1、儿童合理用药监测与评价,四川大学华西第二医院 张伶俐 黄亮 2016.5.14成都,内容,一、儿童合理用药原则二、儿科常用药物的合理使用三、儿科处方点评实践与持续改进处方点评政策与标准我院处方点评工作探索与实施超说明书与基本药物点评,一、儿童合理用药原则,药物选择使用须符合儿童生理特点选择儿童适用的剂型准确计算用量高度重视用药安全,儿童生理特点体格、运动、智力不断发育完善组织器官形态、功能不断发育成熟不同年龄阶段的药动学、药效学特征差异明显儿童生理对药动学的影响吸收分布代谢排泄,药物选择使用须符合儿童生理特点,吸收,分布年龄越小，体液占比重越大水溶性药物浓度低 万古霉素目标谷浓度：新生儿： 5
2、-10ug/ml NeoFax 2010 儿童、成人：10-15ug/ml IDSA/ASHP 2009,分布新生儿血浆蛋白含量少易出现药源性高胆红素血症药物血浆蛋白结合率对药物分布的影响,耐酶青霉素氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林三代头孢头孢曲松碳青霉烯厄他培南林可酰胺克林霉素,其他夫西地酸抗真菌药物唑类：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑棘白菌素：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净,血浆蛋白结合率P90%的抗菌药物,代谢 肝脏及其酶系统未发育成熟，2W基本成熟2-3Y代谢药物最迅速（成人的2-6倍） 新生儿氯霉素、新生霉素 伏立康唑2-12Y儿童用量（7mg/kg q12h）高于成人(4mg/kg
3、 q12h)排泄新生儿肾小球率过滤、肾小管分泌为成人的1/5-1/8，2-3M逐渐增加，8-12个月达到成人水平,选择儿童适用的剂型选择小规格，儿童适宜的剂型选择能准确分量、避免儿童误用的包装选择口感好，小儿容易接受的制剂准确计算用量根据公斤体重、体表面积计算用量 选择适宜的剂型，精确的量具是用量准确的基础,定量药理学方法治疗药物监测（TDM）药物治疗基因检测 甲氨蝶呤-MTHFR、巯嘌呤-TPMT、伏立康唑-CYP2C19、华法林-CYP2C9、VKORC1、卡马西平 HLA-B1502,高度重视用药安全儿童不是缩小版的成人 四环素类牙釉质发育不良，8岁以下禁用 喹诺酮类影响软骨发育、心脏毒
4、性、跟腱断裂，18岁以下禁用 磺胺类高胆红素血症，2月以下禁用 氨基糖苷类肾毒性、耳毒性，儿童慎用自主表达能力差，对某些药物毒副作用反应不明显 耳毒性、视神经毒性需要重视药物对生长发育的影响 长期大剂量糖皮质激素可至生长迟缓 部分抗癫痫药物本身可影响认知功能,儿科药物治疗中的特殊问题吞咽能力差，惧怕服药，哭闹拒服，易造成剂量不准，呛咳、气管异物等呼吸道狭窄，炎症时黏膜肿胀渗出多呼吸道感染，以祛痰为主2Y以下不主张使用中枢性镇咳药自主表达能力差，需要仔细观察，积极评估治疗反应和毒副作用自理能力不足，用药依从性差，需要患儿家长积极配合治疗,抗菌药物感冒咳嗽药腹泻、急性胃肠炎用药中成药镇静剂,二、儿
5、科常用药物的临床合理使用,儿科抗菌药物的应用特点感染性疾病致病病原分布存在明显年龄差异,抗菌药物品种选择受年龄限制不同年龄给药剂量存在差异联合用药多见严重感染、耐药菌感染、混合感染不同作用机制、不同抗菌谱间联合用药疗程难于把握避免用药时间过长或疗程不足,儿科抗菌药物合理使用要点严格把握抗菌药物应用及门急诊输液指征普通感冒、腹泻等通常不宜使用抗菌药物轻中度上呼吸道、消化道感染可口服给药者不宜静脉给药,合理选择抗菌药物上呼吸道感染通常不宜选择三代头孢菌素阿奇霉素宜用于明确非典型病原体感染考虑葡萄球菌感染，口服不宜选择头孢克肟，头孢地尼可作为首选酶抑制剂复方制剂无需联合苯唑西林、头孢硫脒等窄谱抗菌药
6、物哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等通常不用于社区感染。了解药物PD/PK特点，准确把握用法用量疗程恰当,感冒咳嗽药Cough and cold medicines ,CCMs抗过敏药 Anti-allergic drugs氯苯那敏、苯海拉明解充血药 Decongestant伪麻黄碱、麻黄碱镇咳药 Antitussive右美沙芬、福尔可定祛痰药 Expectorant溴己新、氨溴索、乙酰半胱氨酸、愈创木酚甘油醚解热镇痛药 Antipyretic analgesic对乙酰氨基酚、布洛芬,减充血剂,连续使用不宜超过7 d长期使用减充血剂有可能导致药物性鼻炎和鼻黏膜充血反弹伪麻黄碱2-5Yr 15m
