1、作用于内分泌系统的药物,李冬玲 讲师Office：科教楼906室 E-mail: ,2,内 分 泌 系 统,人体主要的内分泌腺有：松果体、下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、胰岛和性腺（卵巢或睾丸）等。,内分泌系统（endocrine system）是由内分泌腺和分散于某些器官组织中的内分泌细胞所组成的一个体内重要的信息传递系统,3,作用于内分泌系统的药物,肾上腺皮质激素类药物 3 学时 胰岛素及口服降血糖药 1.5 学时 甲状腺激素及抗甲状腺药 1.5 学时,肾上腺皮质激素类药物,李冬玲 讲师Office：科教楼906室 E-mail: ,第二十八章,5,纲 要,肾上腺皮质激素概述
2、 第一节 糖皮质激素 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的不良反应 糖皮质激素的药动学 第二节 盐皮质激素 第三节 促肾上腺皮质激素及皮质激素抑制药,重点掌握,6,肾上腺皮质激素概述,肾上腺,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）为肾上腺皮质所分泌激素的总称，属于甾体类化合物，通常不包括性激素。,按生理功能分为： (1)盐皮质激素 mineralocorticoids； (2)糖皮质激素 glucocorticoids, GCS； (3) 性激素：雄激素、雌激素。,肾上腺皮质激素,7,肾上腺皮质激素的分泌调节,糖皮质激素受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮
3、质轴调节，呈昼夜节律性。这主要是由于ACTH的节律性分泌所致。,盐皮质激素主要由肾素-血管紧张素系统调节。,Normal diurnal rhythm,Serum cortisone levels,8,肾上腺皮质激素的化学结构,肾上腺皮质激素具有基本的化学结构：环戊烷多氢菲。,肾上腺皮质激素类药物的基本结构为甾核。 共同结构特点：C3有酮基，C4-5有双键，C20为羰基。,肾上腺皮质激素基本结构 甾核(环戊烷多氢菲核),9,肾上腺皮质激素类药物的构效关系,盐皮质激素的结构特点：C17上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮），C11有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。,10,肾上腺皮质激素类
4、药物的构效关系,糖皮质激素的结构特点：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。,结构改造：(1)引入双键：C1-2氢化可的松泼尼松龙(2)引入甲基：C6泼尼松龙甲泼尼龙(3)引入氟、羟基：C9,16泼尼松龙曲安西龙(4)引入甲基：C16泼尼松龙地塞米松,抗炎作用逐渐增强，水盐代谢作用减弱。,11,临床常用糖皮质激素药物的比较,12,第一节 糖皮质激素(glucocorticoids, GCS),生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢；而超过生理剂量则有抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制等药理作用。,【药理作用】 1. 对物质代谢的作用（1）糖代谢 升高血糖,血糖,糖原异生,葡萄糖分解,葡萄糖利
5、用,肝糖原 肌糖原,13,糖皮质激素-药理作用,（2）蛋白质的代谢,GC蛋白分解酶,氨基酸,负氮平衡,生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、伤口愈合延缓等,蛋白质分解 蛋白质合成,负氮平衡,肝 糖原异生,淋巴组织、皮肤蛋白质分解,糖皮质激素-药理作用,14,（3）脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制脂肪合成。,（4）水和电解质代谢 微弱的储钠排钾；利尿作用；引起低血钙。,长期应用四肢脂肪分解、 面部躯干脂肪合成向心性肥胖、血胆固醇 ,糖皮质激素-药理作用,2. 允许作用 permissive effect 糖皮质激素对某些组织细胞无直接效应，但可给其他激素或药物发挥作用创造有利条件，称为“允许作用”。GC可增
6、强儿茶酚胺收缩血管的作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用。,15,Blood Pressure 心肌肥大,Blood glucose ,糖皮质激素-药理作用,3. 抗炎作用 机制： （1）抑制致炎细胞因子的生成； （2）抑制炎症介质的生成； （3）抑制黏附分子的表达； （4）促进炎症细胞的凋亡。,16,糖皮质激素-药理作用,（1）GCS抑制致炎细胞因子的生成：GCS与其受体结合后入核引起靶基因的转录改变，降低致炎细胞因子的表达。,17,Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed.,nGRE,糖皮质激素-药理作用,（2）抑制炎症介
7、质的生成：,18,增加脂皮素-1通过抑制PLA2而减少LT、PGs和PAF的生成； 诱导ACE降解缓激肽； 抑制iNOS减少NO释放。,炎症,糖皮质激素-药理作用,（3）抑制黏附分子的表达：直接抑制黏附分子E-选择素和细胞间黏附分子的表达。 （4）促进炎症细胞的凋亡： 抑制细胞增殖相关基因的表达而增加特异性核酸内切酶的表达，促进炎症细胞的凋亡。,19,20,糖皮质激素-抗炎作用小结,抗炎作用 快速、强大、非特异性 （1）抑制致炎细胞因子产生：抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素； （2）抑制炎症介质的产生：通过增加脂皮素抑制PLA2，减少PGs、白三烯（LT）生成；诱导A
8、CE降解缓激肽；抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。 （3）抑制黏附分子的表达。 （4）诱导炎症细胞凋亡。早期：改善红、肿、热、痛症状；后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,糖皮质激素-药理作用,抗炎作用的特点 (1) 抗炎作用强大 (2) 对抗各种原因引起的炎症 (3) 对炎症各期均有效 (4) 降低机体防御功能,21,糖皮质激素-药理作用,22,4. 免疫抑制和抗过敏作用 (1) 抑制免疫系统抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抗原呈递 ；血中淋巴细胞减少；(DNA降解 ，RNA, DNA蛋白合成，凋亡，细胞因子)抑制B淋巴细胞转化为浆细胞，而减少抗体的生成；
9、小剂量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,对免疫过程的许多环节均有抑制作用,Effects of GCS on immune response,23,糖皮质激素-药理作用,(2) 抗过敏作用抑制抗原-抗体引起的过敏介质的释放。,24,Glucocorticoids,Vasodilation Mucous secretion Nerve stimulation Smooth muscle contraction.,糖皮质激素-药理作用,25,5. 抗休克广泛用于克重严重休克，特别是中毒性休克,(1) 扩张痉挛的血管、加强心脏收缩； (2) 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，恢复微血管血流动力学
10、； (3) 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor, MDF）的形成； (4) 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,26,糖皮质激素-药理作用,6. 其他作用 1) 血液和造血系统红细胞和血红蛋白含量 血小板及纤维蛋白原浓度 中性粒细胞，功能低下淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。 2) 中枢系统提高中枢神经系统兴奋性，欣快、失眠、激动等；大剂量诱发儿童惊厥。,骨髓造血,27,糖皮质激素-药理作用,3) 消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌，食欲，促消化；大剂量溃疡。 4) 骨骼 抑制成骨细胞活力 促进胶原和骨基质分解 骨胶原合成减少 钙排出增加,骨形成障碍 骨质疏松
11、,糖皮质激素-药理作用 小结,1. 生理效应 血糖，蛋白质、脂肪分解，钠、水、钙。 2.允许作用 3.抗炎作用 细胞因子、炎症介质、黏附分子、炎症细胞。 4.免疫抑制和抗过敏 抗原吞噬和处理、淋巴细胞、过敏介质 5. 抗休克 改善心血管功能，抗内毒素 6. 其他 血液、中枢、消化、骨骼。,28,29,糖皮质激素的临床应用,【临床应用】1. 替代治疗2. 严重感染或炎症3. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应4. 抗休克5. 血液病6. 局部应用,30,糖皮质激素的临床应用,1. 替代治疗慢性肾上腺皮质功能不全；急性肾上腺皮质功能不全；先天性肾上腺增生症。2. 严重感染或炎症（1）严重
12、急性感染：中毒性菌痢，暴发性流脑等；目的：缓解症状，减轻炎症，保护重要脏器；注意：合用足量抗生素，病毒感染一般不用。（2）防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、胸膜炎、心包炎等；目的：防止组织粘连或疤痕形成。,31,糖皮质激素的临床应用,3. 自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥：（1）自身免疫性疾病：类风湿疾病、全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合症等；起始用量足、控制症状，维持量稳定疗效。（2）过敏性疾病：血清病、过敏性皮炎、支气管哮喘、血管神经性水肿等，一般在其他抗过敏药无效时选用；（3）器官移植排斥：与免疫抑制剂合用。 4.休克：各种休克，帮助度过危险期，使用：早、短、大。 感染性：
13、合用抗生素；过敏性：合用肾上腺素；心源性：结合病因；低血容量性：补足血容量后使用。,32,糖皮质激素的临床应用,5. 血液病：急淋、再障、粒细胞减少、血小板减少等；疗效不一，停药易复发。6. 局部应用：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。,33,糖皮质激素的不良反应,【不良反应】两大类：久用所致，停药所致。1. 长期大量应用引起的不良的反应： （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征（库欣综合征）：,肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿等。 出现的时间与用药剂量、种类、疗程有关。,改变物质代谢引起的不良反应,34,糖皮质激素的不良反应,（2）诱发
14、或加重感染措施：给予有效、足量、敏感的抗生素。 （3）消化系统并发症：诱发或加重胃十二指肠溃疡。 （4）心血管系统并发症高血压、 AS。 （5）骨质疏松预防措施：补充钙、维生素D。 （6）其他伤口愈合缓慢、精神失常、肌肉萎缩、儿童生长缓慢。,35,糖皮质激素的不良反应,2. 停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全：GC负反馈 ACTH 皮质萎缩；表现为恶心、呕吐、低血糖、低血压等。措施：勿突停、维持量或隔日疗法、遇应激应及时补足。（2）反跳现象：长期用药因减量太快或突然停药导致原病复发或加重，或出现原有疾病所没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛等。措施：加大剂量，症状缓解后缓慢减量或停药。,3
15、6,糖皮质激素-禁忌症,【禁忌症】 精神病和癫痫病史者； 活动性消化性溃疡、胃肠吻合术后； 创伤修复期、角膜溃疡、骨折； 高血压、糖尿病； 皮质功能亢进症； 抗菌药不能控制的感染； 孕妇等。,37,糖皮质激素,【体内过程】 1. 吸收：脂溶性高，口服易吸收，可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用。 2. 分布：肝脏含量最高，其次为脑脊液、胸水、腹水；氢化可的松蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运蛋白 CBG结合）；人工合成的激素，除泼尼松和泼尼松龙，均为游离形式存在。 3. 消除：主要在肝脏降解，经肾排出。,38,糖皮质激素用法与疗程,1. 小剂量替代疗法：垂体功能减退/肾上腺皮质次全切，可的松
16、/氢化可的松 10-20 mg/d 2. 大剂量突击疗法：危重病人抢救，氢化可的松：200300mg/人/次，每日1g，不超过3天。3. 一般剂量长期疗法：慢性病，泼尼松1020mg/次，3次/d，控制症状后渐减致维持量（每日晨法、隔日晨法）。,39,第三节 盐皮质激素,盐皮质激素包括由肾上腺皮质球状带分泌的醛固酮和去氧皮质酮，主要受血浆电解质和肾素-血管紧张素系统调节。 【药理作用】【临床应用】慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。 【不良反应】水钠潴留、高血压、心脏扩大、低血钾等。,保钠排钾,肾远曲小管 肾集合管,Na+、Cl-重吸收 K+、H+排出,40,第四节 促皮质素及皮质激
17、素抑制药,一、促皮质激素（ACTH) 诊断腺垂体一皮质功能水平，防止皮质功能不全。 二、皮质激素抑制药 米托坦（mitotane）抑制皮质激素的生物合成，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 美替拉酮（mityrapone)11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。用于肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤治疗垂体释放ACTH试验等。,41,教 学 大 纲,掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应； 了解糖皮质激素的构效关系、作用机制、用法； 了解盐皮质激素的作用及应用； 了解促肾上腺皮质激素及皮质激素抑制药的作用和应用。,
