更多！,事业最强，身体最弱！,终于集中爆发了！,酒精性肝病 (alcoholic liver disease，ALD),酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性40g/d，女性20g/d；或2周内有大量饮酒史（800g/日）禁酒后血清ALT、AST和G
4、GT明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值以下。肿大的肝脏1周内明显缩小，4周基本恢复正常。诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤 酒精(g)=含酒精饮料(ml)酒精含量(%)0.8(酒精比重) 10.08=300.420.8,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）,指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤（代谢性脂肪性肝病）；疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty live
5、r，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。,NAFLD的发病机制,第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素。,第二次打击学说第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过
6、程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas（膜受体，TNF受体家族）配体被诱导激活有关。,NAFLD的发病机制,脂肪肝的多重打击学说认为初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质。二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持续存在（炎症-坏死循环），细胞外基质合成大于降解，形成进展性肝纤维化。,NAFLD的发病机制,有关NAFLD的指南,2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010年修订并发表了非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（
7、2010修订版）2010欧洲肝病学会非酒精性脂肪性肝病专家共识2010年中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识2012年美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2013中国医师协会脂肪性肝病专家委员会脂肪性肝病诊疗规范化专家建议2014年世界胃肠病学组织(WGO)发布了非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的全球指南,非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识,该共识突出内分泌代谢专业的特点，更加注重 NAFLD 与糖脂代谢紊乱、2 型糖尿病和心血管疾病的伴随与预测作用，将 NAFLD 患者作为 2 型糖尿病和动脉粥样硬化疾病的高危人群，将这两大常见的慢病预防提前到 NA
8、FLD 阶段，具有非常重要意义。,非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识,(1)肯定了经腹部超声诊断脂肪肝的方法是普遍使用的方法，同时指出了该方法的局限性；首次介绍了利用磁共振波谱分析（1H-MRS）无创定量诊断脂肪肝方法的价值和意义：(2)强调对 NAFLD本身的诊断和全面代谢评估两方面的重要性，同时强调对 NAFLD 患者应进行心血管风险评估，同时在糖尿病患者中应增加对 NAFLD 的评估，提出从 NAFLD 筛查糖尿病和从糖尿病患者中筛查 NAFLD 的建议。(3)推荐生活方式治疗作为首选和基础治疗，对药物治疗的推荐十分谨慎,流行病学,中国：次于慢性病毒性肝炎，成人患病率15%,NAF
9、LD患病率的上升与这些地区的中心性肥胖、2型糖尿病、代谢综合征患病率上升相一致大多数学者已经将NAFLD作为MS的组分之一，或MS在肝脏的表现，胰岛素抵抗是其主要的危险因素。NAFLD与MS及糖代谢异常糖尿病密切伴随，我国有报道在上海无糖尿病史的NAFLD人群中，糖代谢异常者高达50，其中糖尿病前期状态达35.5，新诊断糖尿病者达到了14.5。,流行病学,自然转归,NAFLD患者肝病的进展速度主要取决于初次肝活检的组织学类型NAFL：进展慢，肝硬化发生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化发生率15-25%。,自然转归-肝内到肝外,NAFLD 患者预期寿命缩短,死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心
10、血管疾病和肝硬化。NAFL患者全因死亡率并不显著低于NASH,但后者肝病病死率较对照人群显著增加。NAFLD (包括NAFL )与代谢综合征互为因果。即使是体质量正常的NAFLD患者,随访615年代谢综合征、2型糖尿病和冠心病发病率仍显著增高。NAFLD还可以预测2型糖尿病和心血管疾病的发生。,脂肪性肝病的转归预后,脂肪性肝病的危害不仅仅在于肝脏本身，更在于其可加剧机体代谢紊乱而导致的全身性危害,诊断标准,1.临床特征和实验室检查,(1)饮酒量：男性每日饮用乙醇20g( 280 g/周,女性 140 g/周)之间的患者,其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定,处理这类患者时需考虑酒精滥用和代
