1、安乃近注射液（2ml：0.5g）工艺处方为原有注册处方，并且合理。处方使用至今处方组成及用量均未发生变更。1.1 处方组成的考察安乃近注射液处方分别由原料安乃近及辅料亚硫酸氢钠、依地酸二钠、活性炭组成。1.1.1 原料药安乃近结 1构式、分子式和分子量:C13H16N3NaO4SH2O 351.361.1.1.1 理 化性质性状：本品为白色至略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。酸碱度：pH 为 6.07.0。水分：4.95.3稳定性 2：安乃近在是溶液中有水解现象，水解产物是双N-甲基(安替匹林)胺基甲烷及 N-甲胺
2、基安替匹林。在 pH 值为 4.88.8 的范围内研究安乃近溶液的稳定性,认为不管溶液的 pH 值是多少,安乃近含量都会很快地下降,但在 pH 值为 7.8 时分解最少。因此认为若将安乃近储存于完全无水及隔绝空气的条件下就能获得最好的稳定性；对液体剂型可在安瓿顶部空间充以惰性气体及加适当的抗氧剂以得到较好的稳定性。安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，属于吡唑酮类化合物，由于安乃近吡唑酮环上的不饱和键易被氧化，药液放置 35 小时即变为黄色，不能药用 3。所含杂质情况:安乃近原料中含有重金属和其它有关物质，药典中分别明确了有关物质和重金属的限度及检测方法，保障原料质量。1 国家药典委员会.
3、中华人民共和国药典M.2010 年版二部;286;2 张雪吾.关于安乃近溶液氧化分解作用的初步研究; 中国医药工业杂志1973 年 02 期; 3 樊点连.安乃近注射液处改进及稳定性研究; 中国医药指南2013 年 6 月第 11 卷第 18 期.实验研究;4851.1.1.2 生物学特性 11.1.1.2.1 生理环境下的稳定性安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，属于吡唑酮类化合物，口服、肌注易吸收，在肝脏内代谢，然后经肾脏排泄。1.1.1.2.2 药代动力学性质（1）药效学 本品为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。（2）药动学 口服吸收完全，
4、于 2 小时内血药浓度达峰值，t 1/2约 14小时。注射给药可迅速见效。1.1.1.2.3 毒副作用及治疗窗 毒副作用 本品对胃肠道的刺激虽较小，但可引起以下各种不良反应：血液 可引起粒细胞缺乏症，发生率约为 1.1，重者有致命危险；亦可引起免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癫及再生障碍性贫血等。皮肤 可引起草麻痊、渗出性红斑等过敏性表现，严重者可发生剥脱性皮炎及中毒性表皮松解症等。局部反应 注射部位可有红肿及疼痛，数天后消退。个别病例可发生过敏性休克，甚至导致死亡。大剂量肌注(12g）可使注射部位产生大面积无菌性坏死 用法用量 口服、注射、外用。成人：(1)口服一次 0. 250.5g，需要
5、时服 1 次，一日最多 3 次。(2）深部肌内注射一次 0.250. 5g, (3）小儿 口服： 一次按体重 1020mg/ kg, 一日 23 次。滴鼻：取平卧位，头稍低。应用 10%20%溶液。婴儿每次每侧鼻孔 12 滴，2 岁以上每次每侧鼻孔 23 漓。56 岁以上者一般不用此法。深部肌内注射：一次按体重 5 lOmg/kg。1 国家药典委员会.中华人民共和国药典.临床用药须知.化学药和生物制品卷 M.2010 年版.北京.中国医药科技出版社.2011.4;10011002;1.1.2 辅料本品所使用的全部辅料符合注射标准级且为常规使用剂量，所使用辅料分别为亚硫酸氢钠、依地酸二钠、活性炭
