1、造影剂导致多脏器功能衰竭南京军区南京总医院 葛永纯 李世军男性,47 岁, 因“胸闷、无尿、肾功能不全 3 天”入院。患者自 1987 起出现多饮、多食、多尿 ,体重减轻,于当地医院就诊,测血糖偏高(具体不详), 诊断为“2 型糖尿病” 。先后予“消渴丸”、“格列吡嗪”等多种降糖药治疗,血糖控制不理想,空腹血糖最高达 19 mmol/L。此间患者渐出现视力下降,双下肢瘙痒。此后多次测血压均明显升高, 未服药治疗。2004 年 7 月患者出现头晕、乏力、面色苍白,测血压 200/140 mmHg,尿蛋白阳性, 肾功能正常,予卡托普利等控制血压,胰岛素控制血糖。此后血压控制不佳,有波动,最高达 1
2、80/100 mmHg,空腹血糖和餐后 2 小时血糖均波动于 67 mmol/L。2006 年 6 月底患者自觉视物模糊,7 月初诊断为“视网膜出血、角膜炎”,药物治疗后好转。7 月27 日患者出现双下肢水肿 ,体温 38.6,咳嗽, 咳白色泡沫痰,无血丝就诊当地诊所,当时未查肾功能及肝功能,经解热及抗生素静滴治疗,无明显好转。8 月 1 日至当地县医院,行 CT 检查时注射造影剂( 碘海醇)1 支,当晚患者即出现无尿。次日予速尿静脉注射后,排尿 50 ml,此后无尿。8 月 2 日来我院急诊,查 Hb 10.1 g/dl,WBC 14100/mm3,N 90%,L 7%,白蛋白 (Alb)3
3、3.5 g/L,尿素氮(BUN)24.1 mmol/L,血肌酐(SCr)682 mol/L,总 CO2 14 mmol/L,肝功能正常 ,予抗感染治疗,并行血液透析治疗 1 次,后急诊收住院。患者病程中尿中泡沫增多10 余年,夜尿增多多年 ,12 次/晚, 无肉眼血尿。1985 年患者曾患“乙型肝炎”,现为乙肝小三阳。其父亲患有糖尿病,母亲患有高血压病,1 弟患有脑部肿瘤, 子女体健, 否认家族性遗传病史。入院查体 体温 、 脉搏 、 呼吸正常 , 血压 140/90 mmHg,体质指数(BMI)23.0 kg/m2。神志清楚,全身浅表淋巴结未触及肿大,皮肤及巩膜无黄染, 双肺呼吸音粗糙,双下
4、肺可闻及湿罗音,心界向左下扩大,心脏听诊未及病理性杂音。腹部膨隆,无压痛、反跳痛, 肝脾肋下未触及,双下肢可凹性水肿,并可见胫前黑斑。实验室检查血常规 Hb 10.1g/dl,WBC 14100/mm3,N 90%,L 7%,Plt 26.4 万/mm3。尿液检查 尿蛋白 4.48 g/24 小时 ,尿蛋白电泳: 大分子 12.3%,中分子 69.5%,小分子 18.2%,C3 29.8 mg/L,2m 2.88 mg/L,尿沉渣红细胞 1 万/ml,NAG 酶 96.4U/gCr(正常值16.5 U/gCr),视黄醇结合蛋白(RBP) 58.66 mg/L(正常0.5 mg/L),禁水 13
5、 小时尿渗透压 353mOsm/kgH2O,尿糖(3+), 尿氨基酸定量83.9 mg/24h,尿溶菌酶 8.57 mg/L。血生化 白蛋白 33.5 g/L,球蛋白 31.3 g/L,总胆红素 15.1 mol/L,直接胆红素 10.4 mol/L,天冬氨酸转氨酶(ALT)35 U/L,丙氨酸转氨酶(AST)34 U/L,BUN 24.1 mmol/L,Scr 682 mol/L,尿酸(UA) 457 mol/L, Na+ 134 mmol/L,K+ 5.1 mmol/L,Cl- 103 mmol/L,TCO2 14 mmol/L。入院 3 天后复查血生化:胆红素正常,肝酶明显升高, ALT
6、 3333 U/L, AST 3713 U/L, 谷酰转肽酶(-GT) 233 U/L,心肌酶谱:CK-MB 98 U/L。免疫学检查 自身抗体全阴性,补体 C3 0.603 g/L,C4 0.233 g/L,C 反应蛋白(CRP) 153 mg/L。肝炎标志物:HBsAg,HBeAb、HBcAb(+),余(-),HBV-DNA 阳性,HCV-IgG 、HCV-IgM 阴性。入院时动脉血气分析(平静状态,不吸氧):PO2 49 mmHg,PCO2 16 mmHg。辅助检查 双肾 B 超(LK/RK):107 mm54 mm52 mm /107 mm54 mm52 mm,皮质厚度不清,回声略增强
7、。腹部 B 超正常。X 线胸片:心影增大,双肺纹理增粗, 紊乱,双肺间质肺水肿,双肺感染。胸部 CT:两肺可见斑片、条索影,纵膈淋巴结肿大, 双侧胸腔积液,提示双肺感染。心电图 ST 段:、 、avf 、V5、V6下移;T 波:V4、V5 高尖, 、 、 avf、V6 倒置; 电轴左偏;低电压趋势。心脏超声:主动脉顺应性减低, 左心功能不全,少量心包积液,轻度二尖斑返流。眼底:视网膜棉绒斑, 硬性渗出,动脉硬化 2 级。诊断分析及诊疗经过患者临床特点:(1)中年男性,明确 2 型糖尿病病史 19 年, 高血压病史 5 年,2 年前出现尿检异常;(2)近期行CT 增强扫描时静脉注射造影剂(碘海醇
8、) 后出现无尿,肾功能急剧恶化;(3)入院后发现肝功能受损,低氧血症及心脏缺血性改变,多脏器功能不全。诊断分析 该患者有明确糖尿病病史 19 年,目前存在糖尿病眼底病变,外周神经病变, 故基础肾脏损害考虑为糖尿病肾病,发现患者尿检异常虽仅 2 年,但因长期存在夜尿增多, 且肾脏 B 超提示皮质回声增强等特点,考虑患者此前已经存在慢性肾功能不全。入院 3 天前静脉注射造影剂(碘海醇)后出现无尿,肾功能进行性恶化, 血清肌酐短期内急剧升高,并出现高钾血症、酸中毒, 故考虑为造影剂肾病, 急性肾功能衰竭。由于患者有糖尿病、高血压病史多年,有心功能受损, 加之无尿,继而出现水钠潴留, 心衰、肺水肿,同
9、时合并肺部感染,胸腔积液,出现低氧血症,I 型呼吸衰竭。患者既往即存在慢性乙型肝炎, 在糖尿病基础上出现心衰、肝淤血 ,进而出现肝功能不全,肝酶显著升高;入院后患者血糖不易控制,考虑患者处于应激状态 ,加重胰岛素抵抗。最后诊断1. 造影剂肾病急性肾功能不全多脏器功能衰竭(肾脏、肝脏、心脏)2. 2 型糖尿病糖尿病肾病(晚期)治疗经过 (1)患者入院后,针对以上情况,给予其床边连续性肾脏替代疗法(CRRT) 治疗, 患者电解质紊乱得以快速纠正,血清肌酐及尿素氮明显下降。CRRT 共持续 72h,缓慢脱水共计 8 kg,患者肺部水肿及心衰症状明显改善,胸片心影较入院时明显减小, 肺间质水肿减轻。此
10、后改为日间 CRRT 治疗。(2)针对肺部感染,在支持治疗基础上,给予哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗 4 天后,血 WBC 从 14100/mm3 下降至 8900/mm3,胸闷症状缓解,无咳嗽咳痰,胸片提示双肺纹理变清晰,心肺功能改善后, 动脉血气 PO2 升至 60 mmHg(不吸氧) 。(3)患者入院后 8 月 5 日检查血生化提示肝酶显著升高,ALT 3333 U/L,AST 3713 U/L,针对患者肝酶明显升高,原因考虑为心衰基础上出现肝淤血, 加之患者既往有乙型肝炎基础, 两者共同作用,导致急性肝功能不全。针对以上情况,一方面予 CRRT 改善患者容量状态, 减轻肝瘀血,另外同时对
11、症予甘利欣、还原型谷胱甘肽静滴保肝治疗,患者肝酶开始逐渐下降,8 月 8 日复查 ALT 降至 1483 U/L ,AST 降至 356 U/L,8 月 18 日肝酶基本恢复到正常水平。(4)针对患者高血糖及高血压,给予诺和灵(30R)、苯磺酸氨氯地平(络活喜)、地尔硫 (合心爽)控制血糖、血压。患者入院初由于处于应激状态,胰岛素抵抗加重,血糖控制不稳定,当病情逐渐缓解后,血糖控制尚可,餐后 2h 血糖 10 mmol/L 左右。经过上述治疗后,患者心肺功能得以改善, 肝功能恢复正常,尿量亦逐渐增多至 500700 ml/d,但肾功能仍未恢复正常,尚不能完全摆脱透析。入院后实验室检查指标变化见
12、图。病例讨论造影剂肾病及其临床表现 造影剂肾病 (RCIN)是放射造影后严重并发症之一, 是目前引起医源性急性肾功能衰竭的第三位原因,其定义为使用造影剂后 48 小时内血清肌酐上升 0.5 mg/dl 或较基础值上升25%,并除外其他原因所致的急性肾功能不全。随着近年来放射诊断及治疗技术的发展,RCIN 的发病率也随之逐渐增多。在一般人群中,其发生率并不高, 各单位报道不一,大约为 0.6%10%,但对于高危人群( 肾功能不全,糖尿病,高血压, 充血性心力衰竭等),其发病率明显高于普通人群,有报道糖尿病合并有肾功能不全的患者,RCIN 的发生率甚至高达 50%。造影剂分为高渗型和低渗型两大类,
13、碘海醇为低渗型造影剂的代表药物,其渗透压约为 780 mmol/L,绝大多数于 24 小时内以原型从肾脏排出, 其肾毒性虽明显低于高渗型造影剂泛影葡胺,但其所致造影剂肾病的发生率仍为 3%左右 ,对于肾功能不全或糖尿病患者, 其发生率约 10%。本例患者既往存在糖尿病肾病,慢性肾功能不全,为造影剂肾病发生的高危险人群, 结合患者有明确的注射造影剂史, 随后出现无尿,无肾前性或肾后性因素所致急性肾功能不全,故造影剂肾病诊断明确。RCIN 主要临床表现为 :(1)注射造影剂后 48 小时内出现,血肌酐较基础值升高,并可出现一过性蛋白尿。造影后 35 天,血清肌酐达到峰值,第 710 天可恢复至基础
14、水平,绝大部分患者表现为非少尿型急性肾衰,但仍有少部分患者表现为少尿型肾功能衰竭,一旦发生少尿型肾衰, 往往需要肾脏替代治疗, 且预后不良。(2)肾小管损伤,尿 NAG 酶、RBP 升高,尿比重及尿渗透压下降。(3)多数 RCIN 患者肾功能可恢复,但原有慢性肾功能不全基础的患者可能会出现不可逆的病情进展,使得无法摆脱透析。本例患者无尿、肾功能恶化出现在造影注射 24h 之内,临床实验室检查提示损伤主要在肾小管, 尿 NAG 酶、RBP 明显升高,伴低渗尿, 符合造影剂肾病的临床表现,由于患者既往即存在慢性肾功能不全, 且造影剂应用后表现为无尿型肾衰, 推测此患者预后不佳。住院期间虽经积极 C
15、RRT 治疗 2 周余,仍不能摆脱透析。造影剂肾病的发病机制 造影剂肾病的确切发病机制目前尚不完全明确。近年来越来越多的研究提示 RCIN可能与肾脏血流动力学改变、直接的肾小管毒性、氧自由基损伤以及肾小管堵塞等因素有关:1. 血流动力学改变 造影剂注射入体内后 ,血浆渗透压增高,进而引起肾血管短暂扩张,时间约为 20 min,随后激活肾素-血管紧张素系统及球管反射系统, 出现肾血管痉挛性收缩,时间长达 4 小时以上,引起血液从髓质到皮质重新分布,发生髓质盗血现象, 使髓质血流减少;加之造影剂所致的渗透性利尿作用 ,使血容量减少,进一步加重了肾血管收缩。2. 直接肾小管毒性 造影剂可直接作用于肾
16、小管上皮细胞, 引起细胞内钾离子浓度和腺嘌呤核苷酸浓度降低,远曲小管细胞内钠离子浓度增加, 缺氧加重这些改变,而细胞内环境改变同时也可加重髓质缺氧,如此形成恶性循环。另外,有研究通过体外试验证实造影剂可直接破坏肾小管上皮细胞的线粒体。3. 氧自由基损伤 氧化剂介导的肾脏损伤在 RCIN 的发病机制中也起着重要的作用,造影摄片时,脂质过氧化增强,应用过氧化氢酶、超氧化物歧化物均可缓解造影剂所致的血流动力学改变。有研究认为,脂质过氧化物的产生与造影剂的渗透性及原发病有关。4. 肾小管堵塞 注射造影剂后, 尿酸排泄增多, 加之脱水,会发生尿酸沉积,形成结晶堵塞肾小管,另外, 造影剂可直接造成肾小管上
17、皮细胞坏死、脱落,进而与肾小管上皮细胞分泌的 Tamm-Horsfau 蛋白结合, 形成胶状物,堵塞肾小管。造影剂肾病的危险因素有研究显示,肾功能不全是一项非常重要的独立危险因素, 并且与 RCIN 的发生率密切相关。在造影前 Scr超过 1.2 mg/dl 时,RCIN 的发生率开始增加,并且随 Scr 的升高而增加。当 Scr 超过 2 mg/dl 时,RCIN 的发生率高于 20%。糖尿病微血管病变可促进 RCIN 的发生 ,尤其是糖尿病合并肾功能不全的患者 ,RCIN 的发生率大大增加,甚至有报道高达 50%。这部分患者发生的 RCIN 多为少尿型,需透析治疗,往往预后不佳。心功能不全
18、可导致肾脏血流量减少,肾内缩血管机制激活; 加之利尿剂的应用 ,加重了有效血容量的不足,两者对 RCIN 的发生起协同作用。防治措施在行造影检查时应详细询问患者病史,通过相关检查评价患者是否存在危险因素,对于高危人群( 糖尿病,肾功能不全等)行造影检查时应严格掌握适应证, 充分权衡利弊,除非绝对需要造影检查 ,一般尽量选择不需要碘造影剂的检查,如超声、MRI 及核素等。用造影剂前应停用利尿剂,保证足够的血容量, 如患者处于脱水状态, 应静脉补液,造影后亦主张积极补液,减轻造影剂引起的渗透性利尿作用。理想的方案为 0.45%氯化钠溶液 1 ml/kg/h 静滴,从造影前 12 h 持续至造影后
19、24 h。有研究证实,钙离子拮抗剂(CCB) 能抑制大多数缩血管物质的作用 ,造影前使用 CCB 可减少血管收缩反应,从而改善造影剂所致肾脏血流动力学改变,预防 RCIN 的发生。另外一些血管扩张剂 ,包括多巴胺、茶碱等,也可以起到预防作用,但效果尚不确定。连续性血液净化治疗在造影剂肾病中的作用 血液透析和腹膜透析均能有效地清除残留体内的造影剂, 有人认为清除率可达到 50%以上,故对于出现造影剂肾病的患者可早期行血液净化治疗,提倡采用对肾脏血流动力学影响较小的连续性血液净化治疗,其目的如下:CRRT 能够帮助清除体内毒素, 纠正电解质紊乱及酸碱失调;CRRT 治疗过程中可监测中心静脉压, 根
20、据情况调整液体平衡,改善水钠潴留及肺水肿,心功能及肺部氧合同样改善;CRRT 不仅能够清除体内残留的造影剂, 减轻进一步损伤,改善肾功能状态,而且能清除体内炎症介质,改善血管内皮细胞功能,帮助多脏器功能重建。本例患者在出现多脏器功能不全(MODS) 后,采用 CRRT治疗,患者心肺功能改善,肝功能恢复,氮质血症改善,CRRT 在各脏器功能重建的过程中起至关重要的作用。小结造影剂肾病是院内获得性急性肾功能不全的重要原因之一。对原有糖尿病肾病、肾功能不全的患者行造影检查时务必充分评估患者的危险因素,慎重行此检查; 一旦发生少尿型 RCIN,应早期行连续性血液净化治疗,清除残余造影剂,维持内环境稳定, 促进患者肾功能的恢复。