11、谢因素并存的可能 (一元论股份制)(2)排除引起NAFLD或肝酶升高的其它肝病：病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、乳糜泻、肝豆状核变性、抗胰蛋白酶缺乏等慢性肝病以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。,1.特征和实验室检查,(3)除外服用可能导致脂肪肝的药物：糖皮质激素、合成雌激素、三苯氧胺、氨碘酮、丙戊酸钠等。(4)伴随的全身疾病的继发性脂肪性肝病：全胃肠外营养、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、甲状腺功能减退、脂肪萎缩症等，常伴有脂肪肝。此时疾病的命名应该包括病因和相应的病理改变，如：肠外营养诱导性脂肪性肝病(或脂肪性肝炎)，而不是笼统地诊断为“继发性脂肪性肝病” (5)临床特点：可无症状。部分出现乏力、
12、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体征，常伴有超重肥胖，可伴有糖尿病和MS其他组分表现,1.临床特征和实验室检查,(6)肝酶学检查：丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)轻度升高，通常在正常上限1.52倍。没有其他原因可以解释的肝酶轻度异常可以考虑NAFLD的诊断，肝酶升高至正常上限23倍，强烈提示非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。但仅靠ALT和AST诊断可能会误导，因为很多情况下NAFLD患者肝酶仍在正常范围，应用肝酶异常诊断NAFLD往往低估了实际疾病状态；另外在疾病的发展过程中肝酶可能出现波动，甚至在肝硬化阶段可以正常。因此，肝酶轻度升高作为疾病活动的诊断和监测存在一定的局限性
13、。,2.影像学检查,(1)腹部超声波检查：具备以下异常发现中的两项以上者可诊断为脂肪肝：肝脏近场回声增强，远场回声减弱肝脏实质回声致密，强于肾脏实质肝内血管和胆道结构显示不清。,2.影像学检查,(2)计算机断层扫描成像(CT)：在非增强CT成像肝脏呈弥漫性密度降低，通常用两种方法评价脂肪肝肝脏CT值，40可以诊断为脂肪肝;肝脾CT比值：脂肪肝时肝脏与脾脏的CT值之比1。应用肝脾CT比值可以大概评价脂肪肝的程度：比值在0.71.0为轻度；0.50.7为中度；0.5为重度,2.影像学检查,(3)1H磁共振波谱分析(1H magnetic resonance spectroscopy，1H MRS)
14、：是一种无创性测定肝脏脂肪的定量方法，可以磁共振影像仪器测定，但数据采集和分析方法不同。基本原理为：采集肝脏组织中水和肝细胞内甘油三酯中1H的磁共振波谱并进行分析。于肝脏右叶选取测定区域，取冠状、矢状和横断面各3cm(27cm3)，避开肝内血管和胆管。根据测得该区域的脂肪峰和水峰的曲线下面积计算肝脏脂肪含量。,三种方法比较,肝脏超声检查:价格相对低廉、应用普遍的无创伤性方法，可以用于脂肪肝的筛查和初步诊断。应用超声诊断方法是要考虑到以下影响因素：肥胖患者的腹部皮下和内脏脂肪增厚使肝脏成像模糊，可使脂肪肝诊断的敏感性和特异性分别降低49和75；肝脏脂肪含量低于20的患者，敏感性仅有55；肝纤维化
15、也可以使肝脏回声增强，可能误诊为脂肪肝，因此要结合临床和其他实验室资料判断是否存在肝纤维化。另外，超声测定还存在不同仪器之间的差异和操作者之间的差异。,三种方法比较,肝脏CT检查仍然是定性诊断方法，对轻度脂肪肝(脂肪含量150 mgdl(1.7 mmoLL)或接受相应的调脂治疗；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：男性40mgdl(0.9mmoLL)；女性50 mgcU(1.1 mmoLL治疗；空腹血糖(FPG)：100 mgdl(5.6 mmoLL)或既往已经诊断为糖尿病。,代谢紊乱的诊断与评估(代谢和心血管风险评估),(2)糖代谢异常的评估：对无糖尿病病史的NAFLD患者应该进行口服75 g
16、葡萄糖耐量试验(OGTT)，以利于糖尿病和糖尿病前期的早期诊断，可以同时测定胰岛素水平，有助于评估胰岛素抵抗状态；对已经诊断的糖尿病患者应常规进行NAFLD筛查与评估；对糖尿病伴随NAFLD患者，应该同时评估代谢控制状况和NAFLD的程度，包括：血糖水平、HbA1c、血脂谱、血压、肝酶等检查和糖尿病并发症的评估指标。,代谢紊乱的诊断与评估(代谢和心血管风险评估),2评估是否伴随其他内分泌疾病多囊卵巢综合征、皮质醇增多症、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、垂体前叶功能减退等。3对NAFLD患者心血管风险评估应对NAFLD患者进行ECG和(或)颈动脉内中膜厚度(IMT)测定，有条件可以测定C反应
17、蛋白和其他相关脂肪因子。结合年龄、吸烟史、动脉粥样硬化和心脑血管病变家族史、以及MS各组分情况，对NAFLD的心血管风险进行全面评估。,诊断标准,鉴于肝组织学诊断难以获得, NAFLD 工作定义为: (1)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释和(或) (2)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周1.5ULN),无,有（2次),非酒精性脂肪肝,随
