1、第 1 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 核准日期： 2006 年 09 月 12 日 修改日期： 2008 年 08 月 12 日； 2009 年 12 月 21 日； 2010 年 05 月 21 日； 2011 年 05 月 05 日； 2011年 07 月 18 日； 2011 年 11 月 28 日； 2012 年 06 月 25 日 利奈唑胺注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：利奈唑胺注射液 商品名称：斯沃 / Zyvox 英文名称： Linezolid Injection 汉语拼音： Linaizuoan Zhu
2、sheye 【成份】 本品主要成份为利奈唑胺。 化学名称： （ S） -N3-3-氟 -4-（ 4-吗啉基）苯基 -2-氧代 -5-恶唑烷基 甲基 -乙酰胺。 化学结构式： O NC3HFOHCNOON分子式： C16H20FN3O4分子量： 337.35 辅料为枸櫞酸钠、枸櫞酸、葡萄糖和水。钠离子含量为 0.38mg/ml（相当于 300ml 输液袋中含 5mEq； 100ml 输液袋中含 1.7mEq） 。 【性状】 本品为无色至淡褐色的澄明液体，为即用型无菌等渗静脉输注剂。 【适应症】 本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染（见 【注意事项】 、 【儿童用药】 、 【用法用量】和【
3、临床研究】 ） 。 万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染 ，包括伴发的菌血症（见 【临床研究】 ） 。 院内获得性肺炎 ：由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株 MDRSP*）引起的院内获得性肺炎。 复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染， 由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株） 、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染， 由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓 性 链球菌引起 的非复杂性皮 肤和皮肤软组织感染 。 社区获得性肺炎， 由肺炎链
4、球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP*）引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。 第 2 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些数据，当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。 利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要（见 警告
5、）。 * 对多药耐药的肺炎链球菌（ MDRSP）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异恶唑 /甲氧苄氨嘧啶。 【规格】 （ 1） 100ml:200mg （ 2） 300ml:600mg 【用法用量】 本品治疗感染的推荐剂量见表 1。 表 1 利奈唑胺推荐剂量 感染*剂量和给药途径 建议疗程 (连续治疗天数 ) 儿童患者* (出生至 11 岁 ) 成人和青少年 (12 岁及以上 ) 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 每 8 小时， 10 mg/kg 静注或口服*每 12 小时， 600 mg 静注或口服*10 - 14 社区获得
6、性肺炎，包括伴发的菌血症 院内获得性肺炎 万古霉素耐药的屎肠球菌感染， 包括伴发的菌血症 每 8 小时， 10 mg/kg 静注或口服*每 12 小时， 600 mg 静注或口服*14 - 28 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 5 岁，每 8 小时， 10 mg/kg*口服 5-11 岁，每 12 小时， 10 mg/kg 口服*成人，每 12 小时口服 400 mg*青少年，每 12 小时口服 600 mg *10 - 14 * 指由特定病原体引起的感染（见【 适应症】 和 【用法用量】 ） * 7 天的新生儿： 大多数出生 7 天以内的早产儿 (34 孕周 )对利奈唑胺的系统清除率较足月儿和
7、其他大婴儿低，且 AUC 值更大。这些新生儿的初始剂量应为 10 mg/kg 每 12 小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量 10 mg/kg 每 8 小时给药。所有出生 7 天或以上的新生儿应按 10 mg/kg 每 8 小时的剂量给药（见【 药代动力学】 、特殊人群、 【儿童用药】 ） 。 * 口服剂量指利奈唑胺片剂或利奈唑胺混悬剂。 MRSA 感染的成年患者应采用利奈唑胺 600mg 每 12 小时一次进行治疗。 在有限的临床经验中， 6 例儿童患者中的 5 例（ 83） ， 利奈唑胺对其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为 4g/ml, 经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而，与成人相比，
