1、芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的作用*前言*很久以来，术后服用 5 年三苯氧胺一直是激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗“金标准” ，它能降低乳腺癌术后复发和死亡的危险。但是长期应用三苯氧胺具有一些副作用，例如：增加子宫内膜癌（2.5 倍）和血栓栓塞性疾病（2.0 倍）的发生率，五年三苯氧胺后仍有复发的危险，这些都促使人们去寻找和开发新的药物，以提高辅助内分泌治疗的疗效，并且降低其副作用。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶来阻断非卵巢组织中雌激素的合成，它能使绝经后妇女的雌激素水平下降超过 97%。第三代芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。本文将介绍第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者
2、中的大规模临床试验。*第三代芳香化酶抑制剂的代表性试验*阿那曲唑的代表性试验是 ATAC 试验。ATAC 试验是最早的乳腺癌术后直接、单独应用芳香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗的临床试验，试验的参加者为绝经后、可手术、并适合接受辅助内分泌治疗的浸润性乳腺癌患者，所有患者在进入试验前都已接受了根治性手术治疗，部分有指证的患者接受了化疗和/或化疗。试验对服用三苯氧胺 5 年或服用阿那曲唑 5 年的辅助内分泌治疗进行了随机的对比。经过 68 个月的随访后，结果显示阿那曲唑组的无病生存率显著高于三苯氧胺组，同时阿那曲唑与三苯氧胺相比，乳腺癌患者的复发、远处转移和对侧乳腺癌的发生率都显著降低了。阿那曲唑还
3、有些小规模的临床试验（ITA 试验等）证实应用三苯氧胺 23 年后换用 32 年的阿那曲唑（总的治疗时间也为 5 年）也比应用 5 年的三苯氧胺有效。来曲唑的代表性试验有 MA-17 试验和 BIG1-98 试验。MA-17 试验与 ATAC 试验的不同处是所有患者都已经接受了 5 年三苯氧胺的辅助内分泌治疗并没有疾病事件的发生，然后被随机分成两组，分别接受或不接受 5 年的来曲唑治疗。试验随访到 2.4 年时，服用来曲唑的患者发生乳腺癌复发或转移的可能性只有不用来曲唑患者的 57%。来曲唑的另一个代表性试验为 BIG1-98 试验，它的试验设计与 ATAC 试验相似，试验组为术后直接应用 5
4、 年的来曲唑，与 5 年三苯氧胺的对照组进行比较。目前，该试验早期的随访资料显示来曲唑组的无病生存率显著高于三苯氧胺组，同时来曲唑的某些副作用的发生率也低于三苯氧胺。依西美坦的代表性试验是 IES 试验。IES 试验同样是一个双盲、随机化临床试验，它的不同之处在于试验参与者在术后都应用三苯氧胺辅助治疗 23 年而没有疾病事件的发生，然后被随机分成两组，分别接受 32 年的三苯氧胺或依西美坦的治疗，总的辅助内分泌治时间为 5 年。经过 30.6 个月的随访，依西美坦组与三苯氧胺组相比，首次疾病事件发生的危险性降低了 32%。临床试验发现，第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势。应用阿那曲唑
5、的患者与应用三苯氧胺的患者相比，子宫内膜癌、阴道出血、排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生率升高。来曲唑与三苯氧胺相比，前者使血栓形成和阴道出血的发生率降低，而高胆固醇血症、关节疼痛和骨折的发生率增高了。三个临床试验都证实芳香化酶抑制剂能增加骨质疏松和骨折的发生率，这可能由双重原因引起：丧失了三苯氧胺的拟雌激素样保护作用，同时第三代芳香化酶抑制剂又使雌激素水平降得更低。临床试验证实，在三种情况下，芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗比 5 年三苯氧胺的标准方案更有效，这三种情况为：术后直接应用、应用 23 年的三苯氧胺后应用和结束 5 年的三苯氧胺治疗后再应用。临
6、床还试验证实芳香化酶抑制剂具有骨骼系统的副作用。应用芳香化酶抑制剂的同时应用二磷酸盐有可能对骨质疏松和骨折具有预防作用，目前正在进行临床试验来证实这一假说。在辅助内分泌治疗中，所有的患者都应补充维生素 D 和钙剂。出现明显骨密度下降的患者则应口服二磷酸盐治疗。*结论*根据这三个临床试验的结果，绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗除了 5 年的三苯氧胺以外，同样可以考虑第三代芳香化酶抑制剂，而且能获得更好的疗效和更小的副作用。但是芳香化酶抑制剂同样存在价格昂贵、长期疗效和用药安全性不确定等问题，相信目前正在进行的临床试验会找到正确的答案。*专家点评（沈坤炜教授）*乳腺癌的辅助内分泌治疗近年来有着显著
7、进展，其中尤以芳香化酶抑制剂在辅助内分泌治疗的结果引人注目。多项大型辅助治疗临床试验结果证实，芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺。从副反应角度讲，芳香化酶抑制剂优于三苯氧胺。从生存益处角度分析，回顾芳香化酶抑制剂用于辅助内分泌治疗的各项大规模临床试验（ATAC、BIG1-98、IES031、ABCSG/ARNO、MA-17 等的结果）：无论从初始给药、2-3 年后替换、还是 5 年后序贯，芳香化酶抑制剂在不同阶段介入辅助内分泌治疗均较三苯氧胺降低复发风险，提高无病生存率。随着越来越多的临床试验结果的出台，我们有理由相信三苯氧胺已不再是绝经后乳腺癌妇女辅助内分泌治疗的唯一标准方案，芳香化酶抑制剂以其相对三苯氧胺更好的耐受性和更高的临床疗效将被越来越多的绝经后乳腺癌患者选择作为辅助内分泌治疗。
