1、第七章 应激 (stress),fight or flight,一、概念:机体在受到各种内外环境因素(即应激原stressor)刺激时所出现的非特异性全身性反应,第一节 概 述,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,Stress,神经内分泌,细胞体液,下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,其它激素,AP,HSP,Cytokine enzyme,外环境物质因素个体内环境因素心理-社会因素,1应激原,3 关系疾病 应激,2 分类EustressDistress,二、全身适应综合征（general adaptation syndrom GAS ),1.警觉期(alarm stage) fight or flight,
2、儿茶酚胺,2.抵抗期(resistance stage) 最大适应，GC ,3.衰竭期(exhaustion stage) GC , GC-Ror 亲和力,Change from gene to whole body,第二节,应激反应的基本表现,一 神经-内分泌反应,20世纪 20年代 Cannon: emergency theory 30年代 Selye: general adaptation syndrome,GAS,应激时的神经内分泌反应,LC,cerebrum,brainstem,Spinal cord,adrenal,kidney,1.轴构成：蓝斑为本系统的中枢，上行与边缘系统相连；
3、下行至脊髓侧角，调控 交感与肾上腺髓质,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,蓝斑locus ceruleus, LC,LC,2.应激时基本效应,中枢效应 ,大脑,Adr-N,stressor,室旁核,CRH,兴奋、警觉 ; 紧张、焦虑,启动HPA axis,1 促进糖原脂肪分解，增加供能2 心血管功能,BP ，血供3 血液重分布，保证心脑血供4 扩张支气管，增加氧供5 促进其他激素分泌，参与代偿,外周效应: CA ,防御意义,1.器官缺血2.促进高血压发生3.增加血黏度，血栓形成4.耗氧过多5.促进脂质过氧化,不利影响,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,1.轴构成：,应激原,下丘脑分泌,腺垂体
4、分泌,肾上腺皮质分泌,CRH,ACTH,GC,大脑皮层与边缘系统、杏仁体、海马,2.基本效应,(1)中枢效应,stressor,室旁核,PVN,CRH,ACTH,调控情绪行为 适量适应,愉悦感;大量焦虑、抑郁,hypoxia,杏仁体,endophin ,LC-NE axis,(2)HPA轴外周效应 GC 2537mg/d意义,1.促使血糖水平 2.维持循环系统对CA反应性 3.抗炎、抗过敏、稳定溶酶体膜,GC分泌不利影响,1、抑制免疫功能2、抑制生长发育3、行为异常4、抑制性腺轴、甲状腺轴等5、代谢改变,（三）其他激素,1 胰高血糖素， 胰岛素 2 ADH、ADS均 3 -内啡肽分泌 4 性激
5、素、甲状腺素,二、应激的细胞体液反应,Cell,AP,HSP,Some enzymes,Some cytokines,stressors,（一） 热休克蛋白(heat shock protein,HSP),概念： 细胞在应激原诱导下所生成的一组蛋白；细胞内发挥作用;属非分泌型蛋白,HSP生成机制,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,细胞内大量增加的非稳定蛋白/变异蛋白以及新生和转移蛋白前体,HSF:热休克转录因子; HSE:热休克元件,DNA,HSP合成,单体,HSP的组成和诱导,评价：一组7种；进化高度保守蛋白质；占细胞总蛋白含量5%,具ATP酶活性 45
6、0aa,N端,基质识别区200aa,C端,？,HSP70结构,基本功能,结构性HSP：完成对新生蛋白的时空控制（分子伴娘 molecular chaperone function） 诱导性HSP：修复、清除应激时受损的蛋白质,（二） 急性期反应蛋白,概念：在应激反应时，血浆中迅速改变含量的蛋白质(acute protein,AP)，属分泌型蛋白,1、来源与分类（功能）,AP,MO/M、成纤维细胞产生少量,来源：主要为肝细胞,分类（功能）,凝血蛋白 促凝血,蛋白酶抑制剂 防酶过度损伤,结合、运输蛋白结合Cu2+、血红素,补体、CRP抗感染、抗损伤；清除异物和坏死组织,应激原,交感-肾上腺髓质激活
