1、Adrenocorticoids,Chapter 30,肾上腺皮质： adrenal cortex,束状带：占皮质约78% Glucocorticoids GCS 糖皮质激素（氢化可的松）,球状带：占皮质约15% 合成分泌Mineral Corticoids 盐皮质激素（醛固酮、去氧皮质酮）,网状带：占皮质约7% sex hormones性激素,GCS: =O or -OH at C11 ， -OH at C17 MCS: without above groups at C11 and C17,甾体化合物,【构效关系】 1) 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的 羟基；盐皮
2、质素C17位上无羟基； 2) C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性； C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强； C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。,Secretion of hormone,ACTH 促肾上腺皮质激素,the diurnal rhythm of secretion昼夜分泌规律,at eight oclock,at night,1 glucocorticoids,pharmacokinetics,短效： cortisone (可的松)hydrocortisone (氢化可的松 ) 中效： prednisone 泼尼松pr
3、ednisolone 泼尼松龙 长效：地塞米松、倍他米松 外用：氟氢可的松、氟氢松,【体内过程】 80%与皮质激素转运球蛋白结合， 10%与白蛋白结合。 雌激素、肝、肾功能时、游离，易致不良反应。肝代谢、肾排泄： 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。,糖皮质激素调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 允许作用： 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT 快速作用： 如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数
4、秒或数分钟时间。,physiological functions（生理作用） 1. Glycometabolism（糖代谢）： glyconeogenesis（糖原异生 ） 降低外周组织对G、S的摄取和利用blood sugar （血糖）2. protein metabolism（蛋白质代谢）： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成negative nitrogen balance（负氮平衡）影响生长发育、伤口愈合,3. fat metabolism（脂肪代谢）： 促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加 脂肪重新分布。 4.水、盐代谢： 长期大量用可致水钠潴留 抗V
5、itD的作用，降低钙的吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、脱钙。,【药理作用】 1. anti-inflammatory action（抗炎作用）： 非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2) 后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,pharmacological effects,Mechanism（机理）： 抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应； 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促
6、进炎症细胞的凋亡,2) 抑制炎症介质合成和释放： 诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性花生四烯酸生成PG、白三烯类炎性介质合成；同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达相关介质的产生。 3) 抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜释放； 血管对儿茶酚的敏感性张力通透性； 抑制NOS活性，NO生成；,作用复杂，认为与以下因素有关： 1) 血管通透性； 2) 稳定溶酶体膜； 3) 炎症过程中的酶系统； 4) N、单核C、巨噬C的聚集； 5) 磷酯酶A2的活性； 6) 阻塞膜孔； 7) DNA合成； 8) 细胞因子的产生与释放； 9) 诱导ACE降解缓激肽； 10) NOS活性，
7、NO生成；,膜磷脂,PLA2,花生四烯酸,白三烯,PG,PG合成酶,GCS,(-),解热镇痛抗炎药,(-),甾体抗炎药,非甾体抗炎药NSAIDs,血小板活化因子,Caution：,3. susceptibility to infections诱发感染,2. defensive functions降低机体防御功能,1. wound healing 延缓 创口愈合,Mechanism of anti-inflammation,GCSbind to intracellular receptors transported into the nucleus act as a transcription
8、factor for specific genes.,GCS 胞浆内的G-R结合进入细 胞核影响基因转录影响炎症细胞 和分子的产生1) 炎症介质生成 2) 抑制细胞因子及粘附因子的产生3) 诱导炎症细胞的凋亡,2. anti-immunifaction（抗免疫作用）： immunological responses in a number of ways（作用于免疫过程中多个环节） the amount of allergic mediators（抑制过敏介质的产生） 小剂量抑制细胞免疫、大剂量干扰体液免疫 特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞
9、 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC,Caution :GCS immunological function,GCS 机体免疫功能,兴奋心脏，改善微循环； 机体对内毒素的耐受力,the organism tolerance to endotoxin,不能中和毒素！内毒素对机体的损害！,3.antitox actions (抗毒素作用),4.antishock actions (抗休克作用) Mechanism:1. inflammatory mediators,2. release of the myocardialdepressant factor (MDF),
10、1、抑制炎性介质的产生2、稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成,notices: Large doses and short course （早期、短时、超大剂量用药）,3. (+)heart, relaxation of vascular smooth muscle,5. others 1. antipyretic action（解热作用）: T,2. Effects on the formed elements of blood: 对血液和造血系统的作用 RBC红细胞、Hb血红蛋白WBC白细胞PL (BP)血小板Lc淋巴细胞,3. (+)CNS,4. skeletal system : o
11、steoporosis骨骼骨质疏松,5. gastric acid,精神病、癫痫患者慎用,孕妇、骨折病人慎用,消化性溃疡患者慎用,clinical uses,1. serious infections or inflammation serious acute infections (严重急性感染) mechanism：抗炎、抗毒、抗休克notice: 合用有效足量的抗菌药，先用后停。 病毒性感染一般不用 机体免疫力,(-)伤口愈合：早期、短时、大剂量用药 辅助治疗：病情控制，减量停药,inflammation:,抑制肉芽组织增生防止粘连及疤痕形成， 用于重要脏器和精细组织的炎症,2.auto
12、immune diseases ，reactions oforgan transplant and allergicdiseases 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病,3.shocks ： infective intoxicated shock: antibiotic drugs + GCS感染中毒性休克： 抗菌药 + GCS anaphylactic shocks: Adr + GCS 过敏性休克: Adr + GCS Notice： 早期、短时、超大剂量,4.hematologic diseases(血液病)Acute lymphocyte leukemia, agranulo
13、cytosis, thrombocytopenia急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症，血小板减少症等 5.Local applications（局部应用） 局部炎症和皮肤病:湿疹、牛皮癣 关节、韧带劳损 ： 局部封闭,6.replacement therapy (替代疗法) ： 急、慢性肾上腺皮质功能不全症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后,Caution: 1、除替代疗法外，均为对症治疗！2、导致机体防御能力降低3、延缓伤口愈合,adverse reactions,一.the reactions of large doses orlong-term use (长期大剂量用的不良反应）
14、GCS affect nearly every cell in the body,1.Cushings syndrome(医源性肾上腺皮质功能亢进)：, decomposition of protein, redistribution of fat (moon face and buffalohump), the reabsorption of Na+ and water, the excretion of K+ and Ca2+,血糖，蛋白质分解，脂肪重新分布 （ 满月脸，水牛背），保钠保水，排钾排钙, blood glucose,2. provoke or exacerbate some
15、diseases： peptic ulceration诱发或加重溃疡 infection诱发或加重感染：使结核病灶恶化 cardiovascular complication诱发心血管系统并发症：高血压、动粥、糖尿病等 osteoporosis诱发加重骨质疏松 psychosis and epilepsy诱发精神失常：精神病、癫痫,二.Withdrawal symptoms,1. adrenal cortical insufficiency（医源性肾上腺皮质功能不全）,防治：逐渐减量停药，停药前给ACTH应激时给GCS,long-term use adrenal cortical insuff
16、iciency,骤然停药,久用肾上腺皮质功能不全,sudden or rapidwithdrawal,adrenal crisis,肾上腺危象,慢性病,GCS,病情基 本控制,突然停药,2.反跳现象,病情复 发恶化,Contraindications,精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、骨质疏松症、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药不能控制的严重感染。,therapeutic course:用法,1.Large doses and short course therapy: a. 短效药（氢化可的松）b. 用于严重感染、 休克c. 大
17、剂量，HC1g/d，超大剂量 3 - 5g/dd.短疗程 3d,2.long-term therapy (长程疗法) for chronic diseases 用于慢性病,隔日疗法根据皮质激素分泌的昼夜 节律性，将一日或两日的糖皮 质激素的总量隔日晨顿服的给 药法。 优点：对肾上腺皮质功能抑 制最小不良反应及并发症 注：用中效药,每日晨疗法根据皮质激素分泌的 昼夜节律性，每晨一次给 药的方法。优点：对肾上腺皮质功 能抑制最小不良反应及 并发症注：用短效药,Goals：,1、掌握糖皮质激素的药理作用、临床用途、不良反应及应用注意。2、熟悉糖皮质激素的体内过程及临床给药方法3、了解ACTH、皮质激素合成抑制药及盐皮质激素的临床用途,THE END,