18、访,肝酶学异常,脂肪肝肝炎,代谢综合征？,脂肪肝+肝炎,肝炎病毒感染标志阳性,病毒性肝炎,K-F环、血清铜蓝蛋白,Wilson病等先天性代谢性肝病,自身抗体阳性,自身免疫性肝病,NASH,药物和毒素,营养不良,TPN,外科手术后,特发性NASH,必要时肝活检,HIV、妊娠 Reye综合征,改变生活方 式 随访半年,治疗目标,NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段治疗NAFLD的首要目标为改善IR,防治代谢综合征及其相关终末期器官病变,从而改善患者生活质量和延长存活时间;次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿, NASH患者
19、则需阻止肝病进展, 减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生,(一)生活方式治疗,对超重或肥胖(腹型肥胖)的NAFLD患者，应该将以减轻体重为目的的生活方式治疗作为首选。应该鼓励和教育所有NAFLD患者控制饮食和增加运动，通过改变不良生活方式，减轻体重和改善胰岛素抵抗。1运动：建议NAFLD患者进行中等程度运动锻炼的时间至少每天30min。2控制饮食：限制热卡饮食(25 kcal/kgd)或将目前饮食减少500 kcald。改变饮食组分，低糖、低脂、减少含蔗糖饮料及饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入，增加膳食纤维含量。,(一)生活方式治疗,3减轻体重的目标：最初6个月以内减肥目标为减轻目前体重的5-10
20、4减轻体重的速度：每周体重下降不宜超过1.6kg，否则导致脂肪肝加重。5. 药物或手术干预：肥胖患者改变生活方式6-12月体质量未能降低5%以上，谨慎使用二甲双胍、奥利司他等。重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑减肥手术。,(二)减少附加打击以免加重肝脏损害,避免引起肝损或引起脂肪肝的药物所有对肝脏具有潜在毒性作用的药物：主要指经肝脏第一关卡效应产生毒性代谢产物的药物均应避免使用或者慎用。这些药物包括：醋氨酚、氨碘酮、丙戊酸、三苯氧胺等；慎重使用可能有肝毒性的中西药和保健品避免体质量急剧下降避免接触肝毒物质严禁过量饮酒：一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患
21、者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。,(三)药物治疗,1保肝抗炎药物：保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论，目前尚无足够的证据推荐NAFLDNASH患者常规使用这些药物。NAFLD经基础治疗36个月仍无效，且伴肝酶增高、MS、2型糖尿病伴NAFLD患者以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者可合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素(宾)、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等12种药物作为辅助治疗。疗程通常需要6-12月以上。在服药期间需监测肝功能，直至肝功能生化指标复常、组织学改善和/或影像学检查显示脂肪肝消退为止，方可考虑停止。,(三)药
22、物治疗,2改善IR，纠正代谢紊乱：根据临床需要,可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症。除非存在明显的肝损害(例如血清转氨酶大于3倍正常值上限) 、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等药物, 以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。但这些药物对NAFLD患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用,尚有待进一步临床试验证实。,(三)药物治疗,3降低肝脏脂肪含量：目前已经陆续报道应用二甲双胍治疗NAFLD的随机对照研究。但均为小样本研究，对二甲双胍报道的疗效不一。在糖代谢异常伴有NASH的患者应用吡
23、咯列酮或罗格列酮的小样本随机对照研究结果显示，分别能不同程度地降低肝脏脂肪含量，改善炎症分级和纤维化程度。目前还没有应用TZDs类药物治疗NAFLD作为主要适应症、将肝脏脂肪含量作为主要观察终点的大样本随机对照研究结果。目前暂不建议对无糖尿病异常的NAFLD患者常规应用此类药物治疗。,监测与随访,1、通过健康宣教加强自我监督2、疗效判断需综合评估代谢综合征各组分，血清酶谱和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时启动和调整药物治疗方案；动态肝组织学检查仅用于临床试验和某些特殊目的患者。3、推荐NAFLD患者每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年做包括上腹部超声检查，筛查恶性肿瘤，代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症,
