抗风湿药物在妊娠_哺乳期的应用.pdf

1、 综 述 作 者 单 位 : 100853北 京 ,解 放 军 总 医 院 风 湿 科抗 风 湿 药 物 在 妊 娠 、 哺 乳 期 的 应 用李 胜 光 黄 烽许 多 风 湿 性 疾 病 以 女 性 好 发 ,且 常 在 育 龄 期 发 病 ,甚 至在 妊 娠 及 哺 乳 期 间 病 情 加 重 ,需 要 药 物 治 疗 。 而 目 前 绝 大 多数 药 品 在 研 发 或 上 市 前 的 临 床 试 验 阶 段 都 未 测 试 该 品 对 胎儿 的 影 响 ,其 说 明 书 几 乎 一 律 冠 以 “ 孕 妇 禁 用 或 慎 用 ” 字 样 。这 一 现 状 不 仅 让 患 者 及 其 家

2、 人 在 面 对 上 述 问 题 时 不 知 所 措 ,甚 至 不 惜 终 止 本 来 需 要 而 又 可 以 保 留 的 妊 娠 ,对 妊 娠 哺 乳 期用 药 知 识 的 缺 乏 此 时 也 使 众 多 医 务 工 作 者 身 处 两 难 境 地 。为 此 ,我 们 总 结 了 最 常 用 的 抗 风 湿 药 物 对 妊 娠 及 哺 乳 期 妇 女的 影 响 ,为 她 们 提 供 安 全 的 用 药 指 导 。众 所 周 知 ,美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 ( FDA)就 药 物 对 胎 儿的 影 响 ,将 妊 娠 期 用 药 分 为 A、 B、 C、 D、 X等 5大 类 ,定

3、 义 如下 : A类 :经 大 量 严 格 的 对 照 研 究 证 明 孕 妇 用 药 对 胎 儿 无 害 。B类 :动 物 试 验 证 实 药 物 对 胎 儿 无 害 ,但 人 体 试 验 的 证 据 不充 分 。 C类 :动 物 试 验 证 实 有 害 ,而 且 也 缺 乏 人 体 试 验 证 据 ,此 类 药 物 只 有 在 仔 细 权 衡 孕 妇 和 胎 儿 的 利 弊 后 ,方 可 应 用 。D类 :药 物 上 市 前 、 后 的 资 料 均 证 实 孕 妇 用 药 对 胎 儿 有 害 。 X类 :在 动 物 或 人 体 试 验 中 ,或 者 药 品 上 市 前 、 后 的 研 究

4、资 料 均证 实 对 胎 儿 有 危 害 ,而 且 与 对 孕 妇 的 益 处 相 比 得 不 偿 失 。一 、 非 甾 体 抗 炎 药 (NSA ID) /环 氧 化 酶 (COX) 22抑 制 剂NSA ID能 抑 制 前 列 腺 素 合 成 ,抑 制 子 宫 收 缩 并 延 长 妊 娠期 。 因 此 ,某 些 NSA ID如 吲 哚 美 辛 可 用 于 预 防 早 产 。 尽 管大 多 数 NSA ID为 B类 药 物 ,但 孕 妇 应 当 慎 用 。 因 为 吲 哚 美辛 等 NSA ID一 方 面 抑 制 肾 脏 前 列 腺 素 合 成 ,使 胎 儿 排 尿 减少 ,导 致 羊 水

5、过 少 1 ;另 一 方 面 ,抑 制 血 小 板 凝 集 可 增 加 胎 儿出 血 及 孕 妇 产 后 出 血 的 风 险 ;再 者 , NSA ID促 使 胎 儿 动 脉 导管 早 闭 ,导 致 肺 动 脉 高 压 ,属 妊 娠 晚 期 禁 忌 (有 研 究 显 示 停 用NSA ID 48 h后 狭 窄 可 逆 转 )。 COX22抑 制 剂 同 样 存 在 某 些副 反 应 ,被 列 为 C类 药 物 。 最 近 一 项 研 究 显 示 , COX22抑 制剂 也 可 致 胎 儿 动 脉 导 管 狭 窄 ,应 谨 慎 使 用 2 。 如 果 孕 妇 使 用了 NSA ID /COX22

