1、1傳統凝血機轉的疑點與新觀念台北榮民總醫院 血液科 余垣斌醫師/何照洪主任簡介凝血機轉在二十世紀初期開始被發現並陸續有了進一步的研究，而在二十世紀的最後十年裡，關於凝血機轉有了許多新的進展，以下將簡述這些新的發現。傳統凝血途徑的疑點自二十世紀初提出凝血途徑以來，在這幾十年間幾經修正逐漸將之區分為體外的外在途徑(extrinsic pathway)與內在途徑(intrinsic pathway)的系統，外在途徑中的組織因子(tissue factor)負責的是凝血機制之啟動，但接下來凝血過程的擴展期對正常之凝血也相當重要。但是，在凝血檢查中涇渭分明的內在與外在途徑，在身體內其實並不存在。以凝血脢
2、原時間(prothrombin time ，PT)來說，由於試驗中使用的是效力很強的血栓形成激素(thromboplastin) ，可以直接活化第十因子 (factor X)，以致內在路徑之缺陷不易影響其結果。以血友病病患為例，目前之試驗方法 PT 並不會延長，但若是將thromboplastin 逐步稀釋後再檢驗 PT，就可以看出正常人與血友病病患凝血時間之差異逐漸拉大。另一個目前凝血檢查的問題是，多數的凝血檢查並沒有將一些參與凝血的細胞考慮在內，例如內皮細胞與血小板，而這些細胞實際上在凝血中卻佔有很重要的角色，這也是凝血檢查與身體實際情形有所不同之處。若要以傳統之凝血途徑來解釋凝血，在臨床
3、上會遇到幾個問題：首先，第十二及十一因子(factor XII factor XI)缺乏之病患會造成活性部分血栓形成激素時間(activated partial thromboplastin time，aPTT)之明顯延長，但臨床上卻少有嚴重出血的情形；另外，在出現第八或第九因子抑制素(factor VIII factor IX inhibitors)的情形下，高劑量之活化第七因子(VIIa)可以見效，也是傳統之凝血途徑無法解釋的。新的凝血機制觀念凝血機制的啟動凝血始於組織因子(常表現於單核球及內皮細胞表面)與第七因子結合而活化了第七因子，而組織因子與 VIIa 之複合體接著活化了第十因子使成
4、為 Xa，如此產生的 Xa主要在細胞表面，其作用在產生少量的凝血酵素(thrombin)及活化鄰近的血小板，而組織因子途徑抑制素(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)可以抑制組織因子、VIIa 及 Xa的這個 complex，形成一調節的機轉；另一方面，最初組織因子與 VIIa 之複合體也可同時活化第九因子使成 IXa，IXa 、VIIIa、鈣及磷脂質(phospholipid)遂在已活化的血小板表面上形成一複合體(tenase complex) 而活化更多之第十因子，這樣活化的 Xa 在 Va的幫忙下則負責了接下來大量凝血酵素的產生。依此看來，第十一因子
5、在整個凝血途徑中似乎顯得並不重要，且第十一因子在人體內並不需要第十二因子來活化，反而多數是由血小板上形成的凝血酵素所活化，活化後的 XIa 再進一步活化第九因子使成 IXa，而加強了凝血酵素的形成。因此可知，第十2一因子缺乏的病患之所以出血症狀並不嚴重是因為 tenase 或凝血脢原分解脢(prothrominase)的形成並不需要十一因子，其作用只在加強凝血酵素之產生(但此多餘之凝血酵素卻對抗纖維蛋白溶解(antifibrinolysis) 有相當之影響)。高劑量之活化第七因子超過生理劑量的大量 VIIa 可以直接與血小板接合，在沒有組織因子存在的情況下活化第十因子使成 Xa，這種情況下產生
6、凝血酵素的量雖然無法與正常情形相比，但對有第八或第九凝血因子抑制素的病患而言卻已足以改善其出血之問題。第十一因子在對抗纖維蛋白溶解的角色1991 年凝血酵素被發現可以活化第十一因子，且發現第十一因子在凝血的啟動上雖不具角色但卻可以在大量製造凝血酵素的時期裡協助產生更多的凝血酵素。在臨床上對第十一因子缺乏病患的觀察可以發現有幾個特徵：首先，這些病患手術出血的危險性與開刀之位置有關，具有較高的纖維蛋白溶解活性的組織比較容易出血。其次，出血之症狀有延遲的情形，且發現抗纖維蛋白溶解的藥物對這樣的出血其止血效果很好。這些的特徵都暗示了第十一因子似乎與抗纖維蛋白溶解有關。1995 年 von dem Bo