6、。1.1.2.1 亚硫酸氢钠 1结构式、分子式和分子量NaHSO3 104.06pH 为水溶液 (1)的 pH 值为 4.05.5。性状：本品为 白色结晶性粉末，有强烈二氧化硫气味，久置空气中析出二氧化硫，能缓慢氧化成硫酸氢钠；与强酸反应放出二氧化硫，温度高于 65时分解出二氧化硫。密度 1.48g/cm3,易溶于水，难溶于醇，水溶液呈酸性，具还原性。用量：使用浓度一般为 0.10.2左右。与主药的相容性：亚硫酸氢钠在安乃近注射液中的作用有：一是其水溶液(1)的 pH 值为 4.05.5，可作为 pH 调节剂；二是亚硫酸氢钠具有还原性，起到抗氧剂的作用，保护主药的稳定性。作用与用途：本品在安乃
7、近注射液中主要用作抗氧剂，用于液体制剂有一定的防腐作用。配伍变化：本品水溶液呈酸性，具还原性，更适用于偏酸性药物作抗氧剂。安全性：本品在常用剂量下是安全的。1.1.2.2 依地酸二钠 2结构式、分子式和分子量 NaO2CH2NNCO2Na,H2O21 罗明生.高天惠.药剂辅料大全M.第二版.成都.四川科学技术出版社 .2007.1;10171018;2 国家药典委员会.中华人民共和国药典M.2010 年版二部;1206;C10H14N2Na2O82H2O 372.24性状：本品为白色结晶状粉末，无臭，味微酸。能溶于水，微溶于醇、氯仿、乙醇中几乎不溶。1 的去二氧化碳水溶液 pH 4.34.7
8、，相对密度1.004，本品稳定。加热至 120失去结晶水，有轻度吸湿性，运动黏度 1 . 03mm2 /s ( 1 溶液） ，冰点降低：0.14（1W/V 水溶液） 。熔点：二水合物烙点 252（同时分解）折射率：1.335（1W/V 水溶液）溶解度：在氯仿、乙醚中几乎不溶，乙醇(95)中微溶，1 份可溶解在 11份水中。用量：依地酸二钠因溶解度大而稳定，故一般用量为 0.010.05。与主药的相容性：在安乃近注射液中加入金属络合剂络合，可以降低其催化作用，与抗氧剂联合使用，具有协同作用。作用与用途：本品为螯合剂，能与金属离子络合，在药剂中用作水的软化剂，抗氧增效剂和稳定剂。主要用于注射剂等液
9、体制剂，并常和其他抗氧剂合并使用，以增强抗氧效果。配伍变化：本品和 EDTA 一样，具有酸性，能使碳酸盐放出二氧化碳。与多价金属离子生成螯合物。安全性：本品胃肠道吸收差，大量吸收时将引起钙的减少而出现低血钙症状。每日允许摄入量 02.5mg/kg（FAO/WHO，1985） 。本品为最常用的络合剂，除在药剂上作为金属离子整合剂而起到抗氧、稳定作用。与金属离子螯合，使细菌不能获得生长发育所必需的微量金属离子而发挥抑菌作用，故而也作抗菌增效剂。1.1.2.3 活性炭性状：本品为黑色、无臭、无昧、无砂的粉末。粉末状粒径在 200 目以下的粒状炭，粒径一般为 14mm。不溶于水和有机溶剂。填装密度约为
10、 0.30. 6g /ml 时，微孔容积约为 0.6 0.8ml/g，比表面积约为 5001500m 2/g 最佳适用 pH4.04.8，最佳温度 6070。用量：在注射剂中通常加入 0.010.5的针用活性炭，具体用量视品种而异。与主药的相容性：针用活性炭是注射剂的生产过程中经常会用到的一种辅料,这主要是因为活性炭有较强的吸附作用,不仅可以吸附热原,还可以吸附杂质和色素,以改善药液的澄明度和减少药液中的杂质，但是活性炭的吸附作用没有选择性,在吸附杂质的同时,也吸附主药,所以在注射剂配制时就要特别注意,以免活性炭加入过多造成主药含量下降。作用与用途：注射剂配制中，常作用活性炭以吸附药液中的杂质