8、儿童患者的利奈唑胺清除率和全身药物暴露量（ AUC）的变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时，尤其是对于利奈唑胺最低抑菌浓度为 4g/ml 的病原体，在做疗效评估 时应考虑其较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度以及其基础疾病（见【 药代动力学】特殊人群、儿童 和【 儿童用药】 ） 。 在对照临床研究中，研究方案所设定的治疗所有感染的疗程均为 7 至 28 天。总的疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制定。 第 3 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺注射液的患者，医生可
9、根据临床状况，予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。 静脉给药 利奈唑胺静脉注射剂为单次使用的即用型输液袋。静脉给药时，应在使用前目测微粒物质。用力挤压输液袋以检查细微的渗漏。鉴于无菌状况可能受损害，若发现有渗漏应丢弃溶液。 利奈唑胺静脉注射剂应在 30 至 120 分钟内静脉输注完毕。 不能将此静脉输液袋串联在其它静脉给药通路中。 不可在此溶液中加入其它药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用，应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。尤其应注意，利奈唑胺静脉注射剂与下列药物通过 Y 型接口联合给药时，可导致物理性质不配伍。这些药物包括：二性霉素B、盐酸氯丙嗪、安定、喷他脒异硫代硫酸
10、盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氯苄啶磺胺甲基异噁唑。此外，利奈唑胺静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。 如果同一静脉通路用于几个药物依次给药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，应使用与利奈唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液进行冲洗（见 可配伍静脉注射液 ） 。 可配伍的静脉注射液 5葡萄糖注射液， USP 0.9%氯化钠注射液， USP 乳酸林格氏液， USP 在使用时方可拆除输液袋的外包装袋。在室温下贮藏，避免冷冻。利奈唑胺静脉注射液可呈黄色 , 且随着时间延长可加深 , 但对药物含量没有不良影响。 【不良反应】 成年患者 在疗程最长达 28 天的 7 个 III 期阳
11、性药物对照临床研究中，入选了 2046 例患者以评价利奈唑胺的安全性。在这些研究中，按不良事件的严重程度统计， 85的利奈唑胺不良事件为轻至中度。表 2 为发生率超过 2的不良事件。利奈唑胺最常见的不良事件为腹泻（不同研究中发生率为 2.8%至 11.0%） ，头痛（不同研究中发生率为 0.5%至 11.3%）和恶心（不同研究中发生率为 3.4%至 9.6%） 。 表 2 利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中，成年患者中发生率 2的不良事件 事 件 利奈唑胺 （ n=2046） 所有对照药*（ n=2001） 腹泻 8.3 6.3 头痛 6.5 5.5 恶心 6.2 4.6 呕吐 3.7 2.0
12、失眠 2.5 1.7 便秘 2.2 2.1 皮疹 2.0 2.2 头晕 2.0 1.9 发热 1.6 2.1 * 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次； 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次； 克拉霉素 250mg每 12 小时口服一次；双氯西林 500mg 每 6 小时口服一次；苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次；万古霉素第 4 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 1g 每 12 小时静脉注射一次。 其它在 II 期和 III 期研究中报告的不良事件包括： 口腔念珠菌病、 阴道念珠菌病、 高血压、消化不良、局部腹痛，瘙痒、舌褪色。
13、表 3 为不同剂量利奈唑胺的阳性药物对照临床研究中， 成年患者中发生率大于 1的与药物相关的不良事件。 表 3 利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中， 成年患者中 发生率大于 1的与药物相关的不良事件 不良事件 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 其它感染 利奈唑胺 400mg 口服 每 12 小时一次（ n=548） 克拉霉素 250mg 口服 每 12 小时一次（ n=537） 利奈唑胺 600mg 每 12 小时一次 （ n=1498） 其它对照药*(n=1464) 发生一次药物相关的不良事件的患者百分比（） 25.4 19.6 20.4 14.3 因药物相关不良事件而停药的患者百分比（）*3.5
14、 2.4 2.1 1.7 腹泻 5.3 4.8 4.0 2.7 恶心 3.5 3.5 3.3 1.8 头痛 2.7 2.2 1.9 1.0 味觉改变 1.8 2.0 0. 0.2 阴道念珠菌病 1.6 1.3 1.0 0.4 真菌感染 1.5 0.2 0.1 0.1 肝功能检查异常 0.4 0 1.3 0.5 呕吐 0.9 0.4 1.2 0.4 舌褪色 1.1 0 0.2 0 头晕 1.1 1.5 0.4 0.3 口腔念珠菌病 0.4 0 1.1 0.4 * 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次；头孢曲松 1g 每 12 小时静注一次；双氯西林 500mg每 6 小时口服
