1、第九章 线粒体遗传病 Mitochondria Disorders,线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。 生命活动中95%的能量来自线粒体细胞的动力工厂。,第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征,mtDNA: 是双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、分子量小,含16569个碱基对。,1981年人胎盘AndersonmtDNA全部核苷酸序列全长16,569个碱基对,一、线粒体DNA的结构特点,mtDNA 16569 bp,37个基因,2种 编码 rRNA(12S和16S）基因,22种 编码 tRNA基因,13
2、种 编码 蛋白质基因,mtDNA表达特点,mtDNA排列紧凑、高效利用、可自我复制 双启动子转录 不含内含子，少有非编码区 mtDNA编码的蛋白质是在线粒体的核糖体上合成 mtDNA不含组蛋白，半保留复制，复制时期不仅局限在间期。,二、线粒体DNA的遗传学特征,1、mtDNA具有半自主性,线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统独立的遗传系统，表明有一定的自主性。,mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。,因此，线粒体为半自主性细胞器。,线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。,2、线
3、粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同,如：UGA色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。,3、 mtDNA为母系遗传,人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance) 。,4、 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离,是指卵母细胞中线粒体数目（105）到卵母细胞成熟时锐减到100个的过程。,遗传瓶颈,(genetic bottleneck),5、 mtDNA具有阈值效应的特性,是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者是野生型序列，或者都是携带一个基
4、因突变的序列。,同质性,(homoplasmy),表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。,异质性,(heteroplasmy),mtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型mtDNA的比例，以及该组织对线粒体ATP供应的依赖程度。当突变mtDNA的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的mtDNA分子最少量的突变称为阈值。,Effect of threshold?,6、 mtDNA的突变率极高,mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。 由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不
5、常见，但突变的mtDNA基因却很普遍。,第二节 线粒体遗传病,在线粒体基因组中发现有50多种单核苷酸突变与各种各样的多系统紊乱相关。 肌肉、心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病。 线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）,一、线粒体基因突变的类型,1、 碱基突变,错义突变,蛋白质生物合成基因突变,又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。,如,Leber遗传性视神经病,为tRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。,如,癫痫伴碎红纤维病,一个人的眼
6、睛不痛不痒,可是有一天早上醒来,突然双眼失明。据统计,中国人得这种“怪病”的概率大约是四万分之一。这种“怪病”医学上叫做Leber遗传性视神经病。,人为什么会得这种“怪病”?这种病的诊断标准是什么?,2008年,由卫生部视光学研究中心主任、温州医学院院长瞿佳教授领衔的“Leber遗传性视神经病研究”课题组,经过17年的研究,不仅找出了病因,还制定了我国首份临床诊断标准,一举破解了困扰我国医学界多年的不解之谜。该课题于获得了国家科技进步二等奖。,“Leber遗传性视神经病研究”对导致视觉障碍的发病机制进行了系统性研究，取得了多项突破性的进展，并制定出了我国Leber病的诊断标准，该诊断标准的制定
7、不仅为患者减少无谓的检查及错误治疗导致的费用，还可提早干预，指导优生优育。特别是对特殊人群如飞行员、运动员等的选拔具有重要意义。,温州医学院课题组首次发现了一个伴有药物性耳聋的原发突变点,并证明了这一新的原发突变点导致视力损伤的发病机制,并首次阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。,该课题组积累了国内500多个家族3000多患者资料,是目前国际上收集到该病例家系最多的研究中心。该院制定了适合于我国Leber病发病特征的诊断标准,有助于对Leber病的诊断和治疗。课题组负责人瞿佳教授坦言,“Leber病如今可以确诊,但是从本质上治愈还有待深入研究。我们的想法就是联合全世界顶尖专家,为人类
8、的光明事业共同努力。”,癫痫伴碎红纤维病,典型患者表现为：骨骼肌不自主阵挛； 强直性阵挛性癫痫与失神发作； 肌病伴rrf； 小脑综合征； 痴呆，晚期可出现精神异常。母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征。,实验室检查可见血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活检可显示特殊染色的红色肌纤维，称为“破碎红纤维“，提示有线粒体的异常。,2、 缺失、插入突变,以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。 mtDNA缺失原因往往由于mtDNA异常重组或在复制过程中异常滑动所致。,如,慢性进行性外眼肌麻痹（KSS）,3、 mtDNA拷贝数目突变,是指mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。,仅见于
9、一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。,二、线粒体遗传病,1、MERRF综合征,又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红纤维）,症状：,肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。,小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。,严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神经元的缺如。,当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。,遗传学：,大部分MERRF病例是线粒体基因组的转运RNALys基因点突变的结果。,三环一柄三叶草形,2、Leber遗传性视神经病。,视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍。9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。 主要突变类型： MTND1*LHON3460A (50%-70%) MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484G(ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,三、核DNA编码的线粒体病,1、线粒体蛋白输入缺陷,4、电子传递链缺陷,2、底物运输,利用缺陷,3、铁运输缺陷,
