1、氘a里n蓄煮j甏鬯2跚一叭s， 肿瘤免疫逃逸机制的研究进展阎永贞(综述)那可魏晓东金媛媛赵波赵文杰6(审校)(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室 上海 200040)【摘要】机体中偶然出现的肿瘤细胞可被免疫细胞所识别，并作为异物而加以清除，但肿瘤在机体的免疫监视下仍能产生、发展和转移，表明肿瘤具有免疫逃逸的能力。本文综述了肿瘤免疫过程中肿瘤抗原表达、识别、加工、递呈、T细胞增殖、活化和分化以及免疫效应的产生等一系列环节中肿瘤免疫逃逸机制的研究进展。【关键词】肿瘤细胞；树突状细胞；免疫抑制因子；免疫逃逸【中图分类号】R 7303 【文献标志码】B doi：10
2、3969jissn16728467201305022Research progress on the mechanism of tumor immune escapeYAN Yongzhen，NA Ke，WEI Xiaodong，JIN Yuan-yuan，ZHAO Bo，ZHAO We”jie(China State Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Proc
3、ess，Shanghai 200040，China)AbstractTumor ceils generated occasionally in the body can be identified and removed as a foreignbody by immune cellsThe generation，development and metastasis of tumor cells although under thebodyS immune surveillance，suggest that the tumor cells have the capability of immu
4、ne escapeIn thispaper，the research progress of tumor immune escape in the process of tumor immunity including tumorantigen expression，identification，processing，presenting，T cell proliferation，activation anddifferentiation，as well as the emergence of immune effect iS reviewedKey wordstumor cells；dend
5、ritic cells； immunosuppressive factor； immune escape*This work WaS supported by National Science and Technology Major Projects for“MaJor New Drugs Innovation and Development”“Indastry-University-Researeh Institution Alliance for Microbial Medicine Technology Innovation and New Dr嚷Development”(2010ZX
6、09401403)体细胞可偶然自发或由于各种致癌因子的作用发生基因突变，这些突变细胞一部分经DNA的自我修复可恢复正常，一部分死亡，少数突变细胞则会在其表面表达出一些新的抗原。这些具有新抗原的突变细胞，作为“非己”成分，正常情况下，机体可以通过天然和获得性免疫进行识别和杀伤，并最终在其形成肿瘤之前将其清除，即机体具有免疫监视的功能。尽管如此，仍有一定比例的原发性肿瘤在人体的免疫监视下产生、发展、转移和复发，表明某些肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力。特别是免疫功能低下的患者，其肿瘤发生的几率比正常人要高35倍。澳大利亚一研究小组对肾移植患者长达24年的随访研究发现，72的患者至少会患上一种肿瘤。此
7、外，肝移植的患者在移植后5年内也通常会国家“重大新药创制”科技重大专项“微生物药物技术创新与新药创制产学研联盟”(2010ZX09401403)Corresponding author Email：wejizhaohotmailcom万方数据620 复旦学报(医学版)2013年9月，40(5)患上肿瘤和产生免疫抑制口。近年来的研究已证实，肿瘤细胞可凭借诸如对自身表面抗原修饰及改变肿瘤组织周围微环境等途径来逃避机体免疫系统的监控、识别与攻击而继续分裂生长，这就是肿瘤的免疫逃逸2。本文主要介绍了肿瘤细胞和树突状细胞参与的肿瘤免疫逃逸机制的研究进展。肿瘤细胞参与的免疫逃逸肿瘤细胞相关抗原表达异常 肿