15、一次；苯唑西林 2g，每 6 小时静注一次；万古霉素 1g，每 12 小时静注一次。 * 应用利奈唑胺的患者最常见的、与药物相关并因此而退出研究的不良事件为恶心、头痛、腹泻和呕吐。 儿童患者 在 215 例出生至 11 岁和 248 例 5 至 17 岁（其中 146 例为 5 至 11 岁， 102 例为 12 至 17岁）的儿童患者中评价了利奈唑胺的安全性。患者入选至两个 III 期阳性药物对照的临床研究中， 最长用药 28 天。研究中，按不良事件发生的严重程度，利奈唑胺组报告的不良事件中归为轻至中度的分别为 83%和 99。对革兰阳性菌感染的住院儿童患者进行的研究中（患者年龄为刚出生至
16、11 岁） ，患者按 2: 1 随机地分入两组（利奈唑胺比万古霉素） ，利奈唑胺组与万古霉素组的死亡率分别为 6.0%（ 13/215）和 3.0%（ 3/101） 。鉴于这些患者均有严重的基础疾病，因此不能建立因果关系。 表 4 为研究中，利奈唑胺组儿童患者发生率至少为 2的不良事件。 第 5 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 表 4. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中，儿童患者发生率 2的不良事件 不良事件 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染* 所有其他适应症*利奈唑胺 (n=248) 头孢羟氨苄(n = 251) 利奈唑胺 (n = 215) 万古霉素(n=10
17、1) 发热 2.9 3.6 14.1 14.1腹泻 7.8 8.0 10.8 12.1呕吐 2.9 6.4 9.4 9.1 脓毒血症 0 0 8.0 7.1皮疹 1.6 1.2 7.0 15.2 头痛 6.5 4.0 0.9 0 贫血 0 0 5.6 7.1 血小板减少 0 0 4.7 2.0上呼吸道感染 3.7 5.2 4.2 1.0 恶心 3.7 3.2 1.9 0 呼吸困难 0 0 3.3 1.0 注射或导管留置部位反应 0 0 3.3 5.1创伤 3.3 4.8 2.8 2.0 咽炎 2.9 1.6 0.5 1.0惊厥 0 0 2.8 2.0 低血钾 0 0 2.8 3.0肺炎 0 0
18、 2.8 2.0 血小板增多 0 0 2.8 2.0咳嗽 2.4 4.0 0.9 0 弥漫性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0 局限性腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0呼吸暂停 0 0 2.3 2.0胃肠道出血 0 0 2.3 1.0 全身性水肿 0 0 2.3 1.0稀便 1.6 0.8 2.3 3.0 局部疼痛 2.0 1.6 0.9 0 皮肤病变 2.0 0 0.9 1.0 *5 至 11 岁的儿童患者：利奈唑胺按 10mg/kg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 15mg/kg 每 12 小时口服一次。 12 岁或更大的儿童患者：利奈唑胺按 600mg 每 12 小时口服一次或
19、头孢羟氨苄按 500mg 每 12 小时口服一次。 * 刚出生至 11 岁的儿童患者：利奈唑胺按 10mg/kg 每 8 小时口服或静注一次；万古霉素根据年龄和肾清除率按 10-15mg/kg 每 6-24 小时静注一次。 表 5 为 III 期阳性药物对照的临床研究中，任一治疗组的儿童患者中与药物相关且发生率超过 1%（并多于 1 例患者）的不良事件 第 6 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 表 5. 阳性药物对照的临床研究中，任一治疗组的儿童患者中 与药物相关的发生率超过 1%（并多于 1 例患者）的不良事件 不良事件 非复杂性皮肤和 皮肤软组织感染*所有其他
20、感染*利奈唑胺 (n=248) 头孢羟氨苄(n=251) 利奈唑胺 (n=215) 万古霉素(n=101) 出现 1 例与药物相关的不良事件的患者百分比 （ %） 19.2 14.1 18.8 34.3因与药物相关不良事件停用的患者百分比 （ %） 1.6 2.4 0.9 6.1 腹泻 5.7 5.2 3.8 6.1 恶心 3.3 2.0 1.4 0 头痛 2.4 0.8 0 0 稀便 1.2 0.8 1.9 0 血小板减少 0 0 1.9 0 呕吐 1.2 2.4 1.9 1.0弥漫性腹痛 1.6 1.2 0 0 局部腹痛 1.6 1.2 0 0 贫血 0 0 1.4 1.0 嗜酸细胞增多
21、0.4 0.4 1.4 0 皮疹 0.4 1.2 1.4 7.1 眩晕 1.2 0.4 0 0 口腔念珠菌病 0 0 0.9 4.0 发热 0 0 0.5 3.0非注射部位的瘙痒症 0.4 0 0 2.0 过敏反应 0 0 0 10.1*5 至 11 岁的儿童患者： 利奈唑胺按 10 mg/kg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 15 mg/kg 每 12 小时口服一次。 12 岁或更大的儿童患者：利奈唑胺按 600mg 每 12 小时口服一次或头孢羟氨苄按 500mg 每 12 小时口服一次。 * 刚出生至 11 岁的儿童患者：利奈唑胺按 10 mg/kg 每 8 小时口服或静注一次；万
22、古霉素根据年龄和肾清除率按 10-15 mg/kg 每 6-24 小时静注一次。 *这些报告为 “红人综合症 ”（ red-man syndrome） ，编码为过敏反应。 实验室检查的改变 当剂量最高达到 600mg 每 12 小时一次、最长达 28 天时，利奈唑胺与血小板减少相关。在 III 期阳性药物对照的临床研究中，成人出现明显血小板减少（定义为低于正常值或基础值的 75）的患者百分比，利奈唑胺组为 2.4%（发生率的范围为 0.3 10.0%） ，对照组为 1.5%（发生率的范围为 0.4%-7.0） 。在一项刚出生至 11 岁的住院儿童患者的研究中，出现明显血小板减少（定义为低于正常