7、rne 證實在體外活化第十一因子可以減少纖維蛋白溶解，而這樣抑制性的效果則是來自於所產生的多餘的凝血酵素。後來發現，這些多餘的凝血酵素可以活化羧胜肽酵素 B(carboxypeptidase B) (稱為凝血酵素可活化的纖維蛋白溶解抑制素 thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)，而且內皮細胞表面的凝血調節素(thrombomodulin)可以增強此一作用， TAFI 是藉由移除了胞漿素原(plasminogen)與纖維蛋白(fibrin)接合所必須的 carboxyterminal lysine residues 而達成抑制纖維蛋白溶
8、解的效果，且這樣抑制的效果必須先在纖維蛋白形成後才會發生。因此第十一因子的角色不僅在形成纖維蛋白，更重要的，其所形成的多餘的凝血酵素具有保護纖維蛋白不被分解的作用。參考書目1. Schenone M, Furie BC, Furie B. The blood coagulation cascade. Curr Opin Hematol. 2004 Jul;11(4):272-7.2. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the revised theory of coagulation. Annu Rev Med. 1995;46:
9、103-12.3. von dem Borne PA, Meijers JC, Bouma BN. Feedback activation of factor XI by thrombin in plasma results in additional formation of thrombin that protects fibrin clots from fibrinolysis. Blood 1995 Oct 15;86(8):3035-42.3惡性, 前凝血因子突變, 和發生靜脈栓塞機率的相關性Malignancies, Prothrombotic Mutations, and the
10、 Risk of Venous Thrombosis國立成功大學血液腫瘤科 李妍蒨/陳彩雲醫師摘譯引言在1868年, TROUSSEAU即發現癌症和靜脈血栓的關係。 而靜脈血栓是癌症常見併發症，常造成病人痛苦和生活不便，發生的機率為4%到20%之間。 此項研究是為了看何種情況容易造成血栓。 評估不同的腫瘤，有無轉移，抗血栓凝固突變和血栓形成的關係。方法此是在荷蘭所做 a large population-based, case control (Multiple Environmental and Genetic Assessment MEGA of risk factors for veno
11、us thrombosis)的研究，共6個抗凝血診所，一共包含了連續3220個病人和2131個對照組 (實驗組的配偶)，年齡分布從18到70歲，在1999年1月1號到2002年3月31號間，第一次發生下肢靜脈血栓和肺栓塞，訪問有關血栓形成相關的危險因子。 在停止口服抗凝劑三個月後，所有參與研究者再次接受訪問，並抽血抽取DNA來分析第五因子Leiden和 prothrombin 20210A的突變。結果經過分析後，發現排除掉年齡和性別之後，罹癌患者得到血栓的機率是未罹癌者的7倍( odds ratio, 6.7; 95%信賴區間為5.2-8.6)，而有惡性血液腫瘤者機率最高，其次是肺癌, 再來是
12、腸胃道癌。 機率最高是在癌症初診斷前幾個月 (odds ratio, 28.0; 95%信賴區間為2.6-149.1) ，若病人有遠處轉移和沒有遠處轉移比較，亦以有遠處轉移者，有較高機率得到血栓 (odds ratio, 19.8; 95%信賴區間為 2.6-149.1)。而有第五因子Leiden突變比沒有第五因子Leiden 突變，機率高出15倍 (odds ratio, 1; 95%信賴區間為1.6-88.1)。有prothrombin 20210A突變的病人亦是如此。 結論罹癌患者有栓塞的機率較高, 尤其是最初診斷的頭幾個月, 和有遠端轉移的患者。而有第五因子Leiden和prothro
