1、【摘要】 目的 探讨华法林预防非瓣膜性心房颤动(NVAF, 非瓣膜性房颤) 患者发生脑卒中的有效性和安全性。方法 选择慈溪市人民医院和市第二、第三人民医院门诊和住院治疗的非瓣膜性房颤患者 136 例，随机分为调整剂量华法林组（初始剂量 2mg/d） ，目标国际标准化比值（INR）为 2.03.0，阿司匹林组（ 100mg/d）和对照组（未用抗栓药物） 。常规门诊随访，调整华法林剂量并记录三组患者的终点事件和不良反应发生情况。结果 136 例患者，失访 4 例，随访男性 77 例，占 58.3%，女性 55 例。华法林组 40 例平均用量为（2.450.97mg） ，阿司匹林组 42 例，对照组
2、 50 例，平均年龄 70.65.9 岁，三组患者基本特征（包括合并疾病和伴随用药）无显著性差异(P0.05)。三组一年脑梗死未发生率分别为（100.0%、90.5%、90.0%，P=0.129） 。有3 项伴随危险因素的病人，三组一年脑梗死未发生率分别为（100.0%、 57.1%、78.3%，P=0.02） 。结论 有3 项伴随危险因素的病人，华法林可降低 NVAF 患者脑卒中的发生率，华法林组多数出血并发症发生在INR3.0。严密监测（INR2.03.0）下的调整剂量华法林安全有效。 【关键词】 非瓣膜性心房颤动；华法林；阿司匹林；缺血性脑卒中The Randomized Study o
3、f Efficiency and Safety of Antithrombotic Therapy with Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. XU Jian_ran, CHEN Xiao_ying, LU Bei_jun, et al. Department of Cardiology, Peoples Hospital of CiXi, Zhejiang 315300, ChinaAbstract Objective To investigate whether warfarin is more effective and super
4、ior to aspirin for the prevention of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation（NVAF）. Methods In a three_center randomized trial, the NVAF patients were randomized to receive aspirin 100mg once daily or adjusted_dose warfarin (international normalized ratio, 2.03.0), or control group (be tr
5、eated without anticoagulants). The effects of three groups were compared at the primary end point of ischemic stroke. Results Of 136 patients, 4 were lost follow_up. In 132 follow_up patients 77 patients(58.3%) were male. The patients average age was 70.65.9 years. The mean dose of warfarin was (2.4
6、5+0.97) mg. There was no significant differences of the mortality rate between three groups (P0.05). The non_prevalence rate of ischemic stroke is 100.0%, 90.5% and 90.0%, respectively in three groups (P=0.129) after one year. While in the patients who had3 kinds of risk factors, the non_prevalence
7、rate of ischemic stroke is 100.0%, 57.1%, and 78.3%, respectively (P=0.02). Conclusions This study demonstrated that anticoagulation with adjusted_dose warfarin (INR 2.03.0) could significantly reduce the risk of ischemic stroke in the patients with 3 kinds of risk factors. All the major bleeding ev
8、ents in warfarin group occurred in patients with INR 3.0. Under intensive monitoring, warfarin is effective and safe for the treatment of moderate to high risk nonvalvular atrial fibrillation patients.Key words Nonvalvular atrial fibrillation; Warfarin; Aspirin; Ischemic stroke心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，并
9、且有很高的致残率和致死率1 。它是缺血性脑卒中的重要独立危险因素，非瓣膜性房颤(NVAF)患者缺血性脑卒中的发生率增高 56 倍。近年来，国际上多项关于房颤抗栓治疗的大规模随机临床试验对比了华法林和不同剂量阿司匹林的抗栓效果，证实华法林抗栓效果优于阿司匹林2 。本文对 2006年 4 月至 6 月在慈溪市人民医院和市第二、第三人民医院门诊及住院治疗的非瓣膜性房颤患者进行前瞻性研究，比较使用阿司匹林，对照组（不用抗栓药物）及调整剂量华法林预防非瓣膜性房颤并发脑卒中的有效性和安全性。1 资料与方法1.1 一般资料：在慈溪市人民医院和市第二、第三人民医院，筛选 2006 年 4 月至 6月期间经心电