23、值或基础值 75）的患者百分比，利奈唑胺组为 12.9%，万古霉素组为 13.4%。在另一项 5 岁至 17 岁的门诊儿童患者的研究中，出现明显血小板减少（定义为低于正常值或基础值 75）的患者百分比，利奈唑胺组为 0%，头孢羟氨苄组为 0.4%。第 7 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 利奈唑胺相关的血小板减少表现为与疗程相关（通常疗程均超过 2 周） 。大多数患者的血小板计数在随访阶段恢复至正常 /基础水平。 在 III 期临床研究中， 血小板减少患者未见临床相关的不良事件。出血事件仅见于利奈唑胺同情性应用项目中的血小板减少患者；不能确定利奈唑胺在这些不良事件
24、中的作用（见 警告 ） 。 其它实验室检查结果的变化显示，无论是否与药物相关，利奈唑胺与对照药之间均无明显差别。这些改变一般无显著的临床意义，未导致停药，并且是可逆的。成年和儿童患者出现至少一次明显血常规、血生化异常的患者百分比见表 6、 7、 8 和表 9。 表 6. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中， 成年患者出现 至少一次明显血常规异常*的患者百分比 实验室检查 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 其它适应症 利奈唑胺 400mg 每 12 小时一次 克拉霉素 250mg 每 12 小时一次 利奈唑胺 600mg 每 12 小时一次 所有其它对照药*血红蛋白 (g/dl) 0.9 0.0 7
25、.1 6.6 血小板 (103/mm3) 0.7 0.8 3.0 1.8 白细胞 (103/mm3) 0.2 0.6 2.2 1.3 中性粒细胞 (103/mm3) 0.0 0.2 1.1 1.2 * 对基础值正常者， 75（中性粒细胞为 50）的正常值下限（ LLN） ； 对基础值异常患者， 75（中性粒细胞为 50）的正常值下限及 75（中性粒细胞为 50）的基础值。 * 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次； 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次； 双氯西林 500mg每 6 小时口服一次；苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次；万古霉素 1g 每 12 小时
26、静脉注射一次。 表 7. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中， 成年患者 出现至少一次明显血生化实验室检查异常*的患者百分比 实验室检查 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 所有其它适应症 利奈唑胺 400mg 每 12 小时一次 克拉霉素 250mg 每 12 小时一次 利奈唑胺 600mg 每 12 小时一次 所有其它对照药*AST(U/L) 1.7 1.3 5.0 6.8 ALT(U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3LDH(U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5 碱性磷酸酶 (U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1脂肪酶 (U/L) 2.8 2.6 4.3 4.2 淀粉酶 (U/L)
27、0.2 0.2 2.4 2.0总胆红素（ mg/dL) 0.2 0.0 0.9 1.1 BUN(mg/dL) 0.2 0.0 2.1 1.5肌酐 (mg/dL) 0.2 0.0 0.2 0.6 * 对基础值正常者， 2 倍正常上限（ ULN） 对基础值异常者，为 2 倍正常值上限及 2 倍的基础值 * 对照药包括头孢泊肟酯 200mg 每 12 小时口服一次； 头孢曲松 1g 每 12 小时静脉注射一次； 双氯西林 500mg每 6 小时口服一次；苯唑西林 2g 每 6 小时静脉注射一次；万古霉素 1g 每 12 小时静脉注射一次。 第 8 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :201
28、20625 表 8. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中， 儿童患者出现 至少一次明显血常规异常*的患者百分数 实验室检查 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染*所有其他适应症*利奈唑胺 头孢羟氨苄 利奈唑胺 万古霉素 血红蛋白 (g/dl) 0.0 0.0 15.7 12.4血小板 (103/mm3) 0.0 0.4 12.9 13.4 白细胞 (103/mm3) 0.8 0.8 12.4 10.3中性粒细胞 (103/mm3) 1.2 0.8 5.9 4.3 * 对基础值正常者， 75（中性粒细胞为 50）的正常值下限（ LLN） 对基础值异常患者， 75（中性粒细胞为 50）的正常值下限及 75
29、（如基础值低于正常值，中性粒细胞为 50，血红蛋白 90%）的基础值 * 5-11 岁的儿童按利奈唑胺 10 mg/kg 每 12 小时口服一次；头孢羟氨苄按 15 mg/kg 每 12 小时口服一次。 12岁或以上的儿童患者利奈唑胺每 12 小时口服 600 mg 或每 12 小时口服头孢羟氨苄 500 mg *刚出生至 11 岁的儿童患者 利奈唑胺按 10 mg/kg 每 8 小时静注 /口服一次；万古霉素按年龄和肾清除率每6-24 小时以 10-15 mg/kg 静注一次表 9. 在利奈唑胺阳性药物对照的临床研究中，儿童患者 出现至少一次明显血生化异常*的患者百分数实验室检查 非复杂性皮