7、g/次， 6-12Yr, 30mg/次, bid-tid不良反应心动过速，烦躁、失眠，皮疹，尿潴留惊厥 pediatrics 1990避免和含麻黄碱的中成药合用止咳平喘糖浆、散痰宁糖浆、小儿肺热咳喘口服液、小儿清热止咳口服液,抗组胺药,应用抗组胺抑制小血管扩张，降低血管通透性缓解打喷嚏和流涕等症状抑制胆碱能神经传导、镇静咳嗽抑制对鼻后滴流所致咳嗽有效，尤其伴过敏性鼻炎者对夜间咳嗽有短暂疗效不推荐于排痰性咳嗽可致黏性痰栓不良反应皮疹、胃肠道、CNS、血液系统,21,22例使用异丙嗪后出现呼吸抑制的案例，其中7例死亡。2005,健康警告，因可导致致死性的呼吸抑制，异丙嗪不应用于2岁以下儿童。200
8、6,解热镇痛药,严格掌握适应症：体温38.5和(或)出现明显不适时，方可采用退热剂退热治疗3个月建议采用物理降温，或考虑对乙酰氨基酚个月对乙酰氨基酚、布洛芬口服,中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南2008,2013年2月16日，美国纽约每日新闻报道，美国女孩萨曼莎因服用强生生产的儿童布洛芬（Mortin）后导致双目失明，且身上90%的皮肤灼伤。其父母向强生药厂提出诉讼后终获赔偿6300万美元。,23,非甾体类解热镇痛药,祛痰药,24,不良反应皮疹、胃肠道、CNS、转氨酶异常,镇咳药,中枢性镇咳药适用于伴干咳的感冒、咽喉炎、以及其他上呼吸对症治疗右美沙芬右美沙芬缓释混悬液 6mg/m
9、l100ml2-6yr 2.5ml bid；6-12yr 5ml bid；12yr 以上 10ml bid哮喘、痰多、肝肾功能不全者慎用不良反应：头晕、头痛、嗜睡，恶心、便秘过量可致意思障碍、支气管痉挛、呼吸抑制,普通感冒治疗中的几个问题,抗菌药物的使用过多使用甚至滥用抗菌药物是普通感冒治疗的误区抗病毒药物的使用尚无专门针对普通感冒的特异性抗病毒药物。有些复方感冒制剂的组分中加入金刚烷胺，该药仅对甲型流感病毒有抑制作用，对引起普通感冒的鼻病毒、冠状病毒并无抑制作用。复方感冒药的重复使用，不恰当联用,儿童使用CCMs的安全性问题回顾,在1992年报道的一项数据显示 249038例使用CCMs的6
10、岁以下儿童中，发生严重不良事件72例，并有4人死亡。在2004-2005年，因服用OCT CCMs有超过1500人次2岁以下儿童接受急诊；美国中毒控制中心（Poison Control Centers）在过去7年中接到超过750000个与OTC CCMs相关的报告电话。19692006年间，FDA共收到123例服用OTC CCMs的6岁以下儿童死亡报告，其中54例使用解充血药（包括伪麻黄碱、麻黄碱、去氧肾上腺素），69例使用抗组胺药（包括苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏）死亡的报告，大部分病例都是小于2岁的婴幼儿。由于报告资料不全面，FDA无法判断死亡是由于药品本身的原因，还是因合并用药引起的。,
11、1992-1995年间，美国医学检验协会儿科毒理学部连续报道了尸检中测到的包括伪麻黄碱、右美沙芬等CCMs成分浓度。2001年，Gunn等报道了3例OTC CCMs相关严重不良事件，其中有1名9月男婴死亡，尸检发现其血液中伪麻黄碱，PPA，右美沙芬，判断该患儿至少同时服用了2种CCMs。2003年Boland等报道的2月婴儿死亡，在其体内和奶瓶中均发现了高浓度伪麻黄碱、溴苯那敏和右美沙芬。2005年Marinetti等报道了蒙哥马利郡法医办公室在8个月内遇到的10起12个月以下婴儿死亡的案例，在尸检中发现了众多的OTCCCMs成分，其中8例均怀疑CCMs是患儿死亡的直接原因或在儿童死亡中占有重
12、要作用。2007年1月，美国疾控中心报道了3例婴儿死亡个案，服用OTC CCMs被认定为潜在死因。2007年3月，费城医学检验局报道了1999年2月至2005年6月间15列OTC药物相关的婴幼儿致死案例，尸检报告判定其中13例为突发的不明原因死亡，但尸检中查到了高浓度的CCMs成分2008年，Rimsza等报道了通过亚利桑那州儿童死亡审查程序收集的10例与服用CCMs相关的不明原因死亡病例，这些年龄在17天-10月患儿的尸检中同样发现了CCMs成分。有10%的患儿服用的CCMs是来自正规医疗机构临床医师处方,感冒咳嗽药CCMs,至今未有任何科学研究证明CCMS对于促进感冒恢复，缩短病程有效仅能
