1、2019/2/15,1,围产期用药评价,THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY DURING GESTATION,2019/2/15,2,主 要 内 容,妊娠期与用药有关的生理变化 妊娠期药动学特点 药物在胎儿体内的药动学 妊娠期各阶段用药特点 妊娠期常用药物及注意事项 分娩期临床用药 哺乳期临床合理用药,2019/2/15,3,妊娠期影响药动学的母体生理性改变,生理性指标 改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20% 子宫血流量 增加95% 肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75% 血浆容量 增加50% 血浆蛋白浓度 下降30% 胃肠张力/运动
2、下降30% 肾小球滤过率 增加50%,2019/2/15,4,妊娠期妇女用药的特殊性, 妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性,2019/2/15,5,妊娠期药物应用的二重性,随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降 用药不当，给母体和胎儿带来严重危害药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加,2019/2/15,6,胎盘屏障的特殊性,胎盘屏障胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用,2019/2/15,7,孕妇用药的规律和趋势
3、,由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧 孕妇用药率从1971年的86下降为1987年的46；英国仅为35； 我国孕妇用药率偏高，为85,2019/2/15,8,制定特殊治疗方案的必要性,孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异 按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度,2019/2/15,9,妊娠期药代动力学特点,药物吸收 经口给药的吸收由于孕激素的影响，胃酸分泌减少40；胃肠蠕动和排空能力减弱 吸入给药的吸收由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取
4、的药量增加,2019/2/15,10,药物分布 血容量妊娠期增加约50，体液总量增加约8,000 ml，使药物的分布容积明显增加 药物与血浆蛋白的结合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；部分蛋白结合位点被内分泌激素占据,2019/2/15,11,血浆蛋白结合率高的药物地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、 利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、 地塞米松、水杨酸、 磺胺类,2019/2/15,12,药物代谢由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢； 药物排泄心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出缓慢,2019/2/15,13,
5、药物在胎儿体内的药动学,A 药物进入胎儿体内的途径 药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐带静脉进入胎儿体内； 胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80流入肝脏首过效应 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收羊水肠道循环,2019/2/15,14,B 影响药物进入胎儿体内的因素 1. 胎盘血管合体膜(VSM)的厚度与面积妊娠晚期 VSM 的厚度仅为妊娠早期的10 2. 胎盘通透性感染、心脏病、糖尿病、妊娠高血压等可能破坏胎盘屏障，导致通透性增加 3. 药物的脂溶性脂溶性高、极性小的药物容易扩散,2019/2/15,15,4. 药物的分子量分子量小于500的药物容易
6、通过胎盘；大于1000的很难通过胎盘 5. 药物的解离程度药物的离子化程度与通过胎盘的药物量成反比 6. 与蛋白的结合能力药物的血浆蛋白结合能力与通过胎盘的药物量成反比 7. 胎盘血流量,2019/2/15,16,胎儿药代动力学特点,吸收羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/201/10，药物以游离型为主羊水肠道循环与胎盘吸收 2. 分布血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全,2019/2/15,17,3. 代谢胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度 4. 排泄 胎儿肾小球滤过率甚低,代谢后极性强 水溶性高的药物较难通过胎盘屏障 地西泮、反
7、应停等属此类,2019/2/15,18,胎儿的首关效应 脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统,2019/2/15,19,妊娠期各阶段用药特点,妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定； 胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的 妊娠前期妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常,2019/2/15,20,2. 妊娠早期着床前期对药物高度敏感受孕后312周胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期 3. 妊娠中期和晚期药物
8、对胎儿致畸的可能性减少但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响一直存在,2019/2/15,21,药物致畸性的评价致畸因素众多，药物致畸为其中一种在临床常用药物中，已明确近百种有致畸作用应用致畸药物导致畸形的可能性与用药时间长短、剂量大小、用药胎龄有关,2019/2/15,22,药物对胎儿的影响(1),药物 对胎儿的危害 乙醇 头骨畸形、智力障碍 碘剂 甲低 烷化剂 多发畸形 抗代谢药 多发畸形 四环素 骨骼发育障碍 氯霉素 灰婴综合症 卡那霉素 听力、肾损害 一氧化碳 智力障碍 氯喹 视网膜损害,2019/2/15,23,药物对胎儿的影响(2),药物 对胎儿的危害 可的松 腭裂 甲睾
9、酮 男性化 抗雄性激素 女性化 乙烯雌酚 宫颈癌 丙硫氧嘧啶 甲肿 地西泮、巴比妥 药物依赖性 碳酸锂 心血管畸形 苯妥英钠 唇裂、腭裂 双香豆素类 多发畸形,2019/2/15,24,药物对胎儿危害的分类1,A Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities. B Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus, however, there are