7、CA,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活GC,醛固酮、ADH、内啡肽等 胰岛素,神经内分泌改变,AP ,HSP ,机能代谢改变,小结,应激时机体的变化与疾病,第三节,应激时机体的变化与疾病的基础,神经内分泌,细胞体液反应,机体高代谢,细胞、组织、器官、系统功能改变,概 念,1、应激性疾病由应激起主要致病作用的疾病如stress ulcer 2、应激相关疾病应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因的疾病如冠心病、原发性高血压、哮喘(分为躯体疾病和心理、精神障碍),认识与关注不够 相关治疗跟不上,一、代谢变化与疾病,特点：合成，分解，分解不完全1.高代谢率2.应激性高血糖3.脂肪动员4.负氮平衡,二、功
8、能变化与疾病,（一）CNS 调控整合作用 LC-交感-肾上腺髓质轴 & HPA轴1.良性应激（适度）调动CNS功能；良好的认知和情绪,2. 劣性应激（过强 or 不足）,(1)心理、精神障碍 (心理性反应异常) 认知能力: 识记 情绪过度（感受）: 抑郁、厌食、自杀 社会行为不和谐: 冷漠、敌意、攻击,(2)精神心理障碍,精神创伤性应激障碍（psychotraumatic stress disorder, PTSD): 一种强烈伤害性刺激后 出现的心理精神障碍,（二）免疫系统,评述：免疫细胞增殖、转化抗体、细胞因子生成感知NS非识别性刺激1.良性应激：免疫功能增强,2.劣性应激：免疫功能的抑制
9、和紊乱,(1) 自身免疫病：类风湿、系统性红 斑性狼疮、哮喘(2) 免疫抑制病：感冒、结核、肿瘤？,（三）心血管系统,评述：HR、CO、BP、 心肌收缩力、总外周阻力1.良性应激：心血管防御反应,2.劣性应激：心血管疾病,(1) 原发性高血压 CA、HPA、 RAAS激活；GC 血脂 钠水 ；遗传易感性激活 (2) 冠心病 同上 (3) 心律失常 受体兴奋室颤阈 ； 受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓,（四）消化系统,多为厌食（CRH ），少为贪食（NE、多巴胺、5-HT ）胃肠缺血、胃酸？胃肠痉挛,病变特点 急性溃疡 多发，浅表 愈合快；少数穿孔、出血,应激性溃疡(stress ulcer),由应激
10、引起的消化道溃疡,stress ulcer发生机制,（1）胃黏膜缺血：基本条件 （2）H+向黏膜内逆向弥散：必要条件 （3）其它：酸中毒、胆汁返流,CA,胃屏障,H+反向弥散,血流,H+运出,溃疡,GC ,stressor,胃黏膜缺血,（五）血液系统,白细胞、血小板、凝血物质、AT-III； RBC ,（六）泌尿生殖系统,泌尿 尿量？尿比重？尿钠？ 生殖 GnRH 或规律紊乱；泌乳、月经改变,（七）内分泌紊乱,2、性腺轴紊乱（泌乳、绝经、性欲）LH、睪酮、雌激素；性激素抵抗,CRH,1、生长迟缓 （心因性株儒） 生长抑素 GH GC IGF-1抵抗甲状腺素、T3,第四节 防治原则,1 避免过强
11、过久应激原作用 2 及时处理伴有病理应激的疾病 3 抗应激治疗,本章目的要求,1.掌握应激，应激性疾病，应激相关疾病，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念和英语词汇 2.掌握应激时主要的神经内分泌反应 3.掌握应激性溃疡的发生机制 4.熟悉应激时机体的变化,2000年5月19日“羊城晚报” 海湾战争综合征 英国研究人员发现是同时注射多种疫苗所致,海湾战争综合征：精神压抑、失眠、乏力、肌肉酸痛、记忆力衰退、注意力难以集中 制造这种综合征的祸首之一：注射混合疫苗 单一疫苗对人体没有危害 混合疫苗在非战争时期给士兵注射没有不良影响 为什么在战时注射混合疫苗会带来一系列健康问题？,生活事件应激
12、表（举例） 排序 生活事件 应激值（LCU） 1 配偶死亡 100 2 离异 73 6 个人不适与身体疾病 53 8 被解雇 47 10 退休 45 16 经济状况的改变 38 18 工作改变 36 27 升学或辍学 26 38 睡眠习惯的改变 16 41 休假 13,应激,非特异性 防御性 一定的反应模式,（Selye，1956）,应激原,躯体性应激 心理性应激,应激时的神经内分泌反应,交感-肾上腺髓质反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应 胰高血糖素和胰岛素 水盐代谢调节激素 组织激素和细胞因子 其他（内啡肽、胃泌素、cAMP等）,交感-肾上腺髓质反应的防御意义,提高心输出量和血压 支气管扩张
