1、阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD) 神经内科规培基地,阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD),人们常说的“老年性痴呆”，实际上是指阿尔茨海默病，又叫“阿尔茨海默型痴呆”、“早老性痴呆”。由于其病因目前还不明确，故属于原发性痴呆,1. 了解AD的定义&流行病学 2. 了解AD的病理&临床特征 3. 掌握AD的诊断及鉴别诊断 4. 掌握AD的治疗,学习目的与要求,概念,定义：发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍,病因
2、不明的神经系统变性病 是痴呆最常见的类型(约占老年期痴呆的50-70%)Alzheimer(1906)首先描述,概念,Alois Alzheimer(18641915),概念,AD的流行病学,痴呆是在癌症和心脏病后的第3位花费最大的 疾病；在老年人中，AD是继心脏病、肿瘤、脑卒中后的第四位死亡原因。,美国 500万,欧洲 500万,中国 600万,65岁以上老年人AD患病率在发达国家约4-8%, 我国约3-7%，依次推算，我国目前有600-800万AD。患病率随年龄增高而增高， 85岁以上每3-4位老年人中就有1名罹患AD。,概念,AD的流行病学,阿尔茨海默病(AD)全球危机,Alzheime
3、r Report 2010 2012年WHO和ADI发表报告“痴呆：一项公共卫生重点”,每4秒新发一例AD患者,2010，约540万 AD病人在中国 为世界最大的 痴呆人群,全球770万/年新发AD病人,概念,AD的流行病学,流行病学研究发现众多危险因素与AD相关:文化程度低膳食因素女性雌激素水平降低高血糖高胆固醇高同型半胱氨酸血管因素等,女性高于男性,AD通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史,家族性AD,常染色体显性遗传AD具有遗传异质性, 与AD有关的基因: 21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变14号染色体早老素1(PS1)基因突变1号染色体早老素2(PS2)基因突变,病因&发
4、病机制,散发性AD,19号染色体载脂蛋白E 4(APOE4)携带者,FAD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高,AD确切病因有多种假说:,病因&发病机制,_淀粉样蛋白（A）瀑布假说 : A的生成 与清除失衡。Tau蛋白假说：过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且A清除能力下降，导致认知功能损害。,病理,正常脑,AD脑,AD大体病理特征:脑的体积缩小和重量减轻， 脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海 马区萎缩,Preclinical AD,Mild to Mo
5、derate AD,Severe AD,病理,AD的组织病理学特征,病理,神经炎性斑(NP)神经原纤维缠结(NFTs),结构与成分: 以Ab沉积为核心，核心周围是更多的Ab和各种细胞成分。,病理,1. 神经炎性斑 (neuritie plaques, NP),主要分布: 大脑皮质海马杏仁核前脑基底细胞核丘脑,AD 病的NP(银染),2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),病理,NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病AD的NFTs遍及大脑海马杏仁核前脑基底细胞核某些下丘脑神经核 脑干的中缝核脑桥的蓝斑,神经原纤维缠结(银染),神经原纤维经扭曲增厚凝
6、集呈线团状或袢形 结构,神经原纤维缠结(箭头处),病理,AD起病隐匿 持续进行性发展,临床表现,认知功能减退和非认知性神经精神症状,独自到处走动,焦虑幻觉,记忆障碍,判断力降低,性格改变,兴趣丧失,时间、地点定向障碍,理解力下降,急躁、兴奋、暴力行为、妄想、抑郁状态、主动性降低等,核心症状,伴随症状,识别AD的常见症状,痴呆诊疗的实践，Clinical Conference Seminar，2012，,临床表现,轻度认知功能障碍发生前期 pre-MCI,没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉,一、痴呆前阶段,轻度认知功能障碍期 MCI,记忆力轻度受损，学习和保持新知识能力下降
7、 ,其他认知领域，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。,痴呆前阶段和痴呆阶段,临床表现,1.轻度,近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘,远期记忆减退，对发生已久的事情和人物的 遗忘,部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临摹立体图，面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑,二、痴呆阶段,轻 重 中,记忆障碍,临床表现,2.中度,常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者
8、则可变得沉默寡言，对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至做出一些丧失羞耻感的行为,除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退,临床表现,除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床，与外界逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍,并发症：肺炎、尿路感染、压疮、全身衰竭,3.重度,辅助检查,CSF：Ab42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,早期改变主要是波幅降低和节律减慢。少数患者早期就有波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可