13、找到的6项儿童RCTs显示CCMs与安慰剂无显著差异,Sharfstein JM, North M, Serwint JR.Over the counter but no longer under the radar: pediatric cough and cold medicationsJ. N Engl J Med, 2007,357(23):2321-1324.,2007, NPR/ Kaiser Family Foundation/ Harvard School of Public Health,CCMs是否“有效”？,CCMs是否“促进睡眠”？,2-6yr 2yr,2-6yr 2y
14、r,给药剂量的差错是CCMs的最大安全隐患,由于缺乏系统的临床试验资料，CCMs的儿童剂量常从成人剂量推导而来，市场上许多CCMs产品缺乏婴幼儿用药的推荐剂量；不同产品成分、含量和药物剂量不同，量取/给药器具不同，不同组成的产品却常常拥有相同或相似的通用名或商品名称；复方制剂大量存在，当使用超过1种CCMs时，往往造成相同组分重复用药的情况，大大增加了用药风险；受年龄、教育程度等因素影响，家长没有或不能正确理解药品说明书，缺乏必要的用药教育，或医师/药师忽略了CCMs的安全性问题，未能及时提供准确的用药咨询服务。,OTC CCMs说明书上注明“2岁以下（有部分厂家定为4岁以下）儿童禁用” 20
15、08,建议：15种CCMs成分不应再被批准用于2岁以下儿童；6岁以下儿童不应使用复方成分的CCMs。2008,根据对12岁以下儿童非处方类感冒咳嗽药的评估结果，要求生产企业修改此类药物标签，注明不能用于6岁以下儿童。2008,腹泻、急性胃肠炎用药绝大多数腹泻、急性胃肠炎患儿无需抗感染治疗常见病原病毒：儿童主要为轮状病毒，其他包括诺如病毒等常与呼吸道症状密切相关细菌：弯曲菌属、沙门氏菌、志贺氏菌高热、便血、腹痛、中枢神经系统受累则与细菌性相关抗感染药物抗菌药物：不是急性细菌性胃肠炎的常规药物，只有在特定细菌感染或临床确诊的情况下才应用抗病毒药物：没有特定的抗病毒治疗方法低渗ORS、益生菌、锌制剂
16、、吸附剂,中成药中医治疗的原则是辨证施治不同类型感冒应选用不同的中成药治疗安全性和有效性不明确部分中成药儿童给药剂量不确切多种中成药联合使用,镇静剂10% 水合氯醛中华人民共和国药典 临床用药须知2005镇静、催眠：0.3-0.4ml/kg/次 口服或灌肠中华人民共和国药典 临床用药须知2010版催眠：小儿耐量较好，0.5ml/kg/次，睡前Max 10ml/次地西泮口服：1yr 1-2.5mg/d,幼儿不超过5mg/d,5-10岁不超过10mg/d6个月以内婴儿慎用注射剂：缓慢静注（每次3-5min），禁止肌注。抗惊厥：0.3-0.4mg/kg/次，30天-5岁，Max 5mg；5y，Max
17、 10mg。新生儿禁用或慎用,中华人民共和国药典 临床用药须知2010中国国家处方集儿童版2013,三、儿科处方点评实践与持续改进（一）处方点评政策与标准解析,处方管理办法医院处方点评管理规范（试行）医疗机构等级评审标准抗菌药物管理相关文件法规抗菌药物临床应用专项整治活动方案(2011-2013)抗菌药物临床应用管理办法 (2012) 抗菌药物临床应用指导原则(2015),（二）我院处方点评工作探索与实施,2007-5-1处方管理办法正式施行P：成立处方点评小组 按办法规定开展点评工作 结果公示/沟通干预D：执行 C：单纯的点评并不能有效提升处方合格率A：对医生进行分类沟通，积极协助医生开具合
18、格处方,医院处方点评管理规范（试行） 建立处方点评制度，及配套点评实施方案 正式启动处方点评工作， 咨询专家组不断优化点评标准 结果持续沟通干预专项点评： DTC设置处方点评专家组 专项点评方案：抗菌药物、激素、抗肿瘤药物、原研药品、自费药品、昂贵药品专项点评 大处方点评 重点监控药品管理 加强信息系统支持,（三）我院超说明书用药管理与处方点评探索,1.我国超说明用药管理相关规范三级综合医院评审标准实施细则（2011）（2013）4.14.4 有相关规章制度和程序，规范处方（用药医嘱）开具、抄录、审核及用药交代等行为执行处方管理办法，开展处方点评，促进合理用药。 C级 有超说明书管理的规定与程