13、 血液重新分布 升高血糖 儿茶酚胺对激素分泌的影响,交感-肾上腺髓质反应的不利影响,外周小血管收缩 促进血小板聚集 消耗过多的能量 增加心肌耗氧量,下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应,CRF ACTH 糖皮质激素,应激刺激,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,糖皮质激素,糖皮质激素分泌的调节示意图,ACTH,（短反馈）,ACTH,（长反馈）,CRF,糖皮质激素提高机体抵抗力的可能机制,促进蛋白分解和糖异生 允许作用 稳定溶酶体膜 抑制炎症反应,糖皮质激素抵抗 胰岛素抵抗,胰岛素分泌的调节,高血糖和胰高血糖素 儿茶酚胺,刺激胰岛素分泌,抑制胰岛素分泌,调节水盐平衡的激素,抗利尿激素 肾素、血管紧张素II、醛固
14、酮 ,组织激素和细胞因子,花生四烯酸代谢产物 缓激肽 白细胞介素-1,应激时激素和神经递质的变化,注1:在大鼠，生长素是减少的 注2:组织激素和细胞因子在伴有细胞损伤的应激时才明显增多,分泌受抑制,应激时机能代谢的变化,能源物质代谢的变化 循环系统的改变 应激性溃疡 凝血和纤溶的变化 免疫系统功能变化,应激时物质代谢的变化,高代谢率 胰岛素相对不足糖代谢的变化脂肪代谢的变化蛋白质代谢的变化,应激原,垂体肾上腺皮质激素分泌增加,蛋白质分解加强糖异生作用加强,负氮平衡,交感神经兴奋儿茶酚胺释放增多,胰岛素分泌减少,胰高血糖素分泌增多,生长激素分泌增多,葡萄糖利用减少,糖原分解加强,脂肪分解增加 糖
15、异生作用加强,应激性高血糖 应激性糖尿,代谢率升高能量消耗多,血浆游离脂肪酸和酮体增多,应激时糖、脂肪、蛋白质代谢的变化及其主要机制,应激引起心律不齐和坏死的机制,HCl,H+,H+,粘液层,HCO3-,HCO3-,pH2,pH7,500m,胃粘液-碳酸氢盐屏障模式图,应激性溃疡产生的机制,胃血流量减少 胃运动亢进 胃酸分泌增多 PGE2的作用,凝血和纤溶的变化,血液凝固性 纤溶活性,血液凝固性升高的机制,血小板的聚集性增强 血小板增多 抗凝血酶III消耗过多,神经内分泌对免疫系统的调控效应,免疫细胞产生的神经内分泌激素,免疫系统在应激中的作用,白细胞增多，活性增强 补体、C-反应蛋白等升高
16、感知病毒、细菌、毒素、抗原等的刺激 糖皮质激素和儿茶酚胺抑制免疫功能,海湾战争综合征,为什么在战时注射混合疫苗会带来一系列健康问题？,战争：,应激（身体、心理）,免疫功能变化,混合疫苗的注射容易引起免疫系统功能紊乱,海湾战争综合征,心理性应激,应激的认知功能改变 应激的情绪反应 应激的社会行为反应,负重行军20km的应激实验,A、事先告知行军距离为20km，每走5km就将已走的公里数告诉士兵 B、行军前及途中都不给任何关于行军距离的信息 C、事先告知行军距离为15km，走到5、10km时告诉已走的公里数，当走到14km时，突然告诉士兵还要走5km,15km处测皮质醇浓度：ACB,生活变化单位（
17、LCU）量化表（ Holms，1981）,应激时个体的应付方式,积极应付 消极应付,精神创伤性应激障碍（PTSD）,急性期反应与急性期蛋白,急性期反应：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白浓度迅速发生变化，称为急性期反应。 急性期蛋白：急性期反应时血浆中浓度升高的蛋白称为急性期蛋白。,急性期蛋白的特点,主要由肝细胞合成 正常血浆中含量很少,急性期蛋白的分类,参与抑制蛋白酶作用的AP 参与凝血和纤溶的AP 补体成分 运输蛋白 其他,急性期蛋白的功能,抑制蛋白酶 激活凝血系统和纤溶系统 清除异物和坏死组织 清除自由基 其他,热休克蛋白,概念 分类,HSP表达的调节,热休克转录因子（
18、HSF） 热休克反应元件（HSE）,热休克蛋白的功能,提高细胞对热或其他刺激的耐受性 维持细胞蛋白自稳状态 对免疫的影响,P38 MAPK singal pathways in stress,概念,应激时的神经内分泌变化（整体水平的应激）,功能代谢的变化（器官水平的应激）,应激的急性期蛋白（细胞、分子水平的应激）,热休克蛋白（基因水平的应激）,应激所致的心理、精神障碍,小结,复习思考题,应激的概念包含了几个特点？ 应激时交感神经兴奋有什么生理意义？ 应激时下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的兴奋有什么生理意义？ 什么是应激性溃疡？其发生机制如何？ 请解释 heat shock protein 和 acute phase protein,
