1、化药 1221李楠楠2012040504第二组2013常州工程职业技术学院2013/11/5项目五 解热镇痛类药阿司匹林合成工艺改进立项书1 / 10目录一、立项依据和目标1、目标化合物的基本资料2、国内外该产品的现状 ，水平 及发展趋势3、市场供求及竞争情况4、研究目的及意义5、研究的技术目标及经济目标二、项目的技术可行性1、知识产权归属情况2、具体工作流程，写清关键技术三、项目研究已具备的基础和条件1、现有的工作基础2、实验室仪器设备条件四、资金预算及投入周期2 / 10一、立项依据和目标1、目标化合物的基本资料产品名称拼音： Asipilin英文名：Aspirin2-（acetyloxy
2、）-Benzoic acid 俗名： 乙酰水杨酸，阿司匹林系统命名法：2-（乙酰氧基）苯甲酸结构式分子式 C9H8O4 分子量180.16外观 本品为白色洁晶或白色结晶性粉，无臭或微带醋酸臭，味微酸 稳定性遇湿气即缓缓水解纯度（标准） 含 C21H30BrNO4 不得少于 99.5%熔点 135140溶解性 本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解CAS 号 50-78-2市场售价 纯度97% 18000-20000 元/吨OCOCH3 COOH3 / 10来源：早在 1853 年夏尔，弗雷德里克热拉尔（Gerhardt）就用
3、水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897 年德国化学家菲利克斯霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899 年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin ） 。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，1899 年 3 月 6 日上市。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。国外市场；20 世纪 80 年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的 50-60，其中 13用于抗风湿治疗。90 年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的
4、部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司纯度99% 23000-25000 元/吨纯度99.5% 25000-30000 元/吨鉴别（标准） 取本品约 0.1g，加水 10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液一滴， 即显紫黄色。取本品约 0.5g，加碳酸钠试液 10ml，煮沸 2 分钟，放冷，加过量稀硫酸，即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气。（3）本品的红外吸收光谱应与对照的图谱（光谱集 209）一致。含量测定（标准）取本品 0.4 克，精密测定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml 溶解后，加酚酞指示液三滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每 1ml 氢氧
5、化钠滴定液（0.1mol/L）相当于 18.02mg 的 C9H804类别或用途 解热镇痛非緇体抗炎药，抗血小板聚集药安全与贮藏 密封，在干燥处保存制剂类型 （1）阿司匹林片（2）阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林泡腾片（4）阿司匹林栓（5）阿司匹林肠溶胶囊化学性质 酸的通性（2）酯化反应（3）水解反应4 / 10匹林占美国解热镇痛药市场销售额的 2527，扑热息痛占 45左右，布洛芬占 2325，其他解热镇痛药占 5左右。 据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟一个销售额增长的解热镇痛药产品。90 年代中期，美国阿司匹林销售额为 5.5 亿美元左右，到 20世纪末，销售额达到 5.8 亿美
6、元左右，年均增幅约为 0.91.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。国内市场：长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在 3000t 左右徘徊，仅占世界消费量的 7，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000 年我国阿司匹林片剂产量达到 100 多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。 近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管
7、理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。3、市场供求及竞争情况阿司匹林行业供给分析：市场供给量不等于生产量，因为生产量中有一部分用于生产者自己消费，作为贮备或出口，而供给量中的一部分可以是进口商品或动用贮备商品，供小于求。阿司匹林是指统计分析同上时期内阿司匹林行业进出口量、进出口结构、以及进出口价格走势分析。市场情况：今后若干年，随着老龄人口的增多，心脑血管病患者将不断增加。阿司匹林以其对心脑血管病的较好疗效，以及服用方便、副作用小、价格低廉（目前 50mg/片的小剂量阿司匹林每片
8、市场价格为 0.030.04 元，以每天服用 26 片计算，每日的治疗费用仅为 0.10.2 元）等特点，其市场增长状况必成强势。5 / 10生产情况：目前我国阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业等，此三家企业的产量占全国产量的 90以上。多年来，我国阿司匹林原料药均有一定数量出口国外，主要出口地为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。20 世纪 80 年代，我国年出口量在 1000 吨左右；进入 90 年代，出口量逐年增加，到了 90 年代中期，达到 30004000吨/ 年，近几年达到 50006000 吨/年；2000 年我国阿司匹林产量达到10500
