1、单基因遗传病,张 霁,重点掌握单基因遗传病的遗传方式及系谱特点掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握单基因遗传病发病风险的估计,第四章 单基因遗传病 一、 概念单基因遗传病某种疾病的发生主要受一对等位基因 控制，它们的遗传方式遵循孟德尔定律。,系谱：从先证者入手，调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目，亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图谱。先证者：指某个家族中，第一个被发现的某种遗传病或具有某种性状的成员。,绘制系谱时应注意：1) 对家族中各成员的发病情况，不应只凭患者或其亲属口述，应亲自检查，以求准确无误。 2) 检查时，除主要临床表现外，对发病
2、年龄、某些家族成员的死亡原因、死亡年龄也应注意。 3) 一个家族中检查的人数越多越好，大家族才能提供更多的信息。,显性遗传: 致病基因有显性和隐性之分，若某个体在杂合子(Aa)能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。,A为显性基因(dominant gene)，杂合状态(Aa)时，只有基因A控制的性状显示出来，呈现出某种临床症状；基因a的作用没有表达出来，a为隐性基因(recessive gene)其遗传方式为隐性遗传。,临床症状是表现出来的性状，称为表现型(phenotype)。患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型(gen
3、otype)。,二、分类据疾病基因所在染色体及该基因的性质可分为常染色体遗传(Autosomal inheritance) 常染色体显性 AD 单基因 常染色体隐性 AR 遗传病 X-伴性遗传(X-linked inheritance)X-伴性显性遗传 XD X-伴性隐性遗传 XR Y-伴性遗传(Y-linked inheritance)线粒体遗传(Mitochondrial inheritance),三、单基因病的遗传方式(一)常染色体显性遗传：与一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，是显性，杂合时即可发病,这种遗传方式称为常染色体显性遗传(Autosomal Dominant In
4、heritance, AD)。,常染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配 患者亲代 Aa A a 正常 a Aa 患者 aa 正常 亲代 aa a Aa 患者 aa 正常 子代表现型 患者 正常 概率 概率比 1 ： 1,婚配类型与子代发病风险,常染色体显性遗传病杂合子患者相互婚配患者亲代 Aa A a 患者 A AA 患者 Aa 患者亲代 Aa a Aa 患者 aa 正常 子代表现型 严重患者 患者 正常 概率 1/4 2/4 1/4 概率比 1 ： 2 ： 1,AD遗传病有以下特点：1) 基因位于常染色体上，致病基因的遗传与性别无关，男女患病机会均等。2) 患者双亲中必有一个患病，但绝大多
5、数为杂合子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。,3) 患者同胞中约有 1/2 的可能性为患者，患者子代中有1/2将发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病患儿。4) 系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。,常染色体显性遗传分类 1 完全显性遗传：凡是致病基因杂合状态(Aa)时,表现出像纯合子(AA)一样的显性性状或遗传病者,称为完全显性遗传(complete dominance)。短指症是常染色体显性遗传。其基因型有纯合子(AA)和杂合子(Aa)，它们在临床表现上无区别，为完全显性。,特点: 本症为较常见的手(足)部畸形。由于骨垢端过早封闭形成短宽的管状骨，致使手指(趾
6、)变短 (brachydactyly),Megan Fox,Pedigrees of four families with Brachydactyly type A1 (BDA1).,常染色体显性遗传分类 2 不完全显性遗传(incomplete dominance inheritance)：指杂合子Dd表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表型之间。,地中海贫血 (thalassemia): 0为致病基因。 00病情严重,出生后即严重贫血，肝脾肿大，生长缓慢，反应迟钝。 0A病情较轻, AA为正常个体。,常染色体显性遗传分类 3 共显性遗传(codominace inheritance)：
7、一个基因有两种不同的等位基因（alleles），彼此没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种等位基因都能表达，分别独立地产生略有不同的基因产物。两个等位基因共同影响遗传性状或决定遗传表型。M N血型：等位基因 M N 基因型 MM MN NN表现型 MM MN NN,1- 抗胰蛋白酶缺陷症,SERPINA1基因缺陷导致1- 抗胰蛋白酶缺陷，失去对中性白细胞弹性蛋白酶的抑制作用。后者可攻击并破坏肺泡，造成肺慢性阻塞性疾病。,常染色体显性遗传分类 4复等位基因：指在一个群体中，一个特定基因座位上的基因有三种或三种以上，有时可达数十种。对每一个人来说只具有其中的任何两个等位基因。,ABO血型 基因定
8、位 9q 等位基因：IA、IB、IIA、IB对i为显性，i为隐性 基因型：IAIA IAi IBIB IBi IAIB ii表现型： A B AB O,IAIA、IAi 红细胞膜上产生A抗原 A型 IBIB、IBi 红细胞膜上产生B抗原 B型 ii 红细胞膜不产生A、B抗原 O型 IAIB 红细胞膜上产生A、B抗原 AB型,常染色体显性遗传分类 5 不规则显性(irregular dominance)：带有显性基因的个体应该发病，但有些杂合子(Aa)并不发病，可能是受修饰基因等因素的影响不表现出临床症状而不外显，有时表现程度有差异，称为不规则显性。,成骨不全症 osteogenesis imp
9、erfecta,Hearing loss (common in type I and type III) Heart failure (type II) Respiratory problems and pneumonias due to chest wall deformities Spinal cord or brain stem problems Permanent deformity,Type I, or mild OI, is the most common form. Persons with this type can live a normal lifespan. Type I
