1、糖皮质激素类药物的合理临床应用,福建省立医院风湿科,糖皮质激素（以下简称激素）是抗生素以外的临床应用最多的药物之一，应用范围几乎涉及所有的临床科室，几乎所有的临床医师或多或少都有使用激素的经历。,糖皮质激素临床应用的流行病学,美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病 RA： 类风湿性关节炎 IBD： 炎性肠病 SLE： 系统性红斑狼疮 MS： 多发性硬化病,风湿病,骨科,皮肤科,眼科,耳鼻喉科,口腔
2、科,呼吸内科,心血管科,消化科,泌尿内科,神经内科,血液科,妇产科,无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,糖皮质激素类药物使用中常见不合理现象,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,目 录,糖皮质激素甾体激素,20世纪20年代后期，人们就认识到肾上腺皮质在维持机体代谢的机制中比髓质更为重要。发现皮质激素中有一种主要调节碳水化合物代谢，一种主要调节电解质
3、平衡，由此提出了糖皮质激素和盐皮质激素的概念，沿用至今。,糖皮质激素甾体激素,1929年，Hench发现一些关节炎患者在怀孕时期关节炎的症状会暂时缓解。 1942年，化学家们从肾上腺皮质中提取了28种化合物，并确定了它们的化学结构。 其中5种具有生物活性，包括可的松、氢化可的松、盐皮质激素和性激素。统称为甾体激素,1948年，开始应用可的松来治疗急性风湿病，受到良好的疗效。可的松被迅速扩展到其他多种疾病的治疗。 1950年，Hench因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。 1954年，合成了强的松。 1957年，合成了甲基强的松龙， 1958年，合成了地塞米松。,随着人们对糖皮质激素生理和药理的深
4、入了解，其在临床的应用，尤其是在免疫性疾病中的重要性日益受到重视。糖皮质激素分为内源性激素和外源性激素。内源性激素由肾上腺皮质分泌，外源性激素由人工合成。,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,目 录,外源性肾上腺皮质类激素,目前临床上药用的糖皮质
5、激素均为化学合成物，血浆半衰期大都长于内源性激素。因结构差异导致体内过程的不同，分为短时效作用药，中时效作用药和长时效作用药。,短时效药：氢化可的松，可的松 中时效药：强的松 强的松龙 甲基强的松 龙 曲安西龙（去炎松） 长时效药：地塞米松 倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等,常用糖皮质激素类药物的比较,类 对受体 水盐 抗炎 等效 一次口服 药 物 的亲和 代谢 糖代谢 作用 剂量 半衰期 半效期 常用量 别 力 (比值） （比值） （比值）（m g） （分） 小时） （m g）短 氢化可的松 1 1.0 1.0 1.0 20 90 812 1020 效 可的松 0.01
6、0.8 0.8 0.8 25 90 812 12.525 中 泼尼松 0.05 0.6 3.5 3.5 5 200 1236 2.510 效 泼尼松龙 2.2 0.6 4.0 4.0 5 200 1236 2.510 甲泼尼松 11.9 0.5 5.0 5.0 4 200 1236 2.08 曲安西龙 1.9 0 5.0 5.0 4 200 1236 2.08 长 地塞米松 7.1 0 30 30 0.75 300 3654 0.751.5 效 倍他米松 5.4 0 3035 2535 0.60 300 3654 0.61.2 外 氟氢可的松 3.5 125 12 用 氟轻松 1 40,肾上腺
7、皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,目 录,AP=Actived Protein激活蛋白,生理效应,A 对糖代谢 B 对蛋白质代谢 C 对脂肪代谢 D 对水和电解质代谢 E 与其他激素相互作用 F 对系统作用心血管系统 中枢神经系统 血液和造血系统 胃肠道,临床治疗作用,1）抗炎作用 2）免疫抑制作用 3）抗毒作用 4）抗休克作用,肾上腺糖皮质激素的抗炎作用,抑制感染性和非感染性炎性反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细
8、胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上调抑制促炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎症,糖皮质激素抗炎作用的分子机理,目前研究认为:糖皮质激素抗炎作用的分子机理有两条途径:基因组信号传递 (细胞核内 DNA调节)非基因组激活 (胞奖浆内NO合成酶活化)最终诱导产生抗炎蛋白,糖皮质激素的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应
9、 降低机体防御功能，可致感染扩散加重,肾上腺糖皮质激素的抗休克作用,扩张血管，增强心肌收缩力 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克 的治疗,肾上腺糖皮质激素的其他药理作用,刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞； 大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可
10、发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用肾上腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物使用适应症 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,目 录,糖皮质激素的用法,1、给药途径A. 局部给药 皮肤涂抹 滴眼 气雾剂 关节腔内注射 鞘内注射 胸腔内注射,B. 全身给药： 口服肌肉注射静脉注射静脉滴注,2、给药方法每日给药 每日一次顿服，每日多次分餐服隔日给药冲击给药 适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的 风湿性疾病只有在危重或难治性的情况下才选用大剂量糖皮质激素冲击
11、疗法!,3、 疗程短程疗法：疗程约1个月。 中程疗法：疗程一般在23个月。 长程疗法：疗程往往1年以上。用于易反复发作的慢性病。长程治疗过程分为：治疗阶段、减量阶段、维持阶段。 冲击疗法：疗程一般在5天内。常用于急性和 / 或危重病人的抢救。,4、治疗剂量 治疗阶段：以泼尼松为标准。一般剂量0.51mg/ Kg /d。病情较重者，初始用量可达1.52 /mg / Kg / d。持续用药68 周。 减量阶段：病情稳定并用足治疗剂量后，可以开始减量。约12周减量1次，每次减原剂量的1020。至30mg / d后，减量速度宜更慢，间歇时间宜更长。 维持阶段：原则上应用能控制病情的最小剂量长期应用。有
12、人认为,最小维持量应比生理分泌量略高。按泼尼松计，生理量约7.5mg / d。 冲击疗法：MP 5001000mg/d，连续3至5天为一个疗程，病情笃重者1周可重复。冲击结束标准大剂量激素。,糖皮质激素剂量范围, 小量 30mg/日 泼尼松 疾病活动期 冲击量 1000mg/日 甲基泼尼松龙 病情危重,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用 肾上腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物适应证 糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,目 录,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病 自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、