8、瘤细胞所表达的肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantationantigen，TSTA)和肿瘤相关移植抗原(tumor-associated transplantation antigen，TATA)发生突变或不表达，会影响树突状细胞(dendritic cells，IX；s)对T细胞抗原的递呈和激活，从而使毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphoeyte cells，CTLs)不能有效地识别和杀伤肿瘤细胞，最终使其子代细胞成为肿瘤细胞群体中的主要细胞，实现免疫逃逸。Bai等D1用单克隆和多克隆的转基因CTLs(可特异识别天然肿瘤抗原P1 A)与肿瘤
9、细胞共培养后，发现在该CTLs的选择压力下，P1A抗原可发生突变，最后变得不易被CTI。S识别，表明肿瘤细胞可以通过抗原调变来逃避T细胞的识别。此外肿瘤相关抗原的丢失也会使肿瘤细胞不被免疫系统识别，从而不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答，如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)从肿瘤细胞上脱落进入血液后会导致免疫活性细胞对其无法识别。肿瘤细胞表面主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibility complex，MHC)表达异常 多数肿瘤细胞表面与抗原递呈相关的MHCI类分子表达明显下降或缺失，且不同类型的肿瘤细胞或处于不同发展阶段的同一肿瘤细胞可能
10、会呈现出不同的MHCI类分子表达类型。由于肿瘤抗原只有在与MHC1分子结合后被有效递呈至肿瘤细胞的表面才能被免疫细胞所识别、杀伤、清除，因此MHC1分子表达缺失或变异的肿瘤细胞即可逃避机体的多重免疫监视而生存。通常，肿瘤细胞会通过缺陷MHCI基因结构及抑制MHCI类基因的转录来下调MHCI类分子的表达，目前已经发现多种类型的肿瘤细胞缺乏正常水平的MHCI类分子。在人类肿瘤中，通过研究恶性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等的人类白细胞抗原I(human leucocyte antigen，HLAI)类分子的表达发现，HLAI类分子表达下降或转换是细胞由正常向异常转化的环节之一，其下降程度与肿瘤的恶
11、性程度及转移呈正相关，这可能与肿瘤患者机体局部微免疫环境的免疫力减弱有关。Diepstra等43研究发现，54(95175)经典霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin S lymphoma，cHI。)中的HRS(Hodgkin and ReedSternberg)细胞表达HI。AG蛋白，这与HRS细胞表面缺少MHC I类分子表达及EBV(EpsteinBarr virus)阴性有关。Vander等51的研究发现肝癌细胞MHCI类分子的改变，可导致免疫应答刺激信号产生障碍，从而影响MHC一抗原肽一T细胞受体(T Cell recptor，TCR)三元体结构的形成，其中MHCI类分子以及
12、LMP、TAP等抗原加工递呈相关分子的改变，对肝癌免疫应答第一信号的产生有直接影响。HLAG属于非经典的HLAI类抗原分子(HLAI b)，研究表明，HLAG与其受体结合后可直接发挥免疫抑制功能，同时还可以通过诱导产生调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)或“Trogocytosis”机制参与机体的免疫耐受，使肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视而在体内进一步生长J。Wiendl等口1的体外研究结果表明，表达内源性HI。AG异构体的脑胶质瘤、黑色素瘤和肾癌细胞系以及通过转染HI。AG cDNA而表达HLAG的黑色素瘤细胞系可以免受同种异体NK细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞和(或)抗