10、I is a severe form that is usually leads to death in the first year of life. Type III is also called severe OI. Persons with this type have many fractures starting very early in life and can have severe bone deformities. Many become wheelchair bound and usually have a somewhat shortened life expecta
11、ncy. Type IV, or moderately severe OI, is similar to type I, although persons with type IV often need braces or crutches to walk. Life expectancy is normal or near normal.,Mutations responsible for osteogenesis imperfecta type 1 have been identified in both the COL1A1 and COL1A2 genes. COL1A1 is the
12、 gene for type 1 alpha-1 chain of collagen (COL1A1) and is located in chromosome17q21.31-q22.05. COL1A2 is the gene for type 2 alpha-chain of collagen (COL1A2) which is in chromosome 7q22.1).,慢性进行舞蹈病(Huntington）,Mutations in the HTT gene cause Huntington disease. The HTT gene provides instructions f
13、or making a protein called huntingtin. Although the function of this protein is unknown, it appears to play an important role in nerve cells (neurons) in the brain. The HTT mutation that causes Huntington disease involves a DNA segment known as a CAG trinucleotide repeat. Normally, the CAG segment i
14、s repeated 10 to 35 times within the gene.In people with Huntington disease, the CAG segment is repeated 36 to more than 120 times. People with 36 to 40 CAG repeats may or may not develop the signs and symptoms of Huntington disease, while people with more than 40 repeats almost always develop the d
15、isorder. An increase in the size of the CAG segment leads to the production of an abnormally long version of the huntingtin protein. The elongated protein is cut into smaller, toxic fragments that bind together and accumulate in neurons, disrupting the normal functions of these cells. The dysfunctio
16、n and eventual death of neurons in certain areas of the brain underlie the signs and symptoms of Huntington disease.,A larger number of repeats is usually associated with an earlier onset of signs and symptoms. This phenomenon is called anticipation. People with the adult-onset form of Huntington di
17、sease typically have 40 to 50 CAG repeats in the HTT gene, while people with the early-onset form of the disorder tend to have more than 60 CAG repeats. Individuals who have 27 to 35 CAG repeats in the HTT gene do not develop Huntington disease, but they are at risk of having children who will devel
18、op the disorder. As the gene is passed from parent to child, the size of the CAG trinucleotide repeat may lengthen into the range associated with Huntington disease (36 repeats or more).,马凡综合征 （Marfan Syndrome）,Marfan syndrome is caused by defects in a gene called fibrillin-1（ 原纤维蛋白）. Fibrillin-1 pl