10、图（或 24h 动态心电图）及超声心动图检查确诊为非瓣膜性房颤的住院或门诊患者。1.1.1 入选标准：年龄 5285 岁，性别不限，符合房颤的诊断标准。患者均有详细的心电图记录及超声心动图检查，证实为非风湿性心脏瓣膜病。入选患者均签署知情同意书，并能配合临床随访观察。1.1.2 一般情况：本次研究共入选非瓣膜性房颤患者 136 例，失访 4 例，随访男性 77例，占 58.3%，女性 55 例。随访的 NVAF 患者年龄 52 85 岁，平均年龄 70.65.9 岁，所有患者均为持续性房颤，至少合并一项危险因素，如高龄（75 岁） 、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭，既往血栓栓塞或一过性脑缺血病
11、史、冠心病，左房扩大（50mm ）和左室功能下降(左室缩短率 25%，左室射血分数0.40)。华法林组 40 例，平均年龄70.36.5 岁；阿司匹林组 42 例，平均年龄 70.26.5 岁；对照组 50 例，平均年龄71.25.6 岁。三组在年龄、性别、合并危险因素和合并心血管用药等方面无显著性差异（P0.05） 。华法林的平均剂量为（2.450.97mg ） 。1.2 研究方法 :合格的患者随机入选华法林组，阿司匹林组和对照组。华法林组给予口服华法林片（通用名：华法林钠片，上海信谊九福药业有限公司生产） ，用药前先测定国际标准化比值（INR） ，初始剂量为 2.0mg/d，3 天后根据
12、INR 调整华法林剂量，使 INR 稳定在目标范围 2.03.0。阿司匹林组给药剂量为 100mg、1 次/d 。对照组未用华法林及阿司匹林。常规随访包括病史、常规心血管系统检查、心电图、实验室检查、不良事件（终点事件、副作用） ，由心内科和神经科医生对终点事件进行评价。1.3 疗效和安全性评价指标:1.3.1 疗效评价指标：（1）主要终点事件包括：缺血性脑卒中或任何原因导致的死亡。（2）次要终点事件包括：出血并发症。1.3.2 安全性评价指标：主要为出血，包括皮肤黏膜、胃肠道、肾脏出血等。出血程度分级：（1）轻微出血：包括皮下淤血、鼻出血、咳血、肉眼血尿、明显的或隐性的胃肠道出血。 （2）严
13、重出血：可能致命的，致命的或威胁生命的出血。1.4 统计学方法:用 spss 软件中的 Kaplan_Meier 生存分析法估计一年脑梗死未发生率，三组一年脑梗死未发生率比较采用 Log_Rank 检验，以 P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 疗效观察：见表 1。132 例患者，随访期间共发生主要终点事件 10 例（7.58%） ，其中华法林组 40 例患者中发生 1 例(2.50%)，阿司匹林组 42 例患者中发生 4 例（9.52%） ，对照组 50 例患者中发生 5 例（10.00% ） ，三组之间无显著性差异（P0.05） 。华法林组未发生脑梗死,但有 1 例死于 2 型呼
14、吸衰竭、肺性脑病和慢性肾功能不全恶化（血肌酐287umol/L） ，阿司匹林组发生脑梗死 4 例,其中 1 例死于大面积脑栓塞，对照组 5 例发生脑梗死，其中 3 例死于大面积脑栓塞。 表 1 三组脑梗死发生率比较2.2 一年脑梗死未发生率：见表 2。三组一年脑梗死未发生率分别为（100.0%、90.5%、90.0% ，P=0.129） 。有3 项伴随危险因素的病人，三组一年脑梗死未发生率分别为（100.0%、57.1%、78.3%，P0.05） 。 表 2 不同伴随危险因素下三组一年脑梗死未发生率比较2.3 出血事件：阿司匹林组发生 1 例轻微出血事件。华法林组总出血发生率为 2 例，1 例
15、为 85 岁高龄男性，出现消化道出血，测 INR4.2，停华法林片 3 天，后因基础疾病恶化，抢救无效死亡。鼻出血 1 例，84 岁男性，血压 190/95mmHg，测 INR3.9，减少华法林用量，仍可服用华法林。华法林组总出血发生率高于阿司匹林组2 例（5.0%）VS 1 例（2.38% ） ，但无显著性差异（P0.05） 。3 讨论脑卒中是我国人民群众致残、死亡的主要原因之一。有数据显示，脑卒中患者中25%30%由于房颤引起，NVAF 占房颤的 80%，由 NVAF 引起的缺血性脑卒中占1520%3 。五个随机试验的荟萃分析显示4 ，调整剂量的华法林降低非瓣膜性心房颤动患者脑卒中危险的
16、68%。本研究中，根据结果用 spss 软件分析发现，具有 3 项伴随危险因素的NVAF 患者，三组之间的脑梗死未发生率有显著性差异（2=7.84，P=0.02） ，伴随危险因素以高龄（75 岁） 、高血压、冠心病所占比例高,与其他报道相似。根据循证医学证据表明心房颤动患者只要具有下列情况必须抗凝治疗：有 1 项高危因素（血栓栓塞史、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换、左心房血栓）或 2 项中危因素年龄75 岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数35%或缩短指数25% ） 、糖尿病 5 。本研究的结果表明具有3 项危险因素的患者，使用华法林治疗可以明显降低脑梗死的发生率，并改善患者生活质量
17、。本文显示，华法林组总出血发生率高，但无显著性差异（P0.05） 。华法林组出血主要与 INR 值均大于 3 及血压未控制在目标范围之内有关。华法林导致出血并发症的原因还与是否规律服药、华法林敏感性、合并疾病及用药等相关。因此，只要加强监测，避免INR 超过 3.0，就可改善华法林抗凝治疗的有效性和安全性。据 20 年来的中文文献和卫生部门的统计报告所示，脑卒中带来的经济负担是心肌梗死的 10 倍6 。如前所述，华法林预防非瓣膜性房颤并发脑卒中有较好疗效。但我们国内，在 14 个自然人群流行病学研究发现，仅 2.7%的房颤患者使用华法林7 。本文提示，华法林可安全有效地用于有适应症的非瓣膜性心
18、房颤动患者，降低脑卒中的发生率。因病例数有限，随访时间不够长，有待于进一步探索。(致谢：浙江大学公共卫生学院沈毅教授对本研究的统计学处理。)【参考文献】1 陈春林, 张随学 . 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. http:/ 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值 J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用医学杂志. http:/ 2010(10) 4 欧阳振波, 刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义 J. 中国实用
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