11、和热源，并使药液澄清，活性炭的纯度对药剂质量有较大影响。配制注射剂时所采用的活性炭应为针用活性炭。1.1.3 处方设计公司生产的安乃近注射液为原有注册处方，处方不再进行独立设计，研究重点为针对现有处方原料以及辅料用量进行分析评估。1.1.3.1 处方分析1.1.3.1.1. 处方原辅料组成分析安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，属于吡唑酮类化合物，由于安乃近吡唑酮环上的不饱和键易被氧化，主要因素为接触氧气，高温、光照、金属离子、pH 等因素都有影响，处方加入亚硫酸氢钠作为抗氧剂，加入依地酸二钠作为金属离子鳌合剂可有效保护主药的稳定性。1.1.3.1.2. 生产过程分析配制使用新鲜的注射用
12、水，最好经过充氮气搅拌，以驱除水中的溶解氧；配制过程中避免使用会产生金属离子的容器、玻璃、搪玻璃、搪瓷、优质不锈钢，尽量避光操作；灌封过程中要充氮或二氧化碳气体（须经净化处理） ；保证pH 为 7.8 等措施可有效保证主药的稳定性。1.1.3.1.3. 处方辅料使用量分析亚硫酸氢钠的水溶液为酸性，使用浓度一般为 0.10.2左右，在常用剂量下是安全的。依地酸二钠因溶解度大而稳定，故一般用量为0.010.05。本品胃肠道吸收差，大量吸收时将引起钙的减少而出现低血钙症状。每日允许摄入量 02.5mg/kg。1.1.4 处方筛选和优化对原有注册处方，不再进行筛选和优化。但对其处方的稳定性通过小批量试
13、制产品后根据中国药典 （2010 版）标准进行检验，同时进行高温、高湿、强光照射等影响因素试验以及冻融试验，并根据试验结果进行评价（详见研究资料六） 。进一步确定处方的合理性以及产品的稳定性。1.1.5 处方的确定综上所述，安乃近注射液的处方组成是合理的，辅料的用量均符合法规要求。并且对该处方制剂的性状、pH、颜色、有关物质、含量、细菌内毒素、不溶性微粒等为评价指标，进行考察，进行样品检测及稳定性考察，考察结果，最终确定下列处方为制剂处方：原料安乃近亚硫酸氢钠依地酸二钠活性炭用量250g2g0.1g0.2g加注射用水至 lOOOml1.1.6 制备工艺研究该生产工艺已完成工艺验证，验证表明工艺
14、稳定，能持续生产出符合要求的产品。并按国家法规要求完成生产工艺和处方核查。安乃近小容量注射液的工艺步骤为：配制、过滤、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装。其核心工艺步骤为：配制、过滤、灌封、灭菌等工序。安乃近注射液由于其特殊的理化性质，故在生产工艺设计中应重点考虑其产品稳定性进而保证产品质量。本品易溶于水，在 pH 为 7.8 的环境中较稳定，在处方中加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠、活性炭等有助于原料安乃近的稳定，同时可调节药液 pH 值。考虑其制备工艺时应重点从以下各方面进行研究分析并确定工艺：（1） 本品在生产过程，尤其是配制结束后的药液储存以及灌封过程中均采用惰性气体保护，防止其被氧化。（2） 配
15、制安乃近注射液时,需加入适量活性炭吸附热原和有色杂质。但活性炭对安乃近也有较强的吸附作用,其用量会对安乃近注射液含量产生影响,而配制过程中的加热时间及加热温度也会影响着活性炭的吸附作用,从而影响安乃近注射液的含量。故需控制活性炭的用量不高于 0.1。（3）针对灭菌条件，经过对比试验证明，经过 1218 分钟、115 32 分钟灭菌两种条件灭菌后的样品，产品含量均会下降，同时药液均明显变黄，不能符合质量标准要求。故本品不能采用终端灭菌工艺，故只能采用无菌生产工艺进行生产，同时配合 10030 分钟辅助灭菌条件。1.1.7 制备工艺的选择综合上述分析讨论结果，确定硫酸小诺霉素注射液不能采用终端灭菌
16、工艺生产，应采用无菌生产工艺结合蒸汽辅助灭菌生产。确定的工艺流程步骤为：浓配、稀配、除菌过滤、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装。同时在生产过程中，尽量避免因原辅料质量、空气中氧、溶液 pH 值、灭菌温度、灭菌时间等因素对其稳定性带来的影响。确定了工艺，根据该工艺进行放大试生产，在试生产过程中摸索确定了具体的生产参数，并将产品用于相应的稳定性考察。1.1.8 工艺参数的确定1.1.8.1 工艺流程图1.1.8.2 控制参数安乃近注射剂生产关键工序和主要过程控制点工艺参数： 纯化水：按中国药典2010 版二部项下执行。 注射用水：按中国药典2010 版二部项下执行。 浓配：加入注射用水，开启循环冷却降
17、温，通入二氧化碳气体，加入物料，再加入活性炭搅拌吸附。 稀配：通二氧化碳保护，中间产品质量应符合安乃近注射液中间产品质量标准 。 除菌过滤：应采用聚醚砜膜过滤器进行二级串联过滤（0.2m） 灌装：于 A/B 级层流保护，填充 N2。装量应符合注射剂项下标准。 灭菌检漏：灭菌温度 100时间 15 分钟，真空检漏。 灯检：采用人工灯检。 洗烘瓶：安瓿灭菌温度不低于 280。1.1.9 验证1.1.9.1 工艺验证1.1.9.2 工艺研究阶段的验证制备工艺及工艺参数确定后，已组织了 3 个批次的产品中试，在制备过程中对各项相关参数进行考察，并对安乃近注射液中间产品及灭菌后产品质量进行分析，该工艺过
18、程相对稳定，可以进行放大批量的生产工艺验证。1.1.9.3 生产阶段的工艺验证 1根据中试验证结果及评价分析，组织修订了工艺规程中的相关内容，起草了相应的安乃近注射液生产工艺验证方案，在经过审批后，组织了相关部门对方案进行培训，并组织人员进行实施。该次生产阶段的工艺验证共进行三个批次的产品生产，验证中所涉及的方法、程序、设备、厂房均已验证合格。验证过程分别对厂房、设备、人员、环境进行监测，各个相关工序的关键控制点及控制参数均经过确认，考察工序为理瓶、脱包、称量、浓配、稀配、除菌过滤、洗瓶、烘瓶（安瓿灭菌干燥） 、灌1 参见安乃近注射液工艺验证方案及报告。封、灭菌检漏、灯检、包装等工序。三批产品
19、的产品质量均一，制备过程在预订的控制范围内，具有产品质量的均一性、稳定性，生产过程具有可控性。放大批次的生产阶段工艺验证已通过确认合格，并取得验证证书。1.1.9.4 灭菌工艺及其验证由于该产品属于非最终灭菌产品，故在放大生产阶段的工艺验证中，对药液除菌过滤工艺及灭菌工艺分别进行考察，除菌过滤工艺主要考察了过滤前的药液载菌量和过滤效果的确认；灭菌工艺考察了灭菌前产品的存放时限，灭菌前药液的载菌量、灭菌前后各项质量项目的检测对比和 100%检漏试验等项目。我公司使用的灭菌设备为张家港市神农灭菌设备制造有限公司生产的水浴式灭菌柜，在设备使用前已对其进行空载热分布试验、微生物挑战试验和热分布实验 1
20、。该设备已通过确认合格，取得验证证书。生产所需其它关键设备均经过验证合格方可用于生产 2。1.1.9.5 培养基模拟灌装试验 3安乃近注射液为非最终灭菌产品，生产工艺为无菌生产工艺，故需对无菌工艺进行验证。无菌保障水平主要通过培养基模拟灌装试验进行评估，该项试验经过连续 3 个批次的培养基模拟灌装生产，每瓶产品均经过无菌检查，验证数量及验证结果符合 GMP 要求，并取得验证证书。1.1.9.6 除菌过滤 4该产品在配制-灌装过程采用二级除菌过滤器串联过滤的方式对药液进行处理，除菌过滤器是产品的无菌保障要素，其性能好坏直接影响产品质量，故对除菌过滤系统适应性进行了确认，主要考察了过滤系统与药液的相容性测试，生产过程及验证中对过滤前后滤膜的完整性检测，厂家提供了滤膜的微生物截留量测试的数据及报告，并出具了合格证书，该验证结果符合要求并取得验证证书。1 参见水浴式灭菌柜验证方案及报告；2 参见 2011 年度、2012 年度、2013 年度验证计划；3 参见基模拟灌装试验方案及报告；4 参见系统验证方案及报告；