13、原特异性CD8+T细胞的裂解而受到保护。这种保护效应可通过用HLAG1特异性单抗封闭HLAG1而被逆转，提示HLAG在肿瘤细胞中的异常表达可能是肿瘤细胞得以逃避宿主免疫监视的手段之一8。He等1的研究结果进一步证实，HI。A G的表达与肿瘤大小、淋巴结转移及疾病TNM分期高度相关，且HLAG表达阳性患者其生存率较HLAG表达阴性患者低。肿瘤细胞B7分子的表达异常 对具有免疫原性的肿瘤细胞，T细胞介导的细胞免疫起重要作用。未致敏T细胞的活化不仅需要TCR与肿瘤抗原结合提供的第一信号，还需要由抗原递呈细胞(anligenpresenting cell，APC)或肿瘤细胞上的协同刺激分子(costi
14、mulating molecules，CM)，如细胞间黏附分子(inter cellular adhesion molecules，ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原3(1ymphocytefunction associated antigen 3，LFA一3)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule一1，VCAM一1)、B7家族分子等与T细胞上的CM受体(CM万方数据阎永贞，等肿瘤免疫逃逸机制的研究进展 621receptor，CMR)结合提供的第二信号。如肿瘤细胞仅表达MHC工类抗原而缺乏B7分子，T细胞激活信号就很难达到T细胞可对肿瘤抗原信号作出
15、反应的阈值，在抗肿瘤免疫效应阶段效应T细胞的增殖反应就无法出现，从而不能对肿瘤抗原产生有效的免疫反应，出现免疫耐受，有利于肿瘤的形成与生长1川。Cheng等叫研究发现阻断B7-H4在肿瘤浸润DCs中的表达，可使T细胞增殖及IFN一丫长生增加，同时发现肿瘤中高水平的TNF-a不能对抗IL一10对B7一H4在DCs表达的上调作用，提示肿瘤微环境下，局部DCs可能功能异常，且B7一H4的高表达可促进肿瘤浸润DCs调节的免疫伤害。B7家族成员及其相应受体分子是T细胞活化过程中最重要的共刺激分子对，也是目前唯一能从APC单向传递信号至T细胞的共刺激分子对，其家族中各成员分子与相应的受体结合后对T细胞的活
16、化和增殖起到至关重要的作用。免疫组化试验表明，多种人类恶性肿瘤细胞均不表达B71、B72分子，而表达抑制性共刺激分子B7一H1、B7一H4，其与受体结合后能够提供抑制性信号诱导T细胞的凋亡，抑制机体的抗肿瘤免疫，从而介导肿瘤发生免疫逃逸。研究发现，肿瘤细胞可通过下调B71、B72的表达，使得T细胞克隆无能，也可上调抑制性B7一H1、B7一H4分子的表达，通过上调活化T细胞表面Fas和FasL的表达、促进IL一10的分泌，导致CTL的凋亡。此外，肿瘤细胞还可通过表达B7一HI减弱自身免疫原型，抑制免疫细胞对其杀伤，从而来负性调控T细胞的免疫应答，诱导肿瘤的免疫逃逸。在鼠及人类肾癌细胞中用抗B7-
17、H1抗体在体外封闭B7一H1后，出现效应T细胞数量增加、细胞因子分泌增多以及膀胱肿瘤细胞溶解等现象，提示阻断B7一H1可能会提高机体特异性T细胞免疫应答能力1引。Curiel等131发现，阻断B7一H1的表达后，髓系树突状细胞介导的T细胞活性增加，肿瘤免疫增强，进而推测B7一H1在活体内具有逃避肿瘤免疫监视的潜在作用。此外，Dong等口41将固有表达B7一H1的人乳腺癌细胞系HBL一100细胞与活化的肿瘤抗原特异性CD8+CTL(M99)共培养后发现，B7一H1可诱导M99的凋亡。此外，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)还可通过产生IL一10、TNFa、IFN一7诱导肺癌细胞表达B7一H4来抑制T细胞
18、的细胞毒性并介导CTL的凋亡L1引。FasFasL与肿瘤细胞 自杀相关因子(factorassociated suicide，Fas)又称CD95或AP&I，是一种重要的诱导细胞凋亡的死亡受体，属于肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)及神经生长因子受体(nerve growth factor receptor，NGFR)家族成员。Fas在靶细胞表面与相应配体FasL结合后，可活化并传导凋亡信号，诱导细胞的凋亡。机体内多种组织和细胞都可组成或经激活诱导表达Fas和或FasL，以免疫细胞表达最为丰富，如正常情况下，T淋巴细胞可通过Fas与Fas
19、L的结合，产生Fas阳性细胞的死亡信号，使Fas阳性的靶细胞凋亡，对发生快速变化的细胞群的扩增具有一定的限制作用，同时也可有效地去除过度激活的免疫活性细胞，从而下调免疫反应，作为机体内源性平衡的一部分，此过程有重要的生理功能。机体FasFasL系统的表达异常或功能缺陷与多种病毒感染性疾病、免疫性疾病、血液系统疾病和肿瘤的发生有关。目前认为肿瘤细胞可通过低表达Fas或缺陷某些Fas信号传导分子来抵抗Fas介导的凋亡和高表达FasL，通过FasFasL系统引导T细胞的凋亡(Fas反击)两种机制逃避机体免疫系统的攻击，在体内继续生长。Svatek等1印发现膀胱癌组织FasL表达率和增殖细胞核抗原指数