19、ays an important role as the building block for elastic tissue in the body.The gene defect also causes too much growth of the long bones of the body. This causes the tall height and long arms and legs seen in people with this syndrome. How this overgrowth happens is not well understood.,Graphic/Imag
20、e,From Google Images http:/www.acromegaly.org.uk/acromegaly.jpg http:/www.pted.org/pics/marfan7.jpg http:/.br/original/revisao/marfan/marfan.jpg,修饰基因(modifier gene)：本身没有表型效应，但能对主基因发生影响。主基因 修饰基因 所决定的性状表达完全，作用增强。主基因 修饰基因 所决定的性状表达不完全或得不到表达，作用削弱。各种影响性状发育的环境因素也可作为一种修饰因子影响主基因的表达。,表现度：在显性遗传中，杂合子(Aa)在不同遗传背景
21、和环境因素影响下，性状表现程度的差异称为表现度(expressivity)。显性基因完全不能表达的个体称顿挫型(form fruste)。,顿挫型的存在形成致病基因(A)不完全外显，显性基因在杂合状态时是否得到表现，可用外显率来衡量。外显率(penetrance)指显性基因能形成相应表现型的比例，一般用百分率()表示。显性基因 能100表现出相应性状 完全外显显性基因 部分表现出相应性状 不完全外显 一般外显率高者可达70-80，低者只有20-30。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析才符合实际情况。,一例慢性进行舞蹈病(AD)系谱 1是顿挫型，虽未发病，仍将致病基因传给后代,本例是不规则显
22、性。,常染色体显性遗传分类 6延迟显性：年龄对发病是一个重要的修饰因素。杂合子个体发育早期，致病基因并不表达，一定年龄后，致病基因的作用方表达出来，为延迟显性(delayed dominance)。,遗传性舞蹈病：AD病 基因：4p16 杂合子(Aa) 20岁 1发病40岁 38发病 60岁 94发病,一例慢性进行舞蹈病系谱 延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足1/2。图4-7中的第代患者仅3/16。,(二) 常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance AR)：控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，在杂合状态时不表现相应性状，当基因型为隐性基因纯
23、合子(aa)才能表现，称为常染色体隐性遗传。,携带者(carrier)：表型正常而带有致病基因的杂合子顿挫型？,1 婚配类型与子代发病风险常染色体隐性遗传病携带者相互婚配杂合子亲代Dd D d 杂合 D DD 正常 Dd 携带者 子亲 代Dd d Dd 携带者 dd 患者子代表现型 正常 携带者 患者 概率 1/4 2/4 1/4 概率比 1 ： 2 : 1,常染色体隐性遗传病携带者与正常者婚配杂合子亲代Dd D d 正常 D DD 正常 Dd携带者 亲代 DD D DD 正常 Dd携带者 子代表现型 正常 携带者 概率 概率比 1 ： 1,常染色体隐性遗传病携带者与患者婚配纯合子患者 dd
24、d d 杂合子 D Dd携带者 Dd携带者 亲代 Dd d dd 患者 dd患者 子代表现型 患者 携带者 概率 概率比 1 ： 1,2. AR遗传病的特点 1) 基因位于常染色体上，发病与性别无关，男女发病机会均等。 2) 系谱中，患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象。有时系谱中甚至只有先证者一个患者。,3) 患者双亲可以都无病而肯定是携带者 4) 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，由于他们来自共同祖先，往往具有共同的基因。,Albinism is a defect of melanin production that results in little
25、or no color (pigment) in the skin, hair, and eyes.,白化病 Albinism,Genes related to Albinism:MC1R, provides instructions for making a protein called the melanocortin 1 receptor which plays an important role in normal pigmentation. Common variations (polymorphisms) in the MC1R gene are associated with n
26、ormal differences in skin and hair color.OCA2, In melanocytes, OCA2 provides instructions for making a protein called the P protein, which is essential for normal pigmentation and is likely involved in the production of melanin.SLC45A2, Although the exact function of the SLC45A2 protein is unknown,
27、it is likely involved in the production of melanin.TYR, provides instructions for making an enzyme called tyrosinase, which is responsible for the first step in melanin production.TYRP1, provides instructions for making an enzyme called tyrosinase-related protein 1.,3. AR遗传病分析时应注意的问题:1) 确认偏倚与效正 (Wei
28、nberg先证者法) AD遗传病：父(母)一方患病，子女中有一个或一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，所得数据较为完整,称为完全确认(complete ascertainment)，这个数据将接近于1:1。,AR遗传病：一对夫妇均为AR遗传病的携带者时： 若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有病(机率为3/4)，他们就不会来就诊，也不会列入医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检,称为不完全确认或截短确认(truncate ascertainment)。,如果患了某种AR遗传病的患儿(机率为1/4)到医院就诊，显然其比例偏高，对只生一个或医生的统计第一个孩子即为患者的家庭中，医生所统计的