6、抑 制 剂 ,应 在 分 娩 前 6至 8周 停 药 。 而 服用 80 mg/d的 阿 司 匹 林 未 观 察 到 对 新 生 儿 血 小 板 凝 集 、 肾 脏及 动 脉 导 管 血 流 的 不 良 影 响 。 大 多 数 NSA ID适 于 哺 乳 期 内服 用 ,但 存 在 置 换 胆 红 素 诱 发 新 生 儿 黄 疸 及 核 黄 疸 的 潜 在 风险 。 哺 乳 期 服 用 COX22抑 制 剂 的 数 据 不 足 ,应 谨 慎 使 用 。二 、 类 固 醇 激 素类 固 醇 广 泛 用 于 妊 娠 期 女 性 的 风 湿 病 治 疗 ,选 择 此 类 药物 前 需 明 确 治 疗

7、 的 对 象 是 孕 妇 还 是 胎 儿 。 短 效 剂 型 氢 化 可的 松 、 泼 尼 松 和 甲 强 龙 可 透 过 胎 盘 屏 障 ,但 胎 盘 产 生 的 112脱 氢 酶 (一 种 胎 盘 酶 )可 使 其 转 化 为 无 活 性 的 可 的 松 ,属 B类 药 物 。 因 此 ,如 果 孕 妇 需 要 治 疗 ,应 选 此 类 剂 型 。 而 长 效剂 型 地 塞 米 松 和 倍 他 米 松 可 透 过 胎 盘 屏 障 ,达 到 与 孕 妇 相 同的 浓 度 ,不 被 胎 盘 酶 氧 化 ,因 此 被 列 为 C类 药 物 ,适 于 治 疗 胎儿 的 病 症 如 呼 吸 窘 迫

8、等 3 。妊 娠 期 使 用 类 固 醇 药 物 是 相 对 安 全 的 ,但 其 副 作 用 不 容忽 视 。 一 项 针 对 662例 婴 儿 的 对 比 研 究 显 示 ,受 孕 前 1个 月和 受 孕 后 3个 月 期 间 服 用 皮 质 激 素 可 明 显 增 加 婴 儿 口 裂 的风 险 。 因 为 妊 娠 早 期 是 婴 儿 硬 腭 的 形 成 时 期 ,应 尽 可 能 避 免大 剂 量 (1 2 mg kg- 1 d - 1 )应 用 泼 尼 松 等 药 物 。 妊 娠 中晚 期 长 时 间 服 用 5 10 mg/d,或 更 高 剂 量 泼 尼 松 ,会 增 加 妊娠 糖 尿

9、 病 、 高 血 压 、 水 钠 潴 留 、 胎 膜 早 破 及 骨 质 疏 松 的 发 病率 。 也 有 研 究 提 示 系 统 性 红 斑 狼 疮 ( SLE)患 者 口 服 平 均 剂量 为 10 mg/d的 泼 尼 松 ,未 发 现 先 天 缺 陷 或 宫 内 发 育 延 迟 。泼 尼 松 和 泼 尼 松 龙 在 母 乳 中 的 浓 度 较 低 ,因 此 哺 乳 期 内用 药 是 安 全 的 。 如 果 日 剂 量 超 过 相 当 于 泼 尼 松 龙 的 20 mg(1次 /d或 2次 /d) ,则 应 在 服 药 4 h后 再 授 乳 ,以 减 少 药 物对 婴 幼 儿 的 影 响

10、4 。三 、 羟 氯 喹抗 疟 药 羟 氯 喹 广 泛 用 于 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 ( RA ) ,SLE及 其 他 结 缔 组 织 病 ,属 C类 药 物 。 羟 氯 喹 虽 可 通 过 胎 盘屏 障 ,但 孕 妇 服 用 常 规 剂 量 (6. 5 mg/kg体 重 )的 羟 氯 喹 治 疗结 缔 组 织 病 目 前 尚 未 发 现 对 胎 儿 产 生 相 关 的 毒 性 。 一 项 研究 表 明 , 133名 服 用 羟 氯 喹 的 孕 妇 ,其 成 功 妊 娠 的 比 率 为88% (对 照 组 为 84% ) ,对 出 生 后 的 婴 儿 随 访 108个 月 ,未

