1、血栓前体蛋白（TpP）与血栓形成相关性疾病的关系发布时间 04 年 02 月 09 日 09 时 40 分上海市第二医科大学附属第九人民医院 陈凯骏 综述 胡钧培 审校血栓形成是许多疾病的病理基础。TpP 是一种高分子量可溶性纤维蛋白的多聚体，是血栓中不溶性纤维蛋白的直接前体。人体血浆中 TpP 水平的升高表明有急性血栓形成的危险。因此，TpP 对血栓形成性疾病的诊断与治疗监控上有一定的价值。1.血栓前体蛋白（TpP）的形成机制血栓形成过程中的一个关键步骤便是循环中的可溶性纤维蛋白原转化为不溶性的胶联纤维蛋白多聚体。纤维蛋白形成的倒数第二步是凝血酶原复合物将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶再作用于
2、纤维蛋白原。纤维蛋白原分子量为 340kD，由两条 A 链、两条 B 链和两条 链组成。凝血酶从纤维蛋白原 A 链上切割掉纤维蛋白肽 A，暴露了聚合位点。此时的纤维蛋白原被称为 desAA 纤维蛋白原单体单位。它可以与完整的纤维蛋白原的降解产物结合，或与其它的desAA 纤维蛋白原单体单位发生聚合反应。通过上述反应所形成的复合物，也称为可溶性的纤维蛋白原，是循环中凝血酶活性的一个标志。随着 desAA 纤维蛋白原单体单位的聚合，凝血酶从 B 链上再切去另一组肽（纤维蛋白肽B），从而形成了 desAABB 纤维蛋白。这种可溶性的多聚体是纤维蛋白的直接前体，所以被称为血栓前体蛋白（TpP）。随着聚
3、合的进行，可溶性的纤维蛋白多聚体逐渐变成血栓中的不溶性纤维蛋白多聚体。2TpP 作为血栓形成标志物的特点可溶性的纤维蛋白多聚体已经通过电泳技术在心肌梗死病人和深静脉血栓栓塞病人中被证实。血栓前体蛋白的特点在于，它是血栓中的不溶性纤维蛋白的直接前体，因此，它的血浆浓度的升高表明有急性血栓形成的危险，是血栓活动水平的指标。而其它的一些标记物，比如凝血酶原片段 F1+2、凝血酶-抗凝血酶和抗纤溶酶复合物等，它们血浆浓度的高低仅仅表明了凝血系统中活性的改变。因此，对于正确判断有无血栓形成相关性疾病并不十分有效。对于心肌梗死病人来说，TpP 的测定相对其它的一些辅助检查更有时间优势。由于心电图的敏感性仅
4、有 5070，因此临床上多用一些生化指标（如 CK-MB、肌钙蛋白、肌球蛋白等）辅助诊断。但是这些指标的升高往往发生在心肌组织坏死之后。TpP 则不同，由于它提示的是血栓形成而非心肌坏死，其血浆浓度高峰时间较上述指标有明显提前。有人做过试验，在心肌梗死引起的胸痛病人中，6 小时后 TpP 值达到高峰，而 CK-MB 到 12 小时时才达到高峰。由此看来，作为不溶性纤维蛋白的直接前体，TpP 的升高不仅对于血管内血栓形成有高度的特异性，对于心肌梗死等血栓形成相关疾病还有更加快捷的特点。这为进一步溶栓及抗凝等治疗赢得了时间。3TpP 与血栓形成相关性疾病之间的关系体内的凝血纤溶状态的破坏促进血管内
5、纤维蛋白形成可引起许多血栓形成相关性疾病，如急性心肌梗死、中风、深静脉血栓栓塞以及 DIC 等等。TpP 是血栓的直接前体。TpP 水平的升高是活动性血栓形成的重要标志。可溶性蛋白多聚体已经通过电泳技术在心肌梗死病人和深静脉血栓形成病人中被证实。而通过 ELISA 方法，测得 DIC 以及手术后血栓综合征等有血管内血栓形成的病人，TpP 水平均有升高。同时，对于正进行侵袭性手术操作并予以足够抗凝的病人，TpP 水平显著降低。以下分别讨论几种血栓相关性疾病与 TpP 之间的关系。31 急性心肌梗死（AMI）与 TpP 之间的关系 David 等人曾用酶联免疫吸附法研究了一组胸痛病人的血 TpP
6、浓度。结果发现，AMI 病人的血 TpP 浓度是对照组的 420 倍。而与之相对照的，不稳定心绞痛的病人以及其它原因（如肺水肿、焦虑等）引起的胸痛病人，TpP 的浓度并无显著升高。而在另一项独立的实验中，胸痛病人被分为 4 组：心梗胸痛在 6 小时内的；心梗胸痛超过 6 小时的；其它原因的胸痛病人；有其它与血栓形成有关疾病的病人（如肺栓塞、深静脉血栓形成等）。与对照组比较，第一组的病人血 TpP 浓度显著升高约 18 倍（P0.01）。第四组的病人血 TpP 浓度亦有显著升高。与之相对的，第二组及第三组的病人，TpP 试验的敏感性与特异性均为 100。因此，TpP 试验可与其它试验一起作为诊断
7、和排除 AMI的指标，并可作为是否进行溶栓和放支架的依据之一。该实验同时发现，胸痛 6 小时时，TpP的浓度已达到高峰，12 小时时已有所下降。而此时另一些心梗指标如 CK-MB 刚开始显著上升。由此可见，TpP 可以提示心肌梗死病人的血管内血栓形成阻塞的最初阶段。这比坏死期明显提前。Laurino 等也做了相似的研究。他们对 115 例有心肌缺血症状或有心肌梗死 6 小时内症状者进行了 TpP 的测定。它们分别于起病的 0、1、2、4、8、16、24 小时抽血。结果发现，17例起病在 6 小时内的病人有 15 例的血 TpP 浓度明显增高，而 8 例起病超过 6 小时的 AMI 病人仅有 2
8、 例的 TpP 浓度明显升高。研究还发现，TpP 峰值的出现较其它标志物（CK-MB、肌球蛋白、肌钙等）早 24 小时。David 等还对不稳定心绞痛（UA）的病人进行了研究，发现 UA 病人的血 TpP 浓度在正常范围内，而发展为 AMI 的 UA 病人的 TpP 浓度也有显著升高。由于约 1015的 UA 病人会发展为 AMI，因此 TpP 试验也可作为一种筛选试验，为需要行溶栓的 UA 病人提供依据。最近，Fiotti 等对 40 例 ICU 中的 UA 病人、40 例稳定性心绞痛（SEA）病人和 20 例性别、年龄与之相对应的健康对照者进行了 TpP、D-二聚体、凝血酶原片段 F1+2
9、、CRP、cTnl 等指标进行了检测。在 40 例 UA 病人中的 17 例入院后发生了疾病的恶化（猝死、急性心梗或因病情恶化而再次药物治疗）。研究发现，三组病人中 TpP 浓度并无显著差异。在 17 例疾病恶化的病人中，F1+2、D-二聚体、cTnl 和 CPR 的浓度比其他的 UA 病人明显升高，而 TpP 的浓度并无明显升高。由此可见，TpP 的血浆浓度与 UA 的关系还需进一步的研究加以证实。c 32 TpP 与深静脉血栓（DVT）形成的关系 LaCapra 等研究了 55 例急诊病人。其中11 例被证实有深静脉血栓形成（DVT），3 例被证实既有 DVT 又有肺栓塞（PE)，6 例被
10、诊断为PE。同时对这些病人都进行了 TpP 的测定。结果显示，TpP 试验有 100的敏感性，对 DVT 的阴性预测率为 100。而同时，TpP 相对于其它指标（凝血酶原片段 F1+2、D-二聚体等）有最高的特异度？（54）。Scaranol 等也有此方面的研究。他们对 70 例有深静脉血栓栓塞症状的病人进行了 TpP测定，同时进行加压超声检查明确诊断。那些随访 3 月仍无再次发作的病人被视为阴性。20例病人被诊断为患有 DVT。如果以此为标准，TpP 试验的敏感性仅有 45，特异性也仅有66。相应的，TpP 对 DVT 的阴性预测率为 75。这比用 ELISA 法测 D-二聚体低得多？（94
11、，P0.02）。阳性预测率更低，仅为 34.6。由此得出结论：TpP 试验既不能作为证实 DVT 的方法，也不能排除临床上怀疑的 DVT 病人。总之，由于术后 DVT 仍是手术病人死亡率增高的一个重要原因，尽管对于 TpP 对 DVT 的阳性预测率和阴性预测率的意见有所不同，但大多数学者认为 TpP 作为 DVT 病人体内有无血栓形成的标志物的作用勿须置疑。它可以作为临床上证实或排除术后 DVT 的一个重要指标。33 肺动脉栓塞（PE）与 TpP 的关系 LaCapra 等在研究了 55 例急诊室中的病人后发现，TpP 试验对于 DVT 和或 PE 病人有 100的敏感性和阴性预测率。Yale
12、.S.Arkll 等人对 200个病例的研究表明，TpP 可 100地排除近端 DVT 和 PE。由此可见，TpP 浓度与肺动脉栓塞之间额密切的关系。34 弥漫性血管内凝血（DIC）与 TpP 的关系 DIC 表现为凝血及纤溶活性的增强，尤其在毛细血管的部位。由于血流阻断，引起缺血及广泛性末端器官受损。尽管许多实验都被用于诊断 DIC，但缺乏敏感性。TpP 作为一种新颖的、特异性反应血管内纤维蛋白形成的指标，对于 DIC 的诊断也有较大的临床意义。有报道指出，TpP 对 DIC 有 100的特异性，而纤维蛋白降解产物标志（D-二聚体）仅有 50的特异性。当然，TpP 对于诊断和排除 DIC 的价值还需进一步的临床证实。35 脑梗死与 TpP 的关系 脑梗死是血栓形成发生在脑血管造成脑血管的堵塞而引起的一种疾病。由于它的起病与血栓形成密切相关，因此 TpP 作为不溶性纤维蛋白的 直接前体，其浓度与脑梗死必定存在某种相关性。但目前国内外均没有大规模的临床实验揭示 TpP 浓度与脑梗死之间的关系，尚需进一步的临床证实。综上所述，TpP 作为不溶性纤维蛋白的直接前体，其浓度的高低与血栓形成密切相关。因此对于 AMI、DVT、PE、DIC、脑梗死等血栓形成相关性疾病，TpP 都有着不同的临床意义。TpP 与上述疾病的关系还需更多的临床实验以进一步阐明。