9、 吨，出口 6280 吨，出口量占产量的 60；2001 年 19 月，我国阿司匹林出口量达 4374 吨，出口创汇 800 多万美元。4、研究目的及意义：阿司匹林(aspirin)是水杨酸类解热镇痛药的代表，用于临床已有近 100年的历史，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等，近年来发现阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧醚抑制剂，还能抑制血小板中血栓素 A2 (TXA2)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在阿司匹林已经用于心血管系统疾病的预防和治疗.最近研究还表明: 阿司匹林和其它非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用.而且其应用范围还在不断被拓展
10、。同时，其稀溶液用于浇滋果树，有减少落花、落果，增加结果率等功效。阿司匹林是一个疗效好、毒性小、价格低、适合我国国情的好品种，从我国 13 亿人口的现状和即将实行非处方药的形势来看，今后我国阿司匹林市场将有较大发展。5、研究的技术目标和经济目标:对旧工艺的催化剂进行改变，将浓硫酸改成柠檬酸。柠檬酸是实验室甚至是工厂常用的有机酸，经济、易得，保管、运输、使用方便、安全。隆金桥等以柠檬酸为催化剂制备阿司匹林，其最优的方案是：n(水杨酸)：n （乙酸酐）=1 ：3 ，催化剂用量为 10g，反应温度为 70，时间只需 30-40min即可反应完全，产率可以达到 91%。发表于化学试剂第 8 卷第 4
11、期的245-246 页。经红外光谱测定后，结果满意，含量也较高。相对于用浓硫酸作催化剂，其中的主要杂质：乙酰水杨酸酐更少。二、 项目技术的可行性6 / 101、知识产权归属情况：药品专利不能无限期垄断，阿司匹林只垄断 17 年 。来自有关医药、知识产权保护等方面的专家表示，对药品授予专利权，并且设定保护期，保护期过后即可解密。初衷是吸引和鼓励企业进行开发；也是在给予企业合理的保护条件下，确保这种权利不会被滥用。中国的专利法从1993 年开始保护原料药和制剂的专利,发明专利的保护期为 20 年。也就是说最早到 2013 年药品专利开始全面到期，而美国的专利保护期最长为 14 年，并且严格限制大型
12、制药公司延长专利药品的专利保护期限，以加速通用药的流通。事实上，著名药品阿司匹林从被发明到 1917 年专利权到期，只垄断了 17 年美国市场，并且专利权没有延长。1、具体工作流程，写清关键技术旧工艺： OHC+(CH3O)2H2SO4OCH3COH+CH3lOH2SO4HCl+COH3+CH3O708CO 旧工艺采用浓硫酸做催化剂，浓硫酸具有一定的腐蚀性，对于反应设备以及周围环境造成的危害很大。因此必须寻找一种催化效果良好，简单易得，同时对环境污染较小的可以进行工业化的新型催化剂。 反应的度需要严格的控制，温度过高会造成副产物的增加（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯） 。温度低则使产率降
13、低。而采用不同的催化剂也可能对反应的最佳温度选定造成影响。改进工艺：7 / 10COHOH(CH3O)2 COH3CH3O新工艺原料及配比：水杨酸、酸酐 1:1.5催化剂：浓硫酸反应操作：加热回流，85恒温反应 15 分钟后处理：加水，冷却，抽滤得粗产品，按照理论产品质量计算，每 1 克理论产品加水 25 毫升精制方法：乙醇重结晶溶剂，每克粗品加入 1.5 毫升乙醇重结晶产品收率：55（以原料水杨酸计算）产品纯度：97.2，成色泛黑生产成本试剂名称 规格 包装 价格（元）水杨酸 AR 1kg 119.00乙酸酐 AR 500ml 89.00柠檬酸 AR 500g 13.00对甲苯磺酸 AR 5
14、00g 69.00原料价格表n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（柠檬酸）=1:3:0.2,可知：若以生产 1mol的阿司匹林，共需 24 元。相对于其他方法生产的成本而言，较为便宜。若将柠檬酸改为苯甲酸，n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（对甲苯磺酸）=1:2:0.5.则若生产上述同样的产品量，预计至少需 30 元，生产成本有所增加。例如其他类型的催化剂所需的成本会更加高。因此，此法，试生产此类产品中，最经济划算的8 / 10三、 试剂及实验仪器 试剂：水杨酸、 乙酸酐、 柠檬酸 实验仪器：带有搅拌的回流脱水装置 （2） 、实验方法： 反应瓶中加入反应物水杨酸、乙酸酐、催化剂柠檬酸，加热使反应开始，搅
15、拌使其散热均匀，待反应结束，将反应混合物边搅拌边加入冷水中，冷至室温，析出产物乙酰水杨酸，抽滤，干燥、重结晶纯化。 原料配比： 水杨酸：酸酐（mol)=1：1-1:3 催化剂： 柠檬酸 水杨酸:柠檬酸（mol)=1:0.2-1:0.9 反应操作：水浴加热，70恒温下反应 30 分钟 后处理方法：加水(每 1g 理论产品加水 20ml) ，冷却，抽滤得粗品 精制方法：乙醇水按体积比 1：1 作混合重结晶溶剂 阿司匹林收率达 91.0% 经实验研究结果表明： 柠檬酸是一种有机酸，是催化合成乙酰水杨酸的良好催化剂，以柠檬酸做催化剂代替浓硫酸，避免了硫酸的腐蚀性。这使得生产设备不被氧化，催化剂用量少，
16、反应时间短，反应条件温和，便于操作，污染少，产品易提纯，收率高。三、项目研究已具备的基础和条件旧工艺阿司匹林的合成是一个酰基化（O-酰化）反应，浓硫酸是典型的Lewis 酸，乙酸酐在酸性条件下，形成稳定的中间体，增加了羰基碳离子的电正性，另外，由于浓硫酸的脱水性更有利于上述放应的进行。浓硫酸传统方法所用的催化剂为浓硫酸，以水杨酸和乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，进行 O-酰化反应，水浴加热，冷却后析出晶体，加入冷水结晶后抽滤，烘干即得乙酰水杨酸，产率一般在 60%左右，而浓硫酸具有强氧化性、脱水性，对设备的腐蚀性较大，对环境污染较重，不能回收利用，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。 通过对硫酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢盐、对甲苯磺酸、硫酸氢钠等 21 种不同催化剂催化合成阿司匹林实验结果的分析比较发现，酸性催化剂催化时合9 / 10成阿司匹林的收率高于碱性催化剂催化，在最优条件下，酸性催化剂催化通常能达到 90%的收率，而碱性催化剂催化通常在 80%左右；膨润土负载型固体酸，负载型杂多酸具有较高的实际应用价值，在最优条件下能达到 95%左右的收率；采用超声、微波等强化手段能明显加快反应速度，在通常情况下 1 min 即能完成反应。四、资金预算及投入周期制得 1kg 的阿司匹林需投入资金 119 元，投入周期为 5 个工作日。