9、逐渐出现较广泛的活动，以额、顶叶明显，晚期则表现为弥漫性慢波,实验室,脑电图,辅助检查,CT & MRI：脑皮质萎缩明显,影像学,CT,健康人,AD 患者,MRI,AD病PET表现(左: 健康人, 右:Alzheimer病患者),辅助检查,淀粉样沉积的Florbetapir成像,辅助检查,神经心理学检查,对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉和执行功能7个领域,大体评定量表、分级量表、精神行为评定量表、用于鉴别的量表,辅助检查,大体评定量表 简易精神状态检查量表(MMSE) 蒙特利尔认知测验（MoCA） 阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog） 长
10、谷川痴呆量表（HDS） Mattis痴呆量表 认知能力筛查量表（CASI）,分级量表 临床痴呆评定量表(CDR) 总体衰退量表（GDS）,辅助检查,精神行为评定量表 痴呆行为障碍量表（DBD） 汉密尔顿抑郁量表（HAMD） 神经精神问卷（NPI）,用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表,AD的筛查,1.画钟实验 CDT 2.迷你认知评估 Mini-Cog 3.简易精神状态检查表 MMSE,画钟试验(CDT),画一个10点10分的钟,评分（4-5分正常）： 钟的轮廓1分 所有的数字依次排列1分 所有数字的位置正确1分 钟面上有两个指针臂1分 时间正确1分,画钟试验(CDT),迷你认知评估 M
11、ini-Cog,Best Practices in Nursing Care; (3), 2013,给三个单词供记忆（如“皮球、树木、国旗”） 画钟试验 复述三个单词,如果受测试对象3个词均能回忆：很可能不痴呆,迷你认知评估 Mini-Cog,如果受测试对象3个词均不能回忆：很可能痴呆,如果处于两者之间，根据CDT结果： CDT完全正确：很可能不痴呆 CDT不完全正确：很可能痴呆,定向力(10分) 记忆力（3分） 注意力/计算力（5分） 回忆能力（3分） 语言/结构能力(9分),文盲： 17分 小学： 20分 中学： 22分 大学： 24分,MMSE,辅助检查,基因监测: 为诊断提供参考 AP
12、P、PS-1或PS-2基因检测可确诊FAD ApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据,诊 断,临床诊断主要根据: 详细病史临床症状神经心理学量表检查神经影像学相关基因突变检测等,诊断准确性: 85%90%,应用最广泛的AD诊断标准: 美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔 茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1984年制定，2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会对此标准进行了修订，制定AD不同阶段的诊断标准，并推荐AD痴呆阶段和MCI期的诊断标准用于临床,诊 断,1.AD痴呆阶段的临床诊断标准（1）很可能的AD痴呆,1）核心临床标准：符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数
13、月至数年中逐渐出现 有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征或非遗忘综合征,诊 断,诊 断,2）排除标准：伴有认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状 有额颞叶痴呆的显著特征有原发性进行性失语的显著性特征有其他引起进行性认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量或滥用证据,3）支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据,（2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断,1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条
14、，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据： 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释,诊 断,2.AD源性MCI的临床诊断标准,诊 断,（1）符合MCI的临床表现：患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活能力基本正常 未达痴呆标准,（2）发病机制符合的AD病理生理过程：排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍有纵向随访发现认知功能持续下降的证据有与AD遗传因素
15、相关的病史,路易体痴呆(LBD)波动的认知障碍幻觉PD综合征,鉴别诊断,MRI/CT:无典型表现,神经心理学:视空间功能障碍,鉴别诊断,血管性痴呆(VD),中风病史 + 明显局灶NS体征 + CT证据多梗死性痴呆关键部位梗死性痴呆Bingswanger脑病（皮层下动脉硬化性脑病）,穿鞋带帽,穿鞋带帽,抑郁症 (Depression): 又称假性痴呆,主要表现: 抑郁心境, 对各种事情缺乏兴趣 合并认知损害: 记忆障碍注意障碍等 伴睡眠障碍: 失眠早醒等 伴躯体化症状: 易疲劳或无力,鉴别诊断,抑郁症常被误诊为痴呆由于抑郁症临床常见&通常可以治疗两者鉴别非常重要,额颞叶痴呆(Pick病)行为障碍
16、明显痴呆局限脑萎缩,鉴别诊断,Pick病: 额叶明显萎缩,Pick病: 额叶明显萎缩,帕金森病痴呆（PDD）运动迟缓震颤锥体外系强直痴呆(晚期),鉴别诊断,Parkinson病痴呆,鉴别诊断,其他,Huntington病(HD)舞蹈样不自主运动痴呆家族史,进行性核上性麻痹(PSP)核上性眼肌麻痹轴性肌张力障碍痴呆,CJD病理,CJD的MRI,鉴别诊断,Creutzfeldt-Jakob病（克雅氏病，主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病）肌阵挛痴呆+特征性EEG,鉴别诊断,其他可治性痴呆,正常颅压脑积水: 痴呆步态异常尿失禁三联征,Wernicke脑病: VB1缺乏病史精神症状眼外肌麻痹共济