13、mbin 20210A突變的患者，機率亦更高。(摘譯自 JAMA 2005;293:715-722)45MET致癌基因和凝血的相關性The MET oncogene drives a genetic programme linking cancer to haemostasis國立成功大學血液腫瘤科 李妍蒨/陳彩雲醫師摘譯癌症和血液凝固間的關係一直以來都是一個謎題。在1865年， 移動式靜脈炎( migrans trhombophlebitis)(一種血液有易自動凝固的傾向) 被形容是一種潛在性癌症的表現 (Trouseeus sign)。這個曠世的觀察， 發現癌症和血液凝固之間微妙的關係;
14、而這個現象亦被廣泛在臨床上和流行病學中被報告，但是到目前為止機制未明。而MET致癌基因，是一種 tyrosine kinase receptor在控制肝細胞生長，且控制正常細胞形態形成和修復，而這個致癌基因活化，和肝癌化很有關係。 在這篇文章中，作者報告一個動物模型，用一種會在細胞質內活化的人類MET致癌基因, 在只有在肝臟細胞內會被活化的promoter控制下， 用去活性的lentiviral vector來攜帶進入肝臟細胞，以基因操作模式來改變老鼠的體細胞。這基因被活化後，人類的MET致癌基因，在預期內造成動物的肝臟慢慢的產生癌症。在這過程之前和之間，發生了靜脈血栓，甚至造成致命性的腦內出
15、血。 經由MET致癌基因，由 microarrays的方式，發現有很多基因都被活化，其中有兩種基因表現最強，plasminogen acivator inhibitor type 1 (PAI-1)和cyclooxygenase-2 (COX-2)基因， 而PAI-1主要是抑制fibrin的分解，而COX-2是合成prostaglandins所需，而此合成物是在控制血小板的功能。於是在發生血栓後，老鼠的尿液和血液之中，發現PAI-1, COX-2的蛋白質上升了，而用XR5118 (PAI-1 inhibitor) 或 Rofecoxib (a COX-2 inhibitor), DIC被抑制了
16、，此是由追蹤 D-dimer的量來得知 。在這活體試驗中這兩種相對蛋白的產生，證明了致癌基因和血栓形成之間的關係。 (摘譯自 Nature 2005;434:396-400)6惡性淋巴瘤患者的凝血異常與血栓疾患Haemostatic abnormalities and thrombotic disorders in malignant lymphoma 台北榮民總醫院 內科部血液科 高志平醫師前言惡性疾患甚易併發凝血異常，引起 DIC 與血栓疾患。甚至 interstitial pneumonitis(IP) 也有部份是由凝血異常所引發的病變。致病機轉的關鍵因子可能是 tissue facto
17、r (TF)。TF 亦可能與血管增生，惡性細胞移動與轉移有關聯。方法作者蒐集 217 例惡性淋巴瘤患者，研究他們發生 DIC 與 IP 的比率，同時檢測在初發病時化學治療前與復發時患者血液的變化，並與正常人做比較。這些檢測包括一些 coagulation markers，plasma TF antigen 以及以 TaqMan real-time quantitative PCR 定量 leukocyte TF mRNA。另外以 avidin-biotin 方法做組織切片 TF, GM-CSF, 以及 vWF antigen 的的免疫染色。結果7 個病例(3.2%) 有明顯 DIC，10 個病
18、例診斷有 IP。DIC 的病例有 6 例是 stage IV 或 NK cell lymphoma 的患者。淋巴瘤患者的 coagulation marker 與正常人相比較有明顯異常。 APTT 與 PT 較正常人長， fibrinogen 與 D-dimer 較正常人高， leukocyte TF mRNA 與 plasma TF antigen 較正常人高，在併發 DIC 與 IP 之前昇高特別顯著。APTT, PT, fibrinogen 在四個 stage 之間並無差別，但是 stage IV 病人的 FDP 與 D-dimer 有意義地高於 stage I,II 的患者。stage
19、 IV 病人 Leukocyte TF mRNA 及 plasma TF antigen 有意義地高於 stage I,II,III 的患者。此外 Burkitt lymphoma 與 NK cell lymphoma 病人的 FDP level 明顯昇高，NK cell lymphoma 患者的 D-dimer 亦較高，惟未達到統計意義。NK cell lymphoma 在血管 endothelial cell 呈現很強的 TF, 與 vWF 的免疫染色。腫瘤細胞本身可以染出 GM-CSF 但 TF, vWF 則不能染出。 CD8(+) 的 T-cell lymphoma在血管與腫瘤細胞本身
