1、,耐革兰氏阳性菌的治疗方法,2,目录,治疗耐药G+菌的策略,耐药G+菌的概况,小结及思考,3,耐药G+菌的概况,4,概况,抗生素的发现被认为是医学最重要的突破之一，但是随着抗生素的广泛使用，一些菌株如革兰氏阳性菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、革兰氏阴性菌种的耐万古霉素肠球（VRE）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药（MDR），甚至极高耐药性（XDR）和完全耐药性（TDR）,给临床带来治疗带来严重困难1,1.Rossolini GM, Arena F, Pecile P, et al. Update on the antibiotic resis
2、tance crisis. Curr Opin Pharmacol, 2014, 18:56-60.,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,5,5,Curr Opin Pulm Med.2012May，18（3）：187-93.doi：10,1097,Bad Bugs: ESKAPE,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193,50.6%,金色葡萄球菌及MRSA检出率居高不
3、下,35.6%,6,Bad Bugs-MRSA,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193,ICU-MRSA感染部位分布,Hanberger H.Int J ANlimicrob Agents 2011 10（38）：331-5,MRSA感染是ICU住院死亡的独立因素 MRSA感染比MSSA死亡率高 50% higher likelihood of hospital death,MRSA病死率：65-80%,Eur respire j 2008; 31:625-632 Int j antimicrob agents 2011;
4、38:331-335,8,.,MRSA与预后,9,治疗耐药G+菌的策略,ICU耐药阳性菌感染治疗,疗效=一切？ 疗效+安全性=一切？ 病人？器官？微生物？ 住院期间？长期？ 何谓“治愈” ,全局观,治疗MRSA感染,10,.,起点治疗方案制定的基石,12,MRSA感染重症患者特点,病情危重，免疫力低下 广谱抗生素应用 各种侵入性操作 机械通气 器官功能障碍肾脏呼吸循环凝血,药物选择难度更大（器官平衡） 药代药效动力学的改变 治疗效果评价是难点,约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感 MSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10% 无万古霉素、利奈
5、唑胺或替考拉宁耐药株,CHINET2011,病原菌,耐药G+感染药物治疗选择,抗耐药的G+药物比较,Minerva Anestesiol 2011；77：821-827,-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物,MRSA感染部位药物治疗选择,药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系 Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率),药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应
6、) MPC(防耐药突变浓度),PK/PD,PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效,1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版,PK/PD治疗方案的重要参数,达托霉素：负荷剂量与维持剂量,浓度依赖性杀菌特性 PD/PK Cmax/MIC=100-400 金葡菌：MIC=0.5mg/L，Cmax达到50-200mg/L Cmax主要取决于剂量与Vd 重症患者：Vd是正常的2-3倍 3-8mg
7、/kg：大多数重症患者不能达标 剂量间隔时间取决于目标谷值浓度和清楚率,谷浓度23.4mg/L，大多数患者CPK增高,利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效,Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23.,细菌清除可能概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,治疗天数(天),AUC/MIC105(n=40),AUC/MIC105(n=29),P=0.0280,P=0.0067,临床治愈可能概率,AUC/MIC,10,100,1000,菌血症,下呼吸道感染,PK/PD参
8、数预测疗效,1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942. 2.Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.,治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC400时，细菌清除率低1,治疗时间 (天数),10,20,30,细菌培养阳性率(%),0,20,40,60,80,100,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,治疗成功率(%),AUC/MIC345,AUC/MIC 345,n=21,n=
9、32,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效显著降低2,万古霉素需获得较高AUC/MIC，才能达到良好治疗效果,PK/PD参数预测疗效,与糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高,累积反应率(%),600mg q12h 400mg qd 800mg qd 1g q12h 1g q8h,采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率；设定利奈唑胺A
10、UC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效,Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116123.,AUC/MIC值的累积反应率,药物的组织浓度药物的靶组织浓度 药物的组织浓度药物的总组织浓度 药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度 药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得 由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器） 药物不是以均质的方式分布的,正确理解药物的组织浓度 组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度 它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效,Mouton JW,et al.