30、肤和皮肤软组织感染*所有其他适应症*利奈唑胺 头孢羟氨苄 利奈唑胺 万古霉素 ALT (U/L) 0.0 0.0 10.1 12.5 脂肪酶 (U/L) 0.4 1.2 - - 淀粉酶 (U/L) - - 0.6 1.3 总胆红素 (mg/dL) - - 6.3 5.2肌酐 (mg/dL) 0.4 0.0 2.4 1.0 * 对基础值正常者， 2 倍正常上限（ ULN） 对基础值异常者，为 2 倍正常值上限及 2 倍 (1.5 总胆红素 )的基础值 * 5-11 岁的儿童患者：按利奈唑胺 10mg/kg 每 12 小时口服一次；头孢羟氨苄按 15mg/kg 每 12 小时口服一次。 12 岁或
31、以上的儿童患者：利奈唑胺每 12 小时口服 600mg 或每 12 小时口服头孢羟氨苄 500mg * 刚出生至 11 岁的儿童患者：利奈唑胺按 10mg/kg 每 8 小时静注 /口服一次；万古霉素按年龄和肾清除率每 6-24 小时以 10-15mg/kg 静注一次上市后的经验 利奈唑胺上市后的临床应用中， 有骨髓抑制报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少） （参见 警告 ） 。曾有周围神经病和视神经病变有时进展至失明的报道。应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。 （见【 注意事项】 ，一般注意事项 ） 。虽然上述报道主要出现在应用利奈唑胺超过推荐的最长应用时间（ 28 天
32、）的患者中，但在用药时间较短的患者中也有报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药物如：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs）的患者中，有 5-羟色胺综合征的报告（见【 注意事项】 ，一般注意事项 ） 。在利奈唑胺应用的过程中有惊厥的报道（见【 注意事项】 ，一般注意事项 ） 。过敏性反应、血管性水肿、描述为 Stevens Johnson 综合征的皮肤水疱也有报道。 曾有使用利奈唑胺后出现牙齿和舌褪色的报道。在已知结果的病例中，牙齿褪色可以通过专业牙科清洁（手工除垢）来第 9 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 清除。 有低血糖包括症状发作的报道（
33、见 警告 ） 。这些不良事件可能由于其严重性、报告的频度、与利奈唑胺可能的相关性，或同时伴有以上多种因素而被列出。由于上述事件为自发性报告，无法知晓其来源于多大样本的患者人群， 故不能对其发生率进行估计，也不能准确地判定其与用药的因果关系。 【禁忌】 本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。 单胺氧化酶抑制剂 正在使用任何能抑制单胺氧化酶 A 或 B 的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。 引起血压升高的潜在相互作用 除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进的患者和
34、 /或使用以下任何药物的患者：直接或间接拟交感神经药物（如伪麻黄碱） ，血管加压药物（如：肾上腺素、去甲肾上腺素） ，多巴胺类药物（如：多巴胺、多巴酚丁胺） （见【 注意事项】 、 【 药物相互作用】 ） 。 与 5-羟色胺类药物潜在的相互作用 除非密切观察患者 5-羟色胺综合征的体征和 /或症状，否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和 /或使用任何以下药物的患者： 5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药， 5-羟色胺5-HT1 受体激动剂（曲普坦类药物） 、哌替啶或丁螺环酮（见【 注意事项】 、一般注意事项 和【 药物相互作用】 ） 。 【注意事项】 为减少耐药细菌的产生，并确保本品和其他抗
35、菌药物的疗效，利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病。 警告 在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少） 。在已知转归的病例中，停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或用药前已有骨髓抑制， 或合并应用能导致骨髓抑制的其他药物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。 在成年和未成年的狗和大鼠中，曾观察到骨髓抑制、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少、胸腺、淋巴
36、结和脾脏的淋巴细胞减少的现象（见【 药理毒理】 ） 。 在一项导管相关血流感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡。 一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中，发现两组死亡率的不均衡利奈唑胺组死亡率为78/363 (21.5%)，对照组为 58/363 (16.0%)；比值比为1.426, 95% 可信区间为 0.970, 2.098。其因果关系尚未确定，病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者，在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡。 利奈唑胺未被批准且不应用于