10、no adequate and well-controlled studies in pregnant women.Or Animal studies have an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.,2019/2/15,25,药物对胎儿危害的分类2,C Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequ
11、ate and well-controlled studies in pregnant women. D Studies, adequate well-controlled or observational, in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk.,2019/2/15,26,药物对胎儿危害的分类3,X Studies, adequate well-controlled or observat
12、ional, in animal or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The use of the produce is contraindicated in women who are or may become pregnant.,2019/2/15,27,药物对胎儿危害的分类4,A类：证实对胎儿无不良反应的药物 B类：动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道 C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道 D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，
13、需要超过危害时可考虑应用 X类：证实对胎儿有危害，孕妇应禁用,2019/2/15,28,妊娠期用药原则,提倡单剂，减少联合用药 提倡使用老药，避免使用新药 提倡使用小剂量，避免使用大剂量 提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物 应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠,2019/2/15,29,妊娠期常用药物及注意事项,抗感染药青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药,妊娠期可安全使用的药物 青霉素 头孢菌素类、红霉素(较难通过胎盘),2019/2/15,30,妊娠期间应慎用的抗感染药物制霉菌素；甲硝唑、氯喹 妊娠期间禁用的抗感染药物氨基糖苷类、四
14、环素、氟喹诺酮类、磺胺及甲氧苄氨嘧啶、呋喃类、氯霉素；抗病毒和抗真菌药物,2019/2/15,31,神经系统用药 阿片：抑制呼吸 阿司匹林：引起出血(胎儿CNS) 抗癫痫药 卡马西平(C) 苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道 苯二氮卓类(神经发育),2019/2/15,32,抗高血压药 中枢性降压药(B)； 受体阻断药(C)；受体阻断药(C)；血管扩张药(C)；钙拮抗剂(C)； 利尿药(C,D)；ACEI (C,D) 强心苷和抗心律失常药物 地高辛 利多卡因(B,中枢抑制作用) 、奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因胺(C) 、胺碘酮(D),2019/2/15,33,平喘药 氨茶碱(C
15、) 、间羟舒喘宁(B)：急性发作时可选用肾上腺素 降糖药 胰岛素(B)、磺酰脲类、苯乙双胍(D) 抗凝药 香豆素类为X类 肝素为C类(不易通过胎盘屏障),2019/2/15,34,性激素类药因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗 止吐药美克洛嗪、塞克利嗪(B) 肾上腺皮质激素泼尼松、泼尼松龙(B)、地塞米松(C),2019/2/15,35,分娩期临床用药,镇痛与麻醉 哌替啶：胎儿在注射后1小时内或4小时后 娩出为时宜 吗 啡：不宜使用 麻 醉：需要麻醉时，应为局麻或硬膜外 麻醉为宜,2019/2/15,36,2. 子宫收缩药与子宫收缩抑制药 麦角制剂：用于引产和治疗子宫出血
16、缩 宫 素：小剂量用于催产；大剂量用于 子宫止血 硫 酸 镁：抑制子宫平滑肌(控制剂量) 硝苯地平：抑制子宫平滑肌(血压和心率) 沙丁胺醇：延缓早产(心脏病、糖尿病、甲抗忌用) 硝酸甘油：用于产前、产中、产后子宫舒张,2019/2/15,37,催产与止血、引产的用药差异 缩宫素小剂量用于催产；大剂量用于子宫止血 麦角制剂：用于引产和治疗子宫出血 作用部位的区别(麦角制剂缺乏选择性) 作用时程的区别(麦角制剂作用时间长) 主导激素水平的区别(缩宫素在孕后期雌激素水平高时作用明显) 子宫平滑肌收缩形式的区别(麦角制剂为强直性),2019/2/15,38,3. 防治子痫抽搐的药物 硫酸镁：解除痉挛、
17、降低血压肌肉注射时，局部疼痛、需静脉给药过量时肌张力下降、腱反射减弱、心肌和呼吸肌抑制 镁中毒时，应用10葡萄糖酸钙10 ml静注,2019/2/15,39,哺乳期临床合理用药,影响药物进入乳汁的因素 分子量小 蛋白结合率低 脂溶性高 弱碱性 药物特性和个体差异,2019/2/15,40,药物在新生儿体内蓄积的因素 新生儿血浆蛋白含量低 血浆蛋白与药物的结合能力低 肝功能不健全 肾小球滤过率低 早产儿脂肪含量少,2019/2/15,41,常用药物对乳婴的影响,镇痛药 乳汁中含量低 解热镇痛药 保泰松对乳婴毒性大 镇静催眠药 对早产儿可产生毒性 抗癫痫药 乙琥胺乳汁含量较高 抗精神病药 锂盐对乳
18、婴毒性大 抗高血压药 利血平的乳汁含量较高,2019/2/15,42,抗凝药 肝素和华法林不易进入乳汁 甲状腺素和抗甲状腺药 甲状腺素对乳婴无影响；丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑可引起乳婴甲减和甲肿；放射碘可引起乳婴甲状腺损害 避孕药 高剂量时引起乳婴的毒性反应 抗菌药物 氯霉素、磺胺类、四环素、异烟肼、甲硝唑对乳婴毒性大,2019/2/15,43,思考题 妊娠期经口给药吸收、分布的特点 解释羊水肠道循环 影响药物进入胎儿体内的因素及机制 影响药物从胎儿体内排出的因素及机制 药物在新生儿体内蓄积的主要因素 比较麦角制剂和缩宫素药理作用的差异 简述妊娠期用药原则 药物经乳汁排出的规律,2019/2/15,44,连续用药过程中， 药物药理作用减弱的发生机制,1. 药效学方面： 1）激动剂的应用使相应受体下调 2）拮抗剂的应用使相应受体上调 3）长期使用外源性激素，导致体内相应激素或递质合成、释放减少,2019/2/15,45,2. 药动学方面： 1）诱导药物代谢酶 2）产生相应抗体与药物结合 3. 病原体方面： 1）病原体的相应靶点数目增加 2）可以堵塞药物进入的孔道 3）产生诱导酶破坏已进入的药物 4）可以产生相应的P-GP，将药物排出,