11、 J. Antimicrob Chemother.2008 Feb;61(2):235-7.胡晋红等.药学服务与研究.2005;5(4):321-324.,药物组织浓度的认识误区,药物组织浓度,23,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 1
12、3. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010,抗MRSA药物的组织浓度分布,中点进阶考虑及个体化,研究显示，当万古霉素治疗MRSA菌血症出现万古霉素1mg/L时，转换为达托霉素治疗，临床成功率高于继续使用万古霉素，住院时间、治疗时间、发热及菌血症的持续时间均低于继续使用万古霉素，并且花费相当,N=100,N=70,临床成功率%,治疗临床成功率,P0.001,期试验研究，对170例MRSA菌血症患者进行研究，70例患者在MIC1mg/L时
13、继续采用万古霉素，100例患者转换为达托霉素，评估达托霉素治疗万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症的疗效,Kullar R,et al.Pharmacotherapy.2013 Jan;33(1):3-10.,达托霉素治疗疗效优于万古霉素且退热时间更短,万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症,细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及MODS发病中具有重要意义 外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能异常甚至破坏，对机体有广泛的毒性作用和损伤效应,1.彭志齐等.中国急救医学.2000;20(4):2
14、53-254. 2.姚咏明等.中华创伤杂志.2004;20(12):711-714.,细菌外毒素是G+菌主要致病因子之一,细菌毒素,Fuchs PC, Barry AL, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (2002)49, 467-470,细菌暴露于达托霉素1小时后，出现异常 过夜以后，细菌融合成团，数量减少 细菌死亡，但仍保持完整。,降低因细菌崩解释放外毒素引起的炎性反应或其它并发症的发生率,减少细菌毒素的释放,MRSA感染本身引起的肾功能损害MRSA治疗导致的肾功能损害MRSA合并急性肾损伤患者感染时的治疗,重症患者MRSA治疗与
15、肾脏功能,万古霉素 肾毒性机制,动物研究 提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死,最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关,研究发现： 在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联,动物研究： 氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病 机制的 基础,研究证明： 糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素肾毒性机制为例：,Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83. Dieterich C et al. Toxicol Sci. 200
16、9 Jan;107(1):258-69 Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5. 6 Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th,糖肽类药物肾脏毒性的发生机制,1. 注射用达托霉素说明书. 2. Wenisch JM. J Antimicrob Chemother. 2012; 67(4):977-83.,a：如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品；CAPD = 连续不卧床腹膜透析；轻中度肝功能不全患者无需调整剂量,一项针对ICU 接受连续静脉血液滤过(CVVH
17、DF)患者的研究：6mg/kg 每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险 8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定,达托霉素可作为肝肾功能不全患者的治疗用药,急性肾损伤(AKI)诊断标准： 48 h内血肌酐上升26.5 mol/l(0.3 mg/dl) 或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上 或尿量0.5ml /kg/h ，持续6 h以上,AKI的管理：肾功能保护,尽可能停用所有肾毒性药物,ZEPHyR研究：万古霉素肾毒性发生率是利奈唑胺的2倍（18.2% vs 8.4%）,ZEPHyR研究中肾毒性评估标准：肌酐值增加0.5mg/dl(基线值正常的患者)或上升50%(基线值异常的
18、患者)；该标准与AKI的诊断标准相符,1.KDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.2012 2. Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,KDIGO指南：保护AKI患者肾功能,病人整体转归 临床疗效 微生物学疗效（致病菌的清除/抑制） 炎症/血象 脏器功能性恢复 药物经济学 More？,终点长期预后和终极目标,达托霉素治疗MRSA血流感染有效减少死亡率,A.-M. Chaftari et al. / International J
19、ournal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的较好的总体反应，及更少的肾毒性。,比较达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗的有效性与安全性 其中27例为血液系统肿瘤，11例为实体肿瘤 排除了肺炎的病例,达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素,达托霉素治疗MRSA引起的菌血症与右心内膜炎,前瞻性随机对照试验 达托霉素n=45 万古霉素/庆大霉素n=43,达托霉素比万古霉素/庆大霉素总成功率高
20、11.9%,Chaftari AM, et al. Int J Antimicrob Agents.2010 Aug;36(2):182-6.,2006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例癌症病人（70%为恶性血液病患者）的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗40例比较起有效性与安全性。,达托霉素起效快速,P0.001,一项针对40例临床诊断或确诊的革兰阳性球菌导管相关血流感染患者的前瞻性研究结果显示：,P0.04,P0.003,所纳入的癌症患者中，70%为恶性血液病患者,微生物学缓解定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内血培养病原菌清除。临床反应定义为：初始
21、恰当抗菌药物治疗48h