37、治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。 利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效，不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要（见【 适应症】和【 用法用量】 ）。 第 10 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 几乎所有抗菌药物（也包括斯沃）使用中都曾有难辨梭菌相关腹泻（ CDAD）的报道， 严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。 难辨梭菌产生 A 毒素和 B 毒素，与 CDAD 的发生有关。难辨梭菌的高量产毒株可导致发病率和死亡率升高，这类感染用抗生
38、素治疗困难，有可能需要结肠切除。使用抗生素治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑 CDAD 的可能。 据报道，有时 CDAD 甚至有可能在使用抗菌药物后 2 月后才出现，故需要详细了解病史。 如果疑诊或确诊 CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的抗生素。根据临床指征，可适当补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗生素治疗，并进行外科手术评估。 低血糖 在利奈唑胺上市后的应用中，使用利奈唑胺（可逆的，非选择性的单胺氧化酶抑制剂）同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报道。一些单胺氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系。虽然使用利奈
39、唑胺与低血糖的因果关系并未建立，但是应警告糖尿病患者使用利奈唑胺时可能发生的低血糖反应。如果低血糖发生，应降低胰岛素或口服降糖药的剂量，或停止口服降糖药、胰岛素或利奈唑胺的治疗。 一般注意事项 乳酸性酸中毒 应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈 唑胺时，如发生反 复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行临床检查。 5-羟色胺综合征 利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs） ， 患者中有关于 5-羟色胺综合征的自发性报告 （见 【 注意事项】 中的 药物相互作用）
40、 。 当临床上利奈唑胺需与 5-羟色胺类药物合用时， 应密切观察患者是否出现 5-羟色胺综合征的症状和体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中 1种药物或 2种药物均停用。如果停用 5-羟色胺类药物，可出现停药症状（其相关的停药症状见该药物的说明书）。 周围神经病和视神经病变 在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病和视神经病变的报道，主要为治疗时间超过了 28天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于 28 天的患者中，有视力模糊的报道。 如患者出现视力损害的症状，如：视敏度改变、
41、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。 对于所有长期（大于等于 3 个月）应用利奈唑胺的患者及报告有新的视觉症状的患者，不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，均应当进行视觉功能监测。 如发生周围神经病和视神经病变，应进行用药利益与潜在风险的评价，以判断是否继续用药。 惊厥 在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。 抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长。在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。 尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机第 11 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :201206
42、25 能亢进的患者进行研究。 在对照临床研究中，对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行评价。 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时，处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。 患者用药信息 应告知如下信息 : 利奈唑胺在餐后或餐前服用均可； 如果患者患有高血压病史，应告知医生； 当应用利奈唑胺时，应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于 100mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物，例如陈年乳酪（每盎司含 0 15mg 酪胺） ；发酵过或风干的肉类（每盎司含 0.1 8mg