17、失调,代谢缺氧性脑病: 代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶,一氧化碳中毒,不治疗,早治疗,时间,认知功能,早诊断早治疗的意义,治疗,治疗,1. 改善认知功能,2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,1）胆碱能制剂 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,多奈哌齐(donepezil, 安理申） 重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine, 艾斯能) 加兰他敏 石杉碱甲 (Huperzine A),1.改善认知功能 1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,多奈哌齐(donepezil, 安理申),治疗,1.改善认知功
18、能 1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,轻、中度D患者的首选药物。,临床上最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，发生率约10%。,5mg, qn, 46w后改为 10mg, qn。,酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine, 艾斯能),1.改善认知功能 1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,轻、中度AD患者。,酒石酸卡巴拉汀不受肝微粒体P450酶影响。,该药最常见的副反应是恶心、呕吐、腹泻和眩晕、头痛。一般并不严重，持续时间也不长。,1.56mg, bid: 1.5mg bid;2w,3mg bid;2w,6mg bid.,石杉碱甲 (Huperzine A),1.改善认知功
19、能 1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,是我国中药分离得到，也是我国开发的最为成功的治疗AD药物。,副作用一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等反应，一般可自行消失，反应明显时减量或停药后可缓解、消失。心动过缓、支气管哮喘者慎用。,0.10.2mg ，bid,加兰他敏(Reminyl): 412mg, bid,1.改善认知功能 1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,氢溴酸加兰他敏片:2008年2月28日获得FDA的批 准，用于治疗轻至中度AD。严重肝功能损害或 肌酐清除率低于9ml/min的严重肾功能损害患者 ，不建议使用加兰他敏。,治疗,改善认知功能 1）胆碱能
20、制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂 2. 控制精神症状 3. 社会康复&智能训练 4. 支持治疗,2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂,美金刚（Memantine，易倍申）。,治疗,1.改善认知功能 2） NMDA受体拮抗剂：,用于中、晚期AD患者。,常见不良反应有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应有焦虑、肌张力增高 、呕吐、膀胱炎和性欲增加。有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。,5mg qd 1w；5mg bid 1w；10mg qd 5mg qd(4pm) 1w；10mg bid 1w。,治疗,改善认知功能1）乙酰胆碱
21、酯酶(AChE)抑制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,3）脑代谢赋活剂,吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦,3）脑代谢赋活剂,治疗,治疗,改善认知功能1）胆碱能制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂2.控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,2. 控制精神症状,2. 抗精神病药抗抑郁药,抗精神病药氯氮平50400mg/d利培酮(维思通)24mg/d奥氮平520mg/d喹硫平300450mg/d,治疗,抗抑郁药 选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀1020mg /d西酞普兰1020mg
22、/d舍曲林50mg/d帕罗西汀20mg/d,2. 控制精神症状,低剂量起始缓慢增量增量间隔时间稍长尽量使用最小有效剂量治疗个体化注意药物间的相互作用,治疗,治疗,改善认知功能1）胆碱能制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂 2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,3. 社会康复&智能训练,尽量维持生活能力、积极参与社会活动加强家庭和社会对病人的照顾和帮助对肢体强直等进行康复治疗和训练,3. 社会康复&智能训练,减少外出, 以防迷路和走失,治疗,3. 社会康复&智能训练,治疗,阿尔茨海默病: 危险因素,无法改变,可以改变,年龄女性ApoE-4
23、基因型高胆固醇血症高同型半胱氨酸血症糖尿病脑外伤心理应激高血压吸烟,阿尔茨海默病: 保护因素,教育程度参与促进认知的活动/休闲活动体力活动/锻炼高抗氧化剂的饮食Omega-3 脂肪酸维生素 E, C, B6, B12, 叶酸酒精 (适度饮酒)他汀类药物非甾体类抗炎药物,(Luchsinger and Mayeux, Lancet Neurol 2004; 3: 579-587. Abbott RD et al. JAMA; 2004;292: 1447-1453. Masaki KH et al. Neurol 2000; 54: 1265-1272),治疗,改善认知功能1）胆碱能制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,4. 支持治疗,重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良、肺炎、泌尿系感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗,4.支持治疗,治疗,早期诊断目前仍是医学研究的重大课题,早期诊断&适当治疗可延缓生活&社会功能衰退,预后不同, 病程通常持续510年,直接致死原因:营养不良肺感染&褥疮等并发症,晚期要防止患者走失&鲁莽行为,预后,简答题,1、简述阿尔茨海默病的临床表现？ 2、简述阿尔茨海默病的诊断标准？,老有所为,老有所乐,Thank You !,WJ,