19、序。 B级 符合C，并有对临床超说明书用药的监控措施和记录。 A级 符合B，并有临床用药监控和超常预警体系，对临床超常用药趋势及时干预，有干预和改进措施；改进措施落实情况有追踪评价，有持续改进的成效。,广东省药学会 药品未注册用法（unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling）”，是指药品使用的适应症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的 用法。药品未注册用法的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书不同的用法。,39,中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会,
20、超说明书用药管理制度制定流程,41,2. 超说明书用药管理制度,制定超说明书用药管理制度时遵循的基本原则：从患者治疗需要出发，非研究性应用循证医学依据经药事管理委员会和伦理委员会讨论同意规范审批使用、流程患者知情同意,Source：1. 广东省药学会药品未注册用法专家共识（2010）；2.美国卫生系统药师协会（ASHP）实践指南汇编（2010）；3. 澳大利亚南威尔士州治疗建议小组（NSW TAG）超说明书用药：评估正确性的一致建议（2006）4. 世界卫生组织药物和治疗学委员会：实践指南（2006）,3. 超说明书用药收集与审批,3.1 超说明书用药证据质量分级,1,2,3,4,5,同意使用
21、,不同意使用,超说明书用药证据类型、质量分级、推荐意见及管理方法（2016年3月更新）,3.2 DTC组织审批,46,报备超说明书用药,医务,护理,临床,药学,院感,同意临床使用,4. 超说明书用使用与知情同意,门诊,已备案超说明书用药,知情告之,住院,已备案超说明书用药,知情告之,未备案超说明书用药,临床药师上级医师,知情同意书,5. 超说明书用药合理性监控与持续改进 超说明书用药专项处方点评,48,处方点评工作小组,门诊处方,点评结果,住院医嘱,调剂药师,临床药师,超说明书用药合理性,超说明书用药规范性,处方点评咨询专家组,临床,医务,院感,药学,审核,绩效考核,医务,药临床决策的问题与思
22、考,国家政策和行业协会缺乏对超说明书用药决策的支持与规范中成药超说明书管理无高质量临床研究时如何评价？超说明书用药安全性的后效评价加强对超说明书用药ADRs的监测与上报信息化手段对超说明书用药管理的支持,（四）我院基本药物处方点评的探索,基本药物能够满足人们卫生保健需求的优选药物，能在任何时间以足够数量、适宜剂型、可保证的质量及个人和社会皆可承担的价格保证供应。基本药物目录1977年WHO 颁布了第一版成人基本药物示范目录提供范本目录清单基于循证证据的药品推荐降低医疗成本每两年更新，2013年第17版2007年建立了第一版儿童基本药物示范目录每两年更新，2013年第4版,Suorce：刘丹，程
23、静，张伶俐等. WHO、印度、南非儿童基本药物目录与中国2012版基本药物目录的比较研究.中国循证医学杂志2015, 15(4): 393402,儿童基本药物现状,儿童基本药物现状,我国基本药物目录1982 年我国公布了第一版国家基本药物目录2012 版目录于2013年3月发布，2013 年5月1日起施行此版国家目录增加了药物数量，优化了目录结构且规范了药物剂型剂量，但仍无儿童用药的分类。,我国2012版基本药物目录儿童适用性,目录中儿童适用占36.91%，占WHO-EMLc 42.70%药物种类与儿童疾病负担不适应纳入剂型31种，儿童适用23%（7种）,Suorce：刘丹，程静，张伶俐等. WHO、印度、南非儿童基本药物目录与中国2012版基本药物目录的比较研究.中国循证医学杂志2015, 15(4): 393402,2010年我国5岁以下儿童与所有年龄段人群疾病负担构成比与中国目录的药物对应关系,基本药物应用管理与点评,合理性点评评价指标基本药物使用比例品种 = 处方基本药物品种数/处方药品总数金额 = 处方基本药物金额/ 处方药品总金额使用频度比例 = 处方中基本药物DDDs/处方中药品总DDDs基本药物选用比例 = 处方基本药物品种数/ 处方中可用基本药物替代的药品数量基药品种35%，金额25%（四川省要求）,谢谢聆听，敬请指正！,