29、比例为100%。因此，在计算常染色体隐性遗传病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法：(Weinberg先证者法)。,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表s(同胞 r(同胞中 a(先证 a (r-1) a(s-1) 人数 ) 受累人数) 者人数) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12,4. 亲缘系数和近亲结婚 亲缘系数(coefficient of relationship of ki
30、nship)：有共同祖先的两个人，在某一基因座上具有同一基因的概率。 近亲结婚(consanguineous marriage)：两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追述到3-4代。,亲级与亲缘系数,5. 常染色体隐性遗传病发病估计 1) 家族无患者时发病风险的估计设隐性致病基因a，正常显性基因A,若群体中AR的发病率为10-4，根据Hardy-Weinberg平衡定律： A+a = 1, A2+2Aa+a2 = 1 设发病率 = a2 = 10-4, a=0.01,显性基因A=1-a=1-0.01=0.99群体中携带者频率=2Aa=20.990.011/50,随机婚配时，夫妇双方同为携
31、带者的概率为：(2Aa)2=(1/50)2 双亲同为携带者，其子女发病的概率为1/4, 故子女的发病风险为(1/50)2(1/4)=1/10000近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为(1/50)(1/8) 子女的发病风险为(1/50)(1/8)(1/4)=1/1600,图4-11：先天性聋哑(AR)家族的系谱,2) 家族有患者时发病风险的估计(图4-11),2为患者，1和2为携带者 3和5有2/3可能为携带者 5和6为携带者的可能性为：(2/3)(1/2)=1/3 该病的发病率为1/10000,群体中携带者频率约为1/50 随机婚配时，夫妇同为携带者的概率:(1/50)(1/3), 其子女发病
32、风险为(1/50)(1/3)(1/4)=1/600 5和6为近亲婚配，其子女发病风险为(1/3)(1/3)(1/4)=1/36,2,1,1,2,3,4,5,1,2,1,图4-12：上一代有先证者，近亲婚配后，子女中AR病的发病风险估计,6.常染色体隐性遗传病发病举例,7. 常染色体隐性遗传病举例镰形红细胞贫血 婴儿黑蒙性白痴（Tay-Sach病） -珠蛋白生成障碍性贫血 同型胱胺酸尿症 苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症 尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调 半乳糖血症 家族性非容血性黄胆 肝豆状核变性 粘多糖累积症型 遗传性肺气肿 纤维蛋白原(第一因子)缺乏症 先天性肾上腺皮质增生 血浆
33、活酶前体(第因子)缺乏症,(三) X连锁显性遗传 决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，等位基因是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传(X-linked dominant inheritance XD)。,1. 婚配类型与子代发病风险XD遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配正常男性XY X Y 杂合子 Xr XrX患者 XrY患者 女性患 者XrX X XX正常 XY正常子代表现型 正常 杂合子女 正常 男性女性 性患者 男性 患者 概率 1/4 1/4 1/4 1/4概率比 1 ： 1 ： 1 ： 1,XD遗传病半合子男性患者与正常女性婚配半合子男性患者XrY Xr Y 正常 X
34、XrX患者 XY正常 女性 XX X XrX患者 XY正常 子代表现型 杂合子女性患者 正常男性 概率 1/2 1/2 概率比 1 ： 1,2. XD遗传病的遗传特征 1) 系谱中女性患者多于男性(约多一倍，前者病情常较轻)。2) 患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递具交叉遗传特点。 3) 男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女性患者的子女中，各有1/2发病。 4) 可见连续几代中都有发病患者，连续传递。,交叉遗传(cross inheritance)：X连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来，也只能传给女儿，不存在男性向男性传递，称为交叉遗传。,X伴性显性遗传病举例低磷酸盐血症（抗维生素D
35、佝偻病） Albright遗传性骨营养不良（假甲状旁腺功能减退） 口面指综合症型I型 高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏） 局部皮肤发育不全症 色素失调症,遗传性肾炎（Alport syndrome）,性连锁显性遗传： 由编码IV型胶原5链的COL4A5 gene (Xq22) 点突变或基因内缺失而致。常染色体显性遗传： 1/71/3家系按此方式遗传。COL4A3及COL4A4（染色体2）。常染色体隐性遗传： 15%18%。致病基因在染色体上的定位亦为染色体2上的COL4A3及COL4A4。,低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）,X-连锁显性遗传或不完全显性遗传，部分为常染色体显性遗传或隐性遗
36、传。与 PHEX 基因（Xp22.2-p22.1）突变有关。变异或失活的PHEX蛋白通过磷调素 (phosphatonins) 促进磷酸盐的外排，结果导致骨的矿化不良。,(四) X连锁隐性遗传病 与一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，基因是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance, XR),1. 婚配类型与子代发病风险XR遗传病正常男性与女性携带者婚配正常男性XY X Y 杂合子 Xd XdX携带者 XdY患者 携带者 XdX X XX正常 XY正常子代表现型 正常 正常 半合子男 女性携 女性 男性