11、发现 视 、 听 觉 及 生 长 发 育 的 异 常 5 。 因 此 ,与 其 停 药 带 来 围 产期 疾 病 复 发 的 风 险 ,不 如 维 持 羟 氯 喹 的 治 疗 以 稳 定 SLE的病 情 更 安 全 。 Motta和 Tincani 6 报 道 了 35名 其 母 亲 在 妊 娠期 和 产 后 坚 持 服 用 羟 氯 喹 的 婴 幼 儿 ,未 发 现 受 检 婴 儿 出 现 眼部 并 发 症 。 虽 然 婴 儿 体 内 药 物 排 出 的 速 度 很 慢 ,存 在 药 物 蓄积 风 险 ,但 是 哺 乳 期 可 继 续 服 用 羟 氯 喹 目 前 已 成 为 大 多 数 狼疮

12、专 家 的 共 识 。四 、 甲 氨 蝶 呤大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 可 作 为 堕 胎 剂 ,用 于 治 疗 异 位 妊 娠 。 因具 有 明 显 的 致 畸 和 致 流 产 作 用 ,甲 氨 蝶 呤 归 于 X类 药 物 。一 项 研 究 收 集 了 39例 在 妊 娠 期 间 服 用 甲 氨 蝶 呤 的 风 湿 病 妇女 ,其 中 21例 足 月 成 功 分 娩 , 8例 选 择 性 流 产 , 7例 自 然 流产 , 3例 发 生 先 天 性 畸 形 ,还 有 1例 仍 在 妊 娠 。 甲 氨 蝶 呤 广泛 沉 积 于 组 织 中 ,在 肝 脏 的 聚 积 时 间 长 达 116 d

13、 7 ,因 此 建 议患 者 受 孕 前 至 少 停 用 甲 氨 蝶 呤 4个 月 ,同 时 补 充 叶 酸 直 至 妊娠 结 束 。 甲 氨 蝶 呤 可 分 泌 至 乳 汁 并 在 新 生 儿 体 内 聚 积 ,因 此不 适 于 哺 乳 期 内 服 用 。8323 中 华 医 学 杂 志 2006年 12月 5日 第 86卷 第 45期 NatlMed J China, December 5, 2006, Vol 86, No145五 、 来 氟 米 特来 氟 米 特 是 一 种 竞 争 性 二 氢 叶 酸 还 原 酶 (嘌 呤 合 成 的限 速 酶 )抑 制 剂 ,动 物 实 验 证 实

14、该 药 有 胚 胎 毒 性 ,属 X类 药物 。 来 氟 米 特 的 半 衰 期 较 长 (约 2周 ) ,其 活 性 代 谢 产 物 具有 广 泛 的 肠 、 肝 循 环 ,需 经 2年 才 能 清 除 。 因 此 ,受 孕 前 光 停药 是 不 够 的 ,为 排 除 体 内 药 物 ,可 服 用 消 胆 胺 8 g, 3 /d,共 11d,之 后 应 至 少 间 隔 2周 监 测 血 药 浓 度 两 次 ,直 至 浓 度 低 于0. 02 mg/L 8 ,否 则 应 继 续 服 用 消 胆 胺 。 停 用 消 胆 胺 后 经 3个 月 经 周 期 再 受 孕 是 相 对 安 全 的 。 一