13、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗 免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病 过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,抗休克 广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗严重感染或炎性反应 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝
14、炎、人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗 感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时， 都要注意严格掌握适应证,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,血液系统疾病 特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等; 作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病 器官移植 异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗 异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗 预防某些炎性反应后遗症 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,内分泌性疾病 补充或替代治疗治疗原发
15、性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗 治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷治疗甲状腺危象、严重的Graves眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,眼病 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎 皮肤疾病 重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患 肾脏疾病 新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等 其他疾病 结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等； 局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,糖皮质激素在风湿
16、科应用,糖皮质激素在风湿病及自身免疫性疾病的治疗中的作用是极其重要的，甚至是不可替代的。 1.弥漫性结缔组织病。 2.各种关节炎急性期，非甾体抗炎药疗效不佳时。 3.其他自身免疫性疾病。,糖皮质激素在风湿科应用,长程治疗。有的甚至要终身用药。 一般病例，常规剂量即可。 急危重病例有时需用冲击疗法。 一般选用中效激素 此类药物无绝对禁忌症、但用药前须充分权衡利弊，并做好用药前准备工作。 用药目的性一定要明确，切忌盲目用药和莽撞用药。 用药期间密切注意副作用，做好应对措施,系统性红斑狼疮 （Systemic Lupus Erythematosus SLE),42,NSAID：用于发热、关节、肌肉痛
17、。注意胃肠和肾毒性 抗疟药：对皮疹、关节炎、光过敏有效。防视网膜病变 糖皮质激素：因人因病情而异,SLE治疗：传统药物,43, 冲击剂量：甲强1000mg+5% GS 250ml 静滴3天,可用于治疗狼疮危象心、脑、肾脏器受累，严重溶血、血小板和（或）白细胞减少， 大剂量：1-2mg/kg/d，可用于治疗重型SLE 中剂量:30mg/d 小剂量:15mg/d 维持量:7.5mg/d 通常无严重副作用,SLE治疗：,传统药物,44,SLE治疗：传统药物,免疫抑制剂 合并肾炎、脑病等难以控制的重症SLE， 减激素者复发；,CTX 1.5-2.5mg/kg/d口服、静注或200mg，隔日或0.5-1
18、.0m2体表面积冲击,3周一次 AZ 2-3mg/kg口服 MTX 5-20mg/w CSA 3-5mg/d 霉酚酸酯（MMF）、来氟米特,45,类分湿关节炎（RA）的治疗,NSAIDs 肾上腺皮质激素 DMARDs 生物制剂 目标治疗(targeted therapy) 其它,当关节症状严重 NSAIDs 不能控制时，可选用泼尼松或其他GCs迅速减轻患者的关节炎急性发作。但不作为首选药物使用 可用于伴有器官受累者 须与其他DMARD合用 不作为长期维持用药,中华医学会风湿病学分会（2003年） 关于激素在RA中的应用,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类 肾上腺糖皮质激素的生理药理作用肾上
19、腺糖皮质激素类药物用法用量 肾上腺糖皮质激素类药物使用适应症 糖皮质激素类药物不良反应及处理对策,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；应予充分认识，尽量减少或避免毒副作用 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，患者死于原发病者明显减少，而死于长期、大剂量药物包括糖皮质激素使用后的并发症者明显增多。,GS的副作用,注意药物毒副作用,常见副作用有： 1、类肾上腺皮质功能亢进 2、电解质紊乱 3、诱发和加重感染 4、类固醇性糖尿病 5、诱发和加重消化性溃疡 6、心血管系统并发症,7
20、、肌病和骨质疏松 8、股骨头坏死 9、行为和精神异常 10、眼并发症 11、抑制生长发育和组织修复 12、药源性肾上腺皮质功能不全 13、反跳现象 14、撤药综合症,MP冲击疗法常见副反应： 严重感染 水钠潴留，严重者致心衰； 高血压 上消化道大出血； 高血糖 精神症状等；,GCs副作用的严重程度,应对措施（1）,剂量和疗程因病情需要而定； 避免过分依靠激素和延长疗程； 当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。 激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。,应对措施（2）,治疗关节炎时主张作为过
21、度性用药，强调短期、小剂量激素，尽早联用DMARDs。 寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射12次得宝松有利于减轻滑膜炎症，但关节腔注射激素的间隔期3个月以上，每年不超过3次。 肝功能不好的患者应使用泼尼松龙或甲基泼尼松龙。 不建议使用短效或长效剂型，更不建议用超长效剂型。,应对措施（3）,短效激素（可的松、氢化可的松等） 虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,应对措施（4）,地塞米松抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为
22、临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,应对措施（5）,康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。 由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。 然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。,59,使用激素前一定要充分评估病情，掌握适应症，预处理合并存在的疾病如糖尿病、高血压、感染等。注意护胃、补钾、补钙等基本措施。冲击治疗要严格掌握适应症，切不可滥用。,注意禁忌症 适当的给药方法 合适的种类 恰当的剂量 适时逐渐减量,糖皮质激素的基本用药原则,再见,谢 谢 大 家 ！,