37、性患者 带者 概率 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比 1 ： 1 ： 1 ： 1,XR遗传病半合子男性患者与正常女性婚配 半合子男性患者XdY Xd Y 正常 X XdX携带者 XY正常 女性 XX X XdX携带者 XY正常子代表现型 女性携带者 正常男性 概率 1/2 1/2 概率比 1 ： 1,2 XR遗传病的遗传特征 1) 男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者 2) 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者。3) 男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表兄、外甥、外孙也有可能是患者。 4) 如果是女性患者，其父亲一定
38、是患者，母亲也一定是携带者。,假肥大性肌营养不良 Duchenne muscular dystrophy,Females and males are affected, though females are rarely affected and are more often carriers. The disorder is caused by a mutation in the dystrophin gene (抗肌萎缩蛋白，Xp21). The dystrophin gene codes for the protein dystrophin, an important structura
39、l component within muscle tissue. Dystrophin provides structural stability to the dystroglycan complex (肌营养不良蛋白聚糖，DGC), located on the cell membrane.,Duchenne muscular dystrophy,(五) Y连锁遗传 (Y-linked inheritance) 致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，只有男性才出现症状。这种遗传方式称为Y连锁遗传。,这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子。女性不会出现相应的遗传性状或遗传病
40、，这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现。,图4-17 Y连锁遗传,四、 影响单基因遗传病的分析的几个问题 (一) 表现度(expressivity)：基因在个体中的表现程度。具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景不同，所表现的程度可有显著的差异。,(二) 外显率(penetrance)：某一显性基因(在杂合状态下)或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于100%时为完全外显(complete penetrance)，低于100%时为外显不全或不完全外显(incomplete penetrance)。,群体调查： 多指(趾)表现型人数为 20 人 具有该
41、致病基因的人数为 25 人 外显率 = 20/25 = 80% 外显率与表现度是两个不同的概念。外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；表现度说明在表达前提下的表现程度如何，是“量”的问题。,(三) 拟表型（phenocopy） 由于环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因所产生的表现型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表型模拟。 先天性聋哑 (AR病) 表现为聋哑 药物引起聋哑 拟表型,(四) 基因的多效性 (pleiotropy) 指一个基因可以决定或影响多个性状 基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制或影响不同组织和器官的代谢功能初级效应。 在基因初级效应基础上通过
42、连锁反应引起一系列次级效应。,半乳糖血症：基因突变 半乳糖分解中酶异常血液中半乳糖 智能发育不全等神经系统症状-1-磷酸 黄疸 肝硬化 腹水白内障,(五) 遗传异质性 (genetic heterogeneity) 是指一种性状可由多个不同的基因控制。这种表现型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性。 半乳糖血症 苯丙酮血症 智能发育不全 黑朦性痴呆,(六) 遗传早现 (anticipation): 指一些遗传病（通常为AD病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重程度增加。,遗传早现举例,(七) 从性遗传 (sex-conditioned interitance)指常染色体上的基因，在表型
43、上受性别影响而显示男女分布比例上或基因表达程度上的差异。,秃顶(AD病)：男性明显多于女性 杂合子 男性 秃顶 女性 不表现 原因：秃顶基因能否表达还受雄激素的影响,从性遗传和性连锁遗传的表现形式都与性别有密切的关系，但它们是两种不同的遗传现象。性连锁遗传的基因定位于性染色体上； 从性遗传的基因位于常染色体上。,(八) 限性遗传 (sex-limited inheritance)常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一定性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。,由于解剖学结构上的性别差异造成的,也可能受性激素的影响。女性的子宫阴道积水症男性的前列腺癌等。,(九) 遗传印记 (genetic imprinting): 一个个体的一对等位基因因分别来自父亲和母亲而表现出功能上的差异，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因印记(genomic imprinting)或亲代印记 (parental imprinting)。,一些单基因遗传病的表现度受到致病基因亲代来源的影响。 Huntington 母方传递 子女发病年 舞蹈病 龄同母亲 （AD） 父方传递 子女发病年龄 较父亲为早,