15、 项 研 究 调 查 了 10例 在服 用 来 氟 米 特 期 间 妊 娠 的 妇 女 ,结 果 2例 足 月 分 娩 ,未 见 先天 畸 形 , 2例 选 择 性 流 产 , 1例 自 然 流 产 ,其 余 转 归 不 明 。 来氟 米 特 也 不 适 于 哺 乳 期 内 服 用 。六 、 柳 氮 磺 吡 啶柳 氮 磺 吡 啶 为 B类 药 物 ,有 时 也 归 为 D类 。 该 药 口 服后 约 10% 15%在 小 肠 吸 收 ,其 余 部 分 经 结 肠 细 菌 分 解 为52氨 基 水 杨 酸 及 磺 胺 嘧 啶 。 柳 氮 磺 吡 啶 与 磺 胺 嘧 啶 可 通 过胎 盘 屏 障

16、,脐 带 血 中 的 血 药 浓 度 与 母 体 相 当 。 研 究 表 明 柳 氮磺 吡 啶 和 磺 胺 吡 啶 置 换 血 清 蛋 白 与 胆 红 素 结 合 的 能 力 较 弱 ,不 增 加 胎 儿 的 发 病 率 及 死 亡 率 ,因 而 在 妊 娠 期 服 用 柳 氮 磺 吡啶 是 安 全 的 。 一 项 研 究 随 访 了 244例 炎 性 肠 病 孕 妇 的 240例 次 分 娩 ,结 果 发 现 ,妊 娠 过 程 中 服 用 柳 氮 磺 吡 啶 没 有 增 加胎 儿 的 患 病 风 险 。 另 一 项 研 究 检 测 了 12名 哺 乳 期 内 服 用 柳氮 磺 吡 啶 的 女

17、 性 ,其 乳 汁 中 磺 胺 吡 啶 的 浓 度 为 血 浆 中 的40% ,而 柳 氮 磺 吡 啶 在 乳 汁 中 的 浓 度 可 以 忽 略 不 计 9 ,因 而可 以 安 全 用 于 哺 乳 期 。七 、 硫 唑 嘌 呤 (62巯 基 嘌 呤 )硫 唑 嘌 呤 属 D类 药 物 ,它 可 以 通 过 胎 盘 屏 障 。 由 于 胎儿 肝 脏 缺 少 肌 苷 酸 盐 焦 磷 酸 化 酶 ,硫 唑 嘌 呤 不 能 活 化 ,减 低了 对 胎 儿 的 致 畸 毒 性 。早 期 的 研 究 提 示 孕 妇 服 用 硫 唑 嘌 呤 会 导 致 胎 儿 宫 内 发育 迟 缓 ,新 生 儿 淋 巴

18、细 胞 和 丙 种 球 蛋 白 减 少 。 但 随 访 资 料 表明 ,出 生 前 曾 暴 露 于 硫 唑 嘌 呤 的 儿 童 发 育 正 常 ;一 项 回 顾 性研 究 发 现 ,与 对 照 组 相 比 服 用 硫 唑 嘌 呤 的 155名 妊 娠 期 妇 女在 受 孕 失 败 、 流 产 或 感 染 的 发 生 率 差 异 均 无 统 计 学 意 义 ;另一 项 研 究 以 100 mg/d的 硫 唑 嘌 呤 治 疗 101例 炎 性 肠 病 孕妇 ,结 果 妊 娠 失 败 与 硫 唑 嘌 呤 无 关 10 。 因 此 ,如 果 妊 娠 期 内确 需 硫 唑 嘌 呤 控 制 病 情 ,可

19、谨 慎 使 用 。 硫 唑 嘌 呤 可 以 分 泌 至乳 汁 中 ,因 而 不 适 于 哺 乳 期 内 服 用 。八 、 环 磷 酰 胺环 磷 酰 胺 常 用 于 治 疗 某 些 恶 性 疾 病 ,也 用 于 SLE、 血 管炎 、 RA等 风 湿 性 疾 病 的 治 疗 。 应 用 环 磷 酰 胺 存 在 不 孕 及 闭经 的 风 险 ,静 脉 注 射 环 磷 酰 胺 引 起 卵 巢 功 能 衰 竭 的 风 险 取 决于 开 始 治 疗 的 年 龄 。 大 于 31岁 的 患 者 接 受 环 磷 酰 胺 治 疗 出现 闭 经 的 风 险 性 最 高 11 。 一 项 研 究 随 访 了 92