20、都不能染出 TF 或 GM-CSF。討論Stage IV 以及 NK cell lymphoma 的患者呈現異常凝血狀態，常易併發 DIC 與 IP。DIC 與 IP 的致病機轉之一可能是淋巴瘤細胞產出 cytokine，再刺激血球細胞或周圍細胞製造出過多 TF。檢測淋巴瘤是否出現凝血異常狀態時 leukocyte TF mRNA是一個有用的指標。(摘譯自 Thromb Haemost 2005;93:153-9)7血液病病患應用雙重劑量血小板矯正血小板數量減少之效率：一個前瞻性盲終點研究報告The efficiency of transfusing high does of platelet
21、s in hematologic patients with thrombocytopenia: results of a prospective, randomized, open, blinded end point (PROBE) study台大醫院檢驗醫學部輸血醫學科 羅仕錡醫師說明： 血液病患在治療過程，血小板的輸血療法十分重要，以往的”標準” 劑量公認為 0.5 x 1011/10kg (*依 60 公斤的成人言，輸注一大袋的分離術血小板或是 12 單位的隨機捐者血小板)。最近有幾篇文獻提出血小板輸注劑量與血小板提昇量與輸血相隔時間有關聯。為了進一步探討此一問題，本研究計對單一劑量
22、(0.5 x 10 11/10kg，依成人病人言輸注一袋分離術血小板)與雙重劑量(1 x 10 11/10kg 依成人病人言輸注兩袋分離術血小板)在輸血效應上比較。研究設計： 本研究為 prospective, randomized, open, blinded end point (PROBE)之研究。參與之單位有四家法國之血庫機構與四家大學教學醫院(university hospitals in Angers, Besancon, Bret and Tours)。病患選擇：病患選定條件：接受首次治療之急性白血病(Acute leukemia, AL)與自體血液幹細胞移植病患(autolog
23、ous hemoatopoietic stem cell transplantation, AT)。所有病人在進入此研究前均未曾輸注血小板，且無其他已知會影響血小板效果之因素。血小板輸血策略：病人每日早上 7:00-8:00 檢查血球計數，輸血小板之決策值定於 20x109/L。為避免其他可能干擾因素，所有病人輸用血小板之製品均為減除白血球之單一捐者分離術血小板，72 小時內製備成品；在血型選擇上則是 ABO 相同或血清相容(*即血小板血品內不含有對抗病人有之 ABO 抗原，例如 A 型病患接受 A 或 AB 型血小板)。病患隨機分為兩群：A 組輸用單劑量血小板， B 組輸用雙重劑量血小板 (
24、見說明)。結果：從 1999 五月至 2001 十月，共有 101 位病人成為研究對象，其分配情形如圖一。8表一為兩組病人基本資料之比較。表二為第一次輸血效果比較。圖二為兩組病人第一次輸血後再次輸血的機率圖，由圖得知，使用雙重劑量者再次輸血之機率明顯降低。9雙重劑量組病人輸血小板次數平均值為 2 (range 1-13)而單重劑量組平均輸血小板次數為 3 (range 1-12)。若比較兩組病人輸注血小板的總量兩組並統計差別。出血機會之比較：單一劑量組有 5 名病患符合 WHO 定義之出血症狀，而雙重劑量組有 9 名(p=.247) ，但單一劑量組中有三名病人出現復發性出血。結論：本次前瞻性研
25、究發現高劑量之血小板輸注對於血液病病患而言可以減少輸血次數，延長輸血間隔時間，但不會增加總輸注血小板量。（摘譯自 Blood 2005:105:862-64.）10食物中維生素 K 的攝取量與口服抗凝劑治療的穩定度台大醫院內科部 蔡偉醫師摘譯在臨床上，使用口服抗凝劑治療或預防血栓疾病已超過 60 年歷史。口服抗凝藥物 Coumarins 作用於 vitamin K 2,3-epoxide reductase (VKOR) comlex，致使已氧化的vitamin K 2,3-epoxide 無法再被還原成 vitamin K hydroquinone 再利用，遂影響數種vitamin K-de