43、 酪胺） ；泡菜（每 8 盎司含 8 mg 酪胺） ；酱油（每一茶匙含 5mg 酪胺） ；生啤（每 12 盎司含 4mg 酪胺） ; 红酒 (每 8 盎司含 0 6mg 酪胺 )。如果长时间贮存或不适当的冷藏，任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。 如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物，如抗感冒药物和缓解充血的药物，应告知医生。 如果正在应用 5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时，应告知医生。 苯酮尿：每 5ml 规格为 100mg/5ml 的利奈唑胺口服混悬剂中含有 20mg 苯丙氨酸。其他利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。如患此症，请与你的医生或药剂师联络。 出现视觉的改变时
44、，应当通知医生。 如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。 腹泻是抗生素导致的常见问题，通常随着抗生素停用而停止。 有时在抗生素治疗开始后， 患者可能发生水样便或血便（伴或不伴胃痉挛和发热） ，甚至有可能在停用抗生素后 2 月或超过 2 月后发生。如发生上述情况，患者应尽快与医生联系。 应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应当用于治疗病毒感染（如：感冒） 。当利奈唑胺用于细菌感染时，应告知患者在治疗的早期，虽然患者通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。用药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会（ 1）降低当时的治疗效果且（ 2）增加细菌耐药的发生，以及将来可能不能应用利奈唑胺或
45、其他抗菌药物治疗。 药物相互作用 （见 【药理毒理】 、 【药物相互作用】 ） 单胺氧化酶抑制作用 ： 利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与类肾上腺素能和 5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。 肾上腺素能类药物 ：有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物，如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。 5-羟色胺类药物 ：在 I 期、 II 期和 III 期 的临床研究中，未见利奈唑胺与 5-羟色胺类药物合用引起
46、5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs） ，有 5-羟色胺综合征的自发性报告。接受利奈唑胺治疗的患第 12 页，共 25 页 辉瑞机密 Version :20120625 者如同时服用 5-羟色胺类药物应当按照 一般注意事项 中的要求进行严密监测。 强 CYP450 诱导剂： 在一项健康志愿者中的研究，利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的 Cmax 降低 21%， AUC0-12降低 32%。 这一相互作用的临床意义不明。 其它肝酶强诱导剂 （如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），可能引起相似或稍轻的变化（见 【药理毒理
47、】 、 【药物相互作用】 ）。 药物与实验室检查的相互影响 没有关于本品可干扰实验室检查的报道。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。 尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。 【儿童用药】 利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实， 包括在成年人中进行的充分的、严格对照的临床研究、儿童患者的药代动力学研究资料以及在
48、 0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究（见【 适应症】 、 【 用法用量】 和【 临床研究】 ） ： 院内获得性肺炎 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎（另有一个由 8 个月至 12 岁患者参加的非对照研究的证据支持） 万古霉素耐药的屎肠球菌感染 一个在 5 至 17 岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有效性（见【 临床研究】 ） 由对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软 组织感染 在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈唑胺后，脑脊液（ CSF）中的药物浓度差异较大
49、，并未总能达到或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。 在儿童患者中，利奈唑胺的最大血药浓度（ Cmax）和分布容积 (Vss)与年龄无关。利奈唑胺的清除率与年龄相关。除了出生不到一周的新生儿，年龄最小的儿童组，即出生一周后至11 岁年龄段，与成年人相比，清除速率最快，从而导致了单剂量给药后较低的全身药物暴露量（ AUC）和较短的 半衰期。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低，青春期的儿童患者的清除率已与成年患者的相似。与成人相比，在所有不同年龄层的儿童患者中观察到清除率与全身药物暴露量（ AUC）存在更大的个体差异。 新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12小时给药一次的日平均 AUC 值相似。因而， 11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为10mg/kg, 每 8 小