20、例 口 服 环 磷酰 胺 的 SLE患 者 ,发 现 27%的 患 者 出 现 长 期 闭 经 ( 12个月 )。环 磷 酰 胺 可 通 过 胎 盘 屏 障 ,属 于 D类 药 物 ,它 的 致 畸 率约 为 20%。 大 量 文 献 报 道 ,妊 娠 期 应 用 环 磷 酰 胺 可 导 致 婴儿 发 生 发 育 迟 缓 、 颅 缝 早 闭 、 肢 端 缺 陷 或 缺 失 等 畸 形 12 。 因此 ,妊 娠 期 尤 其 是 妊 娠 早 期 应 避 免 使 用 环 磷 酰 胺 。 环 磷 酰 胺可 以 进 入 母 乳 ,哺 乳 期 也 应 避 免 使 用 。九 、 环 孢 素 A环 孢 素 A

21、可 透 过 胎 盘 屏 障 ,影 响 胎 盘 内 皮 素 21及 氧 化氮 的 血 管 活 性 平 衡 。 FDA将 其 列 为 C类 药 物 。 一 篇 荟 萃 分析 总 结 了 15项 运 用 CsA后 的 妊 娠 研 究 ,发 现 畸 胎 的 总 发 生率 为 4. 1% ,与 普 通 人 群 近 似 。 美 国 国 家 移 植 妊 娠 登 记 处(NTPR)对 妊 娠 期 接 受 CsA治 疗 的 肾 移 植 患 者 的 子 女 进 行了 随 访 ,最 大 者 已 达 到 生 育 年 龄 ,未 发 现 有 明 显 的 健 康 问题 13 。 因 此 推 荐 在 必 要 时 , CsA可

22、 作 为 其 他 毒 性 更 大 的 免疫 抑 制 剂 的 替 代 品 ,治 疗 风 湿 性 疾 病 。 但 D iPaolo等 14 对 6名 其 母 亲 曾 在 孕 期 服 用 CsA的 婴 儿 进 行 免 疫 功 能 评 价 ,发现 T细 胞 、 B细 胞 及 NK细 胞 的 发 育 和 成 熟 障 碍 在 1年 后 仍未 消 失 。尽 管 有 文 献 报 道 哺 乳 期 服 用 CsA对 胎 儿 无 不 良 影 响 ,服 药 期 间 进 行 哺 乳 仍 属 禁 忌 。 母 乳 中 CsA 的 浓 度 相 对 较低 ,但 婴 儿 中 的 血 药 浓 度 却 已 达 治 疗 剂 量 ,因

23、此 哺 乳 期 间 服用 CsA应 倍 加 小 心 。十 、 吗 替 麦 考 酚 酯 (MMF)MMF属 C类 药 物 ,广 泛 用 于 移 植 的 患 者 ,也 用 于 SLE的治 疗 15 。 其 药 品 说 明 书 提 到 ,动 物 实 验 表 明 母 体 在 治 疗 剂量 或 低 于 毒 性 剂 量 下 具 有 胎 儿 致 畸 作 用 。 因 此 妊 娠 期 内 使用 MMF仍 需 谨 慎 。美 国 国 家 移 植 者 妊 娠 登 记 处 报 道 ,在 妊 娠 期 某 个 阶 段 用过 MMF同 时 接 受 过 移 植 的 7例 妇 女 ,她 们 的 11次 妊 娠 中 有7次 为 活

24、 胎 , 4次 自 然 流 产 。 为 数 不 多 的 个 案 报 道 ,妊 娠 期 间服 用 MMF,可 发 生 早 产 ,胎 儿 或 新 生 儿 畸 形 ,包 括 短 指 、 唇裂 、 腭 裂 、 小 颌 、 外 耳 道 闭 锁 、 肾 脏 及 胼 胝 体 发 育 不 全 等 16 。因 此 ,应 尽 可 能 避 免 于 妊 娠 期 内 使 用 。 在 决 定 怀 孕 前 MMF应 至 少 停 用 6周 。 MMF可 以 进 入 母 乳 ,应 避 免 于 哺 乳 期 内使 用 。十 一 、 免 疫 球 蛋 白大 剂 量 静 脉 输 注 免 疫 球 蛋 白 ( IV IG)可 治 疗 许 多