20、(PI)随浸润深度增加而增高，且在复发性癌和转移癌组织中FasI。表达率及PI明显增高；但Western blot结果显示癌组织中仅表达分子质量为29ku的可溶性FasL(sFasL)蛋白，不表达40 ku的膜性FasL(mFasL)蛋白。刘颖等n 71采用免疫组织化学法检测Fas、FasI。在非小细胞肺癌(non small cell lungcancer，NSCLC)组织及正常肺癌组织中的表达后发现，Fas在肺癌组织低表达并存在异位表达，使其不能与免疫细胞的FasL结合，以此逃避机体CTL的杀伤；FasL在肺癌组织中表达水平增高，使其肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltrating l
21、ymphocyte，TIL)的浸润程度降低，提示肿瘤细胞可能通过FasL表达水平上调诱导TIL的凋亡，间接削弱TIL对肿瘤的杀伤作用，导致对局部免疫细胞抑制及对肿瘤周围正常组织的侵袭，以此反击机体免疫系统，引起免疫抑制，从而实现癌细胞的免疫逃逸，参与NSCLC的发生和发展。免疫抑制因子参与的肿瘤逃逸 已知肿瘤可诱发产生抑制性淋巴细胞、抑制性巨噬细胞以及抑制性自然杀伤细胞等，同时还可以自分泌和旁分泌转万方数据622 复旦学报(医学版)2013年9月，40(5)化生长因子(transforming growth factor一|3，TGF一|3)、白细胞介素一10(interleukin一10，I
22、L一10)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等多种免疫抑制因子抑制调节性细胞因子的分泌，下调免疫效应细胞的活性，从而使免疫系统的功能受到抑制，保护肿瘤细胞免受特异性CTL的杀伤，为其生长提供一个良好的微环境。此外，TGFB还能诱导免疫系统中两种重要的APC树突状细胞(dendritic ceils，DCs)和巨噬细胞的凋亡。1j。TGF一8 TGFB是目前已发现肿瘤诱导产生的最强的免疫抑制因子，多种过度表达TGF一|3的肿瘤细胞更具有侵袭性且预后不良。潘启晨1 81通过免疫组化SP法检测胶质瘤中TGF一171的表达后发现，高级别组胶质瘤TGFB1的表达率达71，而低级
23、别组阳性率仅为33，表明TGFJ31在胶质瘤中随分级增高其表达率有增高的趋势。应用免疫组化技术检测1157例膀胱移行细胞癌TGFJ31受体的表达情况后，发现其受体表达量较慢性膀胱炎和正常人明显下降，相应受体表达缺失，进一步对各分级的膀胱肿瘤TGF一171受体表达量检测发现，TGFG1受体缺失程度与膀胱肿瘤的分级呈正相关1。在肿瘤进展的过程中，TGF一|3可由肿瘤细胞和或其周围的基质细胞产生，作为肿瘤的促进因子，不仅能提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境，使肿瘤细胞更易产生浸润和转移，而且还可以抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中的浸润、增殖，影响抗原递呈细胞的抗原递呈能力和T细胞的抗肿瘤能力。Gore
24、lik等20向小鼠注入一种可以分泌高水平TGFB的小鼠黑色素瘤细胞后，发现小鼠在45天均内死于肿瘤；当向小鼠的骨髓中移植基因改变的、可表达明显负性的TGFB受体的造血干细胞，使小鼠的淋巴细胞第一次对TGF一|3介导的杀伤产生耐受后，再将同样的黑色素瘤细胞注入小鼠，10只中的7只45天后仍然存活，表明黑色素瘤细胞可通过释放TGF一8保护自己不被免疫细胞杀伤。血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF) 瘤组织中血管的生成对肿瘤的生长和转移具有重要的意义。肿瘤血管不仅可以向肿瘤细胞提供营养，促进其恶性生长，还可向机体其他部位输出大量肿瘤细胞，使肿
25、瘤向远处侵袭和转移。因此，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率的重要措施之一。VEGF作为特异的内皮细胞刺激因子，是作用最强、特异性最高的血管生成因子，不仅可以刺激血管内皮细胞(endothelial cell，EC)的增殖，促进新血管的生成，还可增加血管的渗透性，从而有利于肿瘤细胞游出血管之外，促进肿瘤细胞的浸润和转移。VEGF在成骨肉瘤、膀胱癌、肺癌等多种肿瘤组织中均有较高水平的表达，且表达水平与患者预后及无瘤生存期密切相关2。车国卫等瞳21采用免疫组化方法检测l 14例肺癌组织、癌旁组织和3()例肺良性病变组织中的VEGF表达水平后发现，肺癌组织中VEGF表达水