26、pendent proteins (factors II, VII, IX, X ; protein C, S, Z)的 -carboxylation，以致達到抗凝血的療效。Coumarin 使用上的缺點之一，就是病人彼此間或病人本身所需的劑量差異性較大。部分原因是幾種後天因素（其他藥物、同時罹患其他疾病、飲食裡維生素 K 的攝取）與 Coumarin 藥物間的相互作用。若病人平日僅攝取少量維生素 K，體內維生素 K 儲存量有限，更易受這些後天素影響而 Coumarin 需求劑量波動嚴重。遺傳方面，最近已證實 cytochrome CYP2C9 和 VKOR complex subunit 1
27、 (VKORC1)此二種基因的多樣性（polymorphisms）能影響 Coumarin 的藥物動力學及藥效學。此種基因上的差異，即使嚴密監測 INR，仍可能常發生出血性的併發症（一般性出血的機率每年約有7.6%，致死出血的機率約 0.25%） 。新近，Sconce 等學者（1）研究服用抗凝劑病患的維生素 K 的攝取量，比較控制不穩定（指 INR 經常大幅波動變化，Coumarin 劑量不易調節者）組與控制穩定組（各26 名病患）兩週的攝取量，發現前者每日平均攝取的維生素 K 的量，明顯低於後者（2917g vs. 7640g ， P0.001） 。不久之前，Schurgers 等學者（2）
28、發表相關論文，發現每天攝取維生素 K 達 100g，也不會影響口服抗凝劑的效果。從這兩篇文章所得的結論，似乎可以發展出一個新的假說：對於這控制不穩定的病人，若每日讓他們穩定攝取低劑量維生素 K，可能可以預防因稍過量抗凝劑即導致出血的危險，增加用藥的安全性，卻不會影響 INR，也不會增加血栓的機率。此假說有待臨床實際同時使用後，方得證實其可行性。（摘譯自 Thromb. Haemost. 205; 93: 799-800, Apr 14, 2005）參考文獻：1. Sconce E, Khan T, Mason J, et al.: Patients with unstable control
29、have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulantion. Thromb. Haemost. 2005; 93: 872-5.2. Schurgers LJ, Shearer MJ, Halmujak K, et al.: Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in health
30、y subjects. Blood 2004; 104: 2682-9.11原發性中樞神經系統淋巴瘤台北榮民總醫院內科部腫瘤科林鵬展醫師簡介： 原發性中樞神經系統淋巴瘤，屬於非淋巴結組織的中樞神經系統淋巴瘤，約佔原發性腦部腫瘤的百分之零點五至百分之壹點五，並不是常見淋巴瘤的表現，常常與先天或後天免疫缺乏失有關。不過近年來發生率卻有逐漸增加的趨勢。其中非愛滋病患的原發性中樞性淋巴瘤，發生年齡約 45 至 70 歲，平均 60 歲，年齡似乎也有老化的趨勢。病理分類：原發性中樞性淋巴瘤百分之八十至八十五是非何杰金性 B 型大細胞性淋巴瘤，目前沒有非侵襲性中樞性非何杰金性淋巴瘤的報告，至於 T 型非何
31、杰金性及何杰金性淋巴瘤的發生率則較少。臨床分期：末期的原發性中樞神經系統淋巴瘤約有百分之七至十的病人有系統性侵犯。常規的胸部、腹部電腦斷層及骨髓切片常使用於有 B 症狀的淋巴瘤病人。HIV 病毒的檢驗及其他自體免疫疾病檢驗則為分期所必需。治療：傳統上原發性中樞性淋巴瘤以全腦放射治療為主，單獨的放射治療平均存活期為 1 年，5 年存活率小於 5，約 92的病患疾病復發於腦部，根據 RTOG8315 的研究 40GY全腦照射加上 20GY 的局部加照，平均存活期為 12.2 個月。小於 60 歲的病患及performance status 大於 70 分，平均存活期為 21 至 23 個月。大於
32、60 歲及 performance status 不好的病患則平均存活期只有半年不到。至於傳統化療如 CHOP 加全腦照射，根據 RTOG，Mayo/NCCTG 及 MRC 的臨床試驗研究 l 平均存活期約則只有 1 年左右。因此加上傳統化療 CHOP 則存活率相同，但腦神經毒性增加。近年來使用能穿過血腦循環屏障的藥物如 methotrexate (MTX), Ara-C 等藥物來治療原發性中樞神經系統淋巴瘤，2000 年臨床腫瘤期刊(Journal of Clinical Oncology)發表美國 Meomorial Sloan Kerting 癌病中心使用合併 MTX 及 Ara-C 的
33、化療並合併全腦放射與否的臨床研究，認為大於 60 歲的老年人合併使用化療及放射治療，腦腦神經毒性增加但平均存活期並不會增加，小於 60 歲的病患合併使用化療及放射治療，在 50 個月的追蹤仍未達到平均存活期及無病存活期。RTOG93-10 的試驗於 2002 年臨床腫瘤期刊(Journal of Clinical Oncology) 年發表相同類似的結果。因此合併使用 MTX 及 Ara-C 和全腦放射治療平均存活期可以提高至 33 至 60 個月，5 年存活率可以提高至 22-50以上比起傳統的單獨全腦放射治療，可以有效提高治療效果。至於毒性方面，對於年紀大於 60 歲的病患 4 年內腦神經
34、毒性發生率幾乎為百分之百的高比率。因此單獨使用化療於原發性中樞神經系統淋巴瘤的老年病患，2003 年臨床腫瘤期刊發表一項歐洲對於大於 60 歲病患的試驗，顯示對於老年的病患單獨使用化療不合併放射治療腦神經毒性較少，可以達到相同於放射治療的效果。單獨使用化療於原發性中樞神經12系統淋巴瘤的病患，NABTT 臨床試驗於 2002 年臨床腫瘤期刊發表，平均無病存活期為 12.8 個月平均存活期為 22.8 個月比起化療合併放療的效果似乎較差。復發或頑固性淋巴瘤的治療：其他如高劑量化療合併幹細胞移植 Anti-CD20 ，Topotecan ，Temozolomide 等化學治療。治療預後：2003
35、年臨床腫瘤期刊(Journal of Clinical Oncology)的一篇文章分析 370 位原發性中樞神經系統淋巴瘤的病患，認為年齡越大（大於是 60 歲） ，performance status 越差（大於 1）以及 LDH 升高與否，中樞脊髓液蛋白質的含量，是否有深部病灶，等五項因子是預後的主要因素，而擁有上述預後因子越多的病患則預後越差。存活率的分析為，有 0-1 項預後因子 2 年的存活率為百分之八十五，有 2-3 項預後因子 2 年的存活率為百分之五十七，有 4-5 項預後因子 2 年的存活率為百分之二十四。結論：1. 以化學治療含 MTX 及 Ara-C 為主，合併或不合併
36、放射治療為治療原發性中樞神經系統淋巴瘤的主要方式。2. 對大於 60 歲病患化療合併放射治療，腦神經毒性較大。3. 合併使用傳統化療 CHOP 和放射治療於原發性中樞神經系統淋巴瘤是無效的。13費城染色體陽性之成人急性淋巴性白血病以 imatinib 為中間期的治療對於異體幹細胞移植結果之影響台北榮總內科部腫瘤科施盈逸醫師前言費城染色體是成人急性淋巴性白血病中最常見的染色體異常，佔整體發生率的 20%到40%。大部份費城染色體陽性的急性淋巴性白血病的病人預後極差，雖然 70%以上的病人在 induction chemotherapy 可逹完全緩解，但大部份的病人在治療後 6 到 11 個月內會
37、因疾病復發而死亡。目前而言，只有在逹緩解時及早進行異體幹細胞移植，才有長期存活的機會。Imatinib (Glivec, STI571)是一個 BCR-ABL protein tyrosine kinase inhibitor。之前的研究顯示，對於復發或難治療的費城染色體陽性的急性淋巴性白血病，使用 imatinib治療的整體反應率(包括完全緩解及部份反應)逹 60%到 70%，但疾病在 2 到 3 個月後又開始惡化。這個研究探討在 induction chemotherapy、consolidation chemotherapy 和幹細胞移植之間的時間加上 imatinib 合併治療是否能改