25、 危 及 生命 的 病 症 ,如 重 症 SLE、 皮 肌 炎 、 多 肌 炎 、 系 统 性 血 管 炎 等 。有 限 的 资 料 表 明 , IV IG对 动 物 胚 胎 无 明 确 致 畸 作 用 ,目 前 也无 对 人 类 致 畸 的 报 道 ,虽 然 输 注 免 疫 球 蛋 白 存 在 发 生 母 、 婴丙 型 肝 炎 感 染 的 风 险 ,妊 娠 期 间 如 发 生 危 及 生 命 的 病 情 变化 , IV IG仍 不 失 为 相 对 安 全 的 选 择 。十 二 、 肿 瘤 坏 死 因 子 ( TNF)拮 抗 剂抗 TNF是 时 下 最 有 希 望 的 新 型 抗 风 湿 药

26、物 ,目 前 有 3种 药 物 可 用 于 临 床 ,包 括 英 利 昔 单 抗 ( infliximab)、 阿 达 木 单抗 ( adalimumab)和 依 那 西 普 ( etanercep t)。 在 美 国 目 前 有4412%的 临 床 风 湿 病 医 师 ,其 经 治 的 RA患 者 至 少 有 一 半 使用 了 抗 TNF2 治 疗 。 动 物 实 验 表 明 ,通 过 单 克 隆 抗 体 类 似物 (即 使 剂 量 超 过 40 mg/kg)抑 制 小 鼠 的 TNF2 均 未 出 现 母体 毒 性 、 胚 胎 毒 性 及 致 畸 性 。 这 组 药 物 在 FDA均 列

27、为 B类 。目 前 有 个 案 报 道 提 示 ,妊 娠 期 内 应 用 英 利 昔 单 抗 可 发 生9323中 华 医 学 杂 志 2006年 12月 5日 第 86卷 第 45期 NatlMed J China, December 5, 2006, Vol 86, No145早 产 和 新 生 儿 夭 折 ,但 存 活 者 随 访 近 2年 没 有 出 现 畸 形 。Chambers等 17 观 察 了 3组 孕 妇 ,其 中 接 受 阿 达 木 单 抗 或 英利 昔 单 抗 治 疗 的 RA患 者 32例 ,未 接 受 抗 TNF2 治 疗 的 RA患 者 74例 及 无 RA的 健

28、康 孕 妇 49例 ,结 果 流 产 率 和 畸 形 率在 3组 间 差 异 无 统 计 学 意 义 ,但 两 组 相 比 在 早 产 和 低 体 重 儿的 出 生 率 明 显 增 多 。 提 示 ,可 能 是 RA疾 病 本 身 而 非 抗 TNF2 药 物 引 起 了 上 述 不 利 结 果 。 最 近 的 Hyrich等 18 观 察 了 32例 (91%为 RA)妊 娠 时 接 受 抗 TNF2 治 疗 的 孕 妇 ,结 果 活 胎出 生 率 为 69% ,流 产 率 为 22% ,有 9%的 患 者 选 择 终 止 妊 娠 。这 些 数 据 与 美 国 普 通 人 群 的 近 似 。

29、 可 见 ,妊 娠 期 使 用 抗TNF2 治 疗 并 未 增 加 母 婴 的 风 险 。 尽 管 如 此 ,妊 娠 期 使 用 肿瘤 坏 死 因 子 拮 抗 剂 仍 需 谨 慎 。 目 前 尚 无 哺 乳 期 使 用 TNF2拮 抗 剂 的 研 究 ,该 类 药 物 治 疗 期 间 应 避 免 母 乳 喂 养 。十 三 、 阿 那 白 滞 素 ( anakinra)阿 那 白 滞 素 是 一 种 重 组 的 非 糖 基 化 的 人 白 细 胞 介 素( IL) 21受 体 拮 抗 剂 ,用 于 治 疗 中 度 至 重 度 RA患 者 。 FDA将其 列 为 B类 药 物 。 目 前 尚 缺

