1、抗生素,antibiotics,2,抗生素定义,微生物的次生代谢物或合成类似物 体外能抑制生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒副作用,3,应用,1, 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 2, 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 3, 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,4,来源,生物合成 (发酵) 化学全合成 半合成,5,抗生素杀菌的主要机制,1、抑制细胞壁的合成 2、与细胞膜相互作用 3、干扰蛋白质的合成 4、抑制核酸的转录和复制,6,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失活 2、使抗菌药物作用靶点发生改变 3、细胞特性的改变
2、 4、细菌产生药泵,第一节 -内酰胺类抗生素,-lactam antibiotics,8,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素,9,-内酰胺环的作用,四元环张力较大 使化学性质不稳定 易发生开环导致失活 发挥生物活性的必需基团 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长,10,-内酰胺类抗生素的分类,经典 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins）,11,-内酰胺类抗生素的分类,非经典 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的-内酰胺（Monobactam）,12
3、,结构特征,-位酰胺基,-内酰胺环,骈合杂环,2位羧基,13,立体化学,稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 青霉素类2S、5R、6R 头孢类6R、7R,14,青霉素钠,Benzylpenicillin sodium 青霉素G、苄青霉素、盘尼西林 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,15,青霉素的结构特征,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成,16,结构特点,母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成两个环的张力都比较大,17,结构特点,易受亲核
4、或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效,18,生产,用发酵的方法进行制备 天然的Penicillins至少有五种 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素N,19,性状,有机酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制,20,稳定性,稳定性 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇,21,强酸性,22,弱酸性,23,碱性条件,24,胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯,25,制剂,不能经口服给药 胃酸导致-内
5、酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药,26,细菌的细胞壁,包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护 不因内部高渗透压而破裂,27,细菌细胞壁的成分,主要成分粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成,28,细胞壁的生物合成,29,-内酰胺类抗生素的作用部位,抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应 阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡,30,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 构成不可逆的抑制作用,31,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含
6、量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高,32,吸收和排出,注射给药后，能被快速吸收以游离酸的形式经肾脏排出,33,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间 普鲁卡因青霉素 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin,34,临床应用,用于G+引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 过敏反应 某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,35,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过
7、敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 -内酰胺环开环、聚合,36,交叉过敏,-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基,37,青霉素的缺点,对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应,38,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素,39,6-APA,半合成青霉素的原料,40,半合成青霉素的方法,1，酰氯法 2，酸酐法
8、 3，DCC法,41,耐酸的青霉素,耐酸的青霉素 青霉素V 侧链碳上吸电子基团,42,耐青霉素酶的半合成青霉素,苯唑西林钠,43,耐酶半合成青霉素的设计原理,人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,44,甲氧西林 meticillin,甲氧西林侧链羰基的临位有两个位阻较大的甲氧基，阻止其与青霉素酶的作用 第一个用于临床的耐酶青霉素 出现了耐甲氧西林的金色葡萄球菌,
9、45,苯唑西林钠的研究,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,46,Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。,47,其他耐酶青霉素,氯唑西林 cloxacillin奈夫西林 nafcillin,48,广谱的半合成青霉素,从头孢霉菌发酵液中得到的青霉素N 对革兰氏阴
10、性菌的作用优于青霉素G 侧链胺基是对革兰氏阴性菌产生活性的重要基团 氨苄西林 和 阿莫西林,49,阿莫西林,Amoxicillin (INN) 羟氨苄青霉素 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2甲酸三水合物,50,结构特点,侧链是对羟基苯基甘氨酸 可以化学合成或生物转化 侧链氨基亲核性，可以供给-内酰胺环的羰基，引起聚合反应,51,Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应,52,Penicillin的构效关系,53,小结,重点药物 青霉素 阿莫西林 青霉素类药物的结构特点 青霉素类药物的构效关系,