38、善病人的預後。病人的選擇及方法從 2000 年 9 月到 2003 年 8 月有 131 個 15 歲以上的病人新診斷為急性淋巴性白血病，其中有 37 個病人(28.2%)有費城染色體。在 induction chemotherapy 後有 29 個病人被納入這個臨床試驗。其中 23 個病人在 induction chemotherapy 後逹到第一次完全緩解，在血球回復之後病人隨機被分配到每天使用 400 毫克或 600 毫克 imatinib 4 個星期。除了 1 個病人因第一個 imatinib 療程中疾病復發而死亡外，其餘的 22 個病人接著進行 consolidation chemo
39、therapy、第二個療程的 imatinib 及幹細胞移植。在 induction chemotherapy 後未逹到完全緩解的 6 個病人，第一個療程的 imatinib 每天使用 600 毫克 4 個星期，接著進行 salvage chemotherapy、第二個療程的 imatinib 及幹細胞移植。這些病人皆定期的做骨髓檢查，以 RQ-PCR 的方式來監測 minimal residual disease。此外以 1996 年到 2000 年之間費城染色體陽性的急性淋巴性白血病的 33 個病人當對照組來做比較。結果及討論imatinib 與對照組的病人的年齡、性別、額外的染色體異常、
40、BCR-ABL subtype 、對 induction chemotherapy 的反應等特徵相似。在使用 imatinib 的這組 23 個在 induction chemotherapy 後逹到完全緩解的病人，有 22 個病人在 induction chemotherapy 之後直到幹細胞移植之前都是完全緩解的狀態，只有 1 個病人在第一個療程的 imatinib 後復發而死亡。6 個對 induction chemotherapy無效的病人中，有 3 個病人因中間期的 imatinib 治療逹到完全緩解。對於 imatinib 反應差的 4 個病人的都有 P190BCR-ABL，其中
41、3 個病人有額外的染色體異常。在復發率上，imatinib 這組較對照組低，分別是 4.3%及 40.7%。再者，imatinib 這組病人在第一次完14全緩解後進行幹細胞移植的比率也較高，分別是 86.2%及 51.5%。以 RQ-PCR 的方式來評估 minimal residual disease(MRD)的分析(圖 1)：induction chemotherapy 後逹到完全緩解的 23 個病人，在剛診斷時的 BCR-ABL/ABL 比例為2.96*10-3，refractory 的 6 個病人在剛診斷時則大於 10-2。在 induction chemotherapy 後逹到完全緩
42、解的病人，在以 imatinib 治療後，BCR-ABL/ABL 比例下降 0.83 log。對induction chemotherapy 反應差的 6 個病人中，3 個對 imatinib 有反應的病人在第一個imatinib 療程後 MRD 下降，而反應差的 3 個病人在第一個 imatinib 療程後 MRD 上升。在 consolidation chemotherapy 後 BCR-ABL/ABL 比例下降 0.60 log，但都未逹到分子學上的完全緩解。在第二個療程的 imatinib 後 BCR-ABL/ABL 比例下降 0.34 log，其中有7 個病人逹到分子學上的完全緩解。
43、在第一個 imatinib 療程中有抗藥性的病人，在第二個療程的 imatinib 治療仍有抗藥性。分析移植的結果：以 imatinib 治療的這組 29 個病人，最後有 28 個病人接受幹細胞移植，其中 22 個病人的幹細胞捐贈者是 HLA 相符的兄弟姊妹，6 個是無血緣關係的捐贈者。在停止 imatinib 後 7 天開始 conditioning regimen。從 induction chemotherapy 到移植的時間中位數為 138 天。所有的病人都移植成功。10 個病人有急性移植對宿主病；12 個病人有慢性移植對宿主病。3 個病人發生與移植相關的併發症。3 年的估計疾病復發率為
44、 3.8%，非復發死亡率為 18.7%，無病存活率為 78.1%及整體存活率為 78.1%。和歷史性的對照組相比，用 imatinib 治療的這組移植的成果優於對照組。分析 minimal residual disease：移植後，19 個病人持續維持完全的疾病緩解，7 個病人在移植後的 3 或 6 個月仍有殘存的疾病，1 個病人因為急性移植對宿主病，4 個因慢性移植對宿主病後 BCR-ABL/ABL 比率降低到測不到； 2 個沒有移植對宿主病的病人中 1 人的 BCR-ABL/ABL 比率在移植後第 6 個月逐漸增加而在移植後的第 12 個月疾病復發而死亡。在這個研究中，imatinib 對
45、於移植的成功、移植對宿主病、與移植相關的器官毒性等和對照組相似。移植後追踪至目前為止，28 個病人中有 24 個病人仍維持無病狀態存活。另外有 3 個費城染色體陽性的病人，因為沒有 HLA 相符的幹細胞捐贈者，在使用 3 個療程的 imatinib 後再以 6-mercaptopurine、 methotrexate 及 imatinib 做maintenance therapy 治療 2 年，其中 1 個病人追踪到目前仍是完全緩解，2 個病人分別在第 11 個月及第 15 個月後因疾病惡化而死亡。從這個研究來看，第一線的 imatinib 中間期治療是對費城染色體陽性的急性淋巴性白血病另一個
46、可能的治療方式。這個結論需要更長的時間追踪來證實。（摘譯自 Blood 2005;105:3449-3457）15放鬆呼吸訓練對於造血幹細胞移植患者其焦慮、憂鬱和白血球的效果台北榮民總醫院無菌室孫悅馨護士對於骨髓移植的患者而言，其經歷的不僅是身體上的問題，還包括重大的精神社會層面的衝擊。研究顯示患者於接受骨髓移植治療階段及後續期間，被觀察出有高程度的心理壓力，最常被診斷的是焦慮、或憂鬱或兩者皆有；患者的焦慮和憂鬱在住院治療期間為中等程度，但在骨髓移植後五天則到達高峰強度。放鬆是生理和精神休息的狀態。在放鬆期間神經與肌肉的活動會減少，相對地減少本體感受刺激輸入到下視丘，降低交感神經系統的活化作用
47、和大腦皮質的興奮狀態。放鬆技術主要在教導個體如何調節外在刺激，當外在刺激注意力被轉移後，內在知覺意識感則反被增強，促使個體學習認同生理或心理上難於捉摸的狀態。有鑒於情感煩惱會壓制免疫作用,所以癌症病患須學會如何增進他們應付慢性和急性壓力源的能力。經由審查行為的措施在減少症狀困厄和增進免疫作用、生存率後，發現放鬆訓練可以使憂慮、情感困厄、痛苦、對化療反感的情形減輕。本研究，則針對放鬆呼吸訓練對於造血幹細胞移植患者其焦慮、憂鬱和白血球的效果加以研究評估。研究對象為 35 位罹患白血病或嚴重再生不良性貧血，並接受異體周邊血造血母細胞移植；隨機分配，18 位接受放鬆呼吸訓練，另 17 位則為對照組；放
48、鬆呼吸訓練的步驟為：集中注意力於下腹部 3 分鐘左腳踝抬置右膝蓋上 3 分鐘右腳踝抬置左膝蓋上 2 分鐘雙膝彎曲 2 分鐘 放鬆深呼吸 10 分鐘 休息和放鬆身體及頭腦 2 分鐘撫摸頭髮及臉部 2 分鐘 轉動左右兩腳踝 2 分鐘 舒展腿和手臂 2 分鐘平躺在床上 2 分鐘；每天訓練，長達 6 星期；焦慮定義為對一個緊張情況的一個瞬間情感反應，焦慮程度根據 State-Trait Anxiety Inventory (STAI)的 20 種反應測量，2039 分為低程度、4059 分為中等程度、6080 分為高程度；憂鬱程度則根據 Beck Depression Inventory (BDI)的
49、 21 種特殊症狀出現與否測量，1015 分為低程度、1623 分為中等程度、2463 為高程度。結果顯示，接受臨床護理人員給予放鬆呼吸訓練的患者較未接受訓練者，其焦慮、憂鬱情形明顯減少，約莫四個星期即可看到差別性；但放鬆呼吸訓練對白血球的數量，則沒有出現有意義的效果，亦表示此訓練對白血球數量的增加無正面的影響。總結，放鬆呼吸訓練證明對接受骨髓移植患者在住院治療期間，針對焦慮及憂鬱，是有效的護理措施，因此臨床護理人員應學習此訓練步驟，應用於病患的護理療程，降低病患對化學治療的反感、治療引起的疼痛、長期住院的情感困厄、對癒後的焦慮。參考資料：（摘譯自 Cancer Nursing,2005;28(1),79-83.）16附註： STAIState Anxiety Formnot at all somewhat moderately so very much so1. I feel calm我感覺平靜 1 2 3 42. I feel secure我感覺安全 1 2 3 43. I am tense我是緊張的 1 2 3 44. I feel strained我感覺緊繃的 1 2 3 45. I feel at ease我感覺自由自在 1 2 3 46. I feel upset我感覺煩亂 1 2 3 47.