26、平显著高于癌旁组织和良性病变组织。Tsunemi等口朝研究发现，高度恶性的肿瘤细胞其VEGFmRNA的表达明显高于低度恶性的肿瘤细胞，并以自分泌或旁分泌作用于EC或肿瘤细胞。此外，VEGF还可抑制DCs等的分化与成熟，影响其抗原递呈功能，进而影响CTI。的活化、扩增及肿瘤细胞对其杀伤的敏感性瞳“。张义25用免疫组织化学SP法检测1()3例手术切除的原发性肝癌组织中VEGF表达和DCs的浸润情况后发现，VEGF表达与DCs浸润程度呈负相关，DCs浸润是肝癌术后复发转移的保护因素，其数量的增加可以延长肝癌术后的无瘤生存时间，提示VEGF表达增高可能增加肝癌术后复发转移的风险。II一10 IL一10
27、是一种多功能免疫抑制因子，主要由Th2细胞、单核P巨噬细胞，B淋巴细胞和角化细胞等产生。近年来研究表明，肿瘤细胞也可产生II。一102，通过对多种免疫细胞的抑制和对肿瘤细胞的保护作用来抑制机体的抗肿瘤免疫。IL一10在肿瘤免疫中具有双向调节作用。IL一10不仅可阻抑APC在肿瘤组织的浸润、分化、成熟及对抗原的趋化反应，还可诱导其表面MHCII类分子和共刺激因子CD80、CD86等低表达或不表达瞳7|，使抗原刺激后的特异性DCs成熟功能发生障碍，影响其抗原递呈功能。此外，IL一10还可通过抑制Thl细胞、CTL、NK细胞、巨噬细胞等的功能及抑制肿瘤细胞表面MHCI类分子的表达、使肿瘤细胞丧失对C
28、TI。杀伤的敏感性等途径抑制机体的抗肿瘤免疫。黄志强等2胡采用免疫组化法检测结肠癌患者结肠黏膜及癌旁组织中IL一10的表达情况后发现，结肠癌组织中IL一10的表达明显强于癌旁组织，其表达水平与结肠癌临床分期、浸润深度、淋巴结转移、病理分级均呈显著正相关，提示IL一10在结肠癌发病过程中起到了重要作用。万方数据阎永贞，等肿瘤免疫逃逸机制的研究进展 623树突状细胞功能障碍与肿瘤的免疫逃逸DCs是目前发现功能最强，也是唯一能激活初始T细胞的专职抗原递呈细胞，是机体免疫应答的始动者，在诱导、调节、维持机体抗肿瘤免疫中起核心作用口。正常情况下，机体内DCs以为未成熟的DCs(iDCS)为主，iDCS缺
29、乏MHC一工类分子及共刺激分子因而不能激活T细胞，只有在摄取抗原或受到某些刺激因子作用后才可分化为成熟的Des(mDCS)。荷瘤宿主DCs的功能障碍或iDCS的增多，不能有效地递呈肿瘤抗原，使得抗肿瘤免疫的核心产生CD8+的CTI，无法有效识别、杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫逃逸的主要原因3。临床研究表明，多种肿瘤患者体内存在DCs功能障碍或iDCS增多的现象。DCs功能障碍源于髓样细胞的不正常分化，这些不正常的分化可导致成熟DCs数量下降而不能表达高水平的MHC一类分子、共刺激分子如B71(CDa0)、B72(CD86)、CD40以及某些黏附分子如LFA一1(CDl 1a)、LFA 3(CD58)
30、、ICAM一1(CD54)、iDCS数量增加以及不成熟髓样细胞的增加等。由于iDCS仅是在摄取和处理抗原能力方面较强且会诱导T细胞的免疫耐受3，只有mDCS才能有效地传递抗原并激活CTI，发挥特异性抗肿瘤免疫效应3 2。，因此DCs功能障碍后，使得肿瘤抗原无法被有效递呈，加之DCs表面共刺激分子和黏附分子的低表达或不表达，不能提供激活T细胞所需的共刺激信号，因而无法有效诱导肿瘤特异性CTI，反应，最终导致肿瘤的免疫逃逸。此外，在DCs分化过程中，还会诱导产生吲哚唼双加氧酶(ID0)直接作用于T细胞或通过影响DCs抑制T细胞反应，诱导免疫耐受的发生3 3|。结语 目前，对肿瘤逃逸机制的研究仍在不
31、断地深入，但大部分是针对肿瘤逃逸机制的某一方面进行研究，很少有把各种机制综合起来进行研究，探讨其之间的内在联系。肿瘤的发生、发展是个复杂的病理过程，各种逃逸机制问必然存在着某种密切的联系，只有把相互问错综复杂的联系整理、归纳清楚，才能有效地设计免疫治疗策略，降低肿瘤的转移率和死亡率，从根本上提高肿瘤患者的生存率。参 考 文 献1 (美)RAWeinberg著癌生物学M詹启敏，刘芝华，234567891()11121331431516317译北京：科学出版社2009：641张晶黏附分子与肿瘤免疫逃逸J实用肿瘤杂志，204，19(5)：449452Bai XF，Liu J，I。i O，et a1A
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