30、乏 可 靠 的 妊 娠 期 用 药 研 究 。 动物 实 验 中 给 予 鼠 、 兔 100倍 于 人 体 通 常 剂 量 的 阿 那 白 滞 素 ,未 发 现 生 育 力 降 低 及 胎 儿 损 害 的 直 接 证 据 19 。 因 为 缺 乏 人类 用 药 资 料 ,孕 妇 只 有 确 实 需 要 时 方 可 使 用 。 因 为 尚 未 知 道阿 那 白 滞 素 是 否 会 分 泌 至 乳 汁 ,哺 乳 期 应 避 免 使 用 。十 四 、 美 罗 华 (R ituximab)美 罗 华 是 一 种 抗 B细 胞 表 面 抗 原 CD20嵌 合 型 单 克 隆抗 体 ,主 要 用 于 非

31、霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 治 疗 ,目 前 已 用 于 SLE及RA的 治 疗 和 研 究 。 FDA把 它 列 为 C类 药 物 。 文 献 报 道 1例 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 患 者 于 第 1次 和 第 2次 静 脉 滴 注 美 罗 华期 间 受 孕 ,于 孕 40周 分 娩 ,新 生 儿 的 反 应 仅 为 短 暂 的 粒 细 胞和 淋 巴 细 胞 减 少 20 。 另 1例 是 进 展 期 非 霍 奇 金 氏 瘤 患 者 ,于 妊 娠 中 期 接 受 美 罗 华 治 疗 ,孕 35周 正 常 分 娩 ,婴 儿 体 健 ,出 生 4个 月 内 发 育 良 好 ,外 周 血 B细

32、 胞 正 常 。 当 然 ,目 前 治疗 妊 娠 期 RA和 SLE可 选 用 其 他 更 安 全 的 药 物 。 由 于 尚 不知 美 罗 华 是 否 分 泌 至 乳 汁 ,授 乳 期 应 避 免 使 用 。十 五 、 抗 风 湿 治 疗 对 男 性 生 育 力 及 妊 娠 风 险 的 影 响甲 氨 蝶 呤 对 生 精 能 力 无 明 显 影 响 ,可 能 导 致 可 逆 性 不育 ,建 议 于 计 划 怀 孕 前 3个 月 停 用 。 来 氟 米 特 对 男 性 生 育 力的 影 响 甚 微 ,由 于 缺 乏 足 够 资 料 ,目 前 推 荐 对 服 用 来 氟 米 特又 想 生 育 的

33、男 性 可 参 考 女 性 患 者 的 方 案 ,服 用 消 胆 胺 8 g,3 /d,共 11 d。 柳 氮 磺 吡 啶 可 影 响 晚 期 精 子 成 熟 ,停 药 23个 月 后 ,精 子 质 量 可 以 恢 复 能 成 功 受 孕 。 长 期 服 用 硫 唑 嘌呤 、 环 孢 素 A或 吗 替 麦 考 酚 酯 似 乎 不 会 降 低 男 性 生 育 力 21 ,而 环 磷 酰 胺 引 起 男 性 生 殖 细 胞 损 害 ,常 导 致 不 可 逆 性 生 育 力降 低 。总 之 ,对 妊 娠 哺 乳 期 需 要 治 疗 者 ,应 权 衡 疾 病 严 重 性 和药 物 治 疗 对 母 、

34、子 的 利 与 弊 ,制 定 合 适 的 方 案 ,保 证 必 要 的 治疗 ,同 时 避 免 盲 目 地 终 止 本 来 需 要 而 又 可 以 保 留 的 妊 娠 。参 考 文 献1 Yussoff Dawood M. Nonsteroidal anti2inflammatory drugs andrep roduction. Am J Obstet Gynecol, 1993, 169: 125521265.2 Takahashi Y, Roman C, Chem tob S, et al. Cyclooxygenase22inhibitors constrict the fetal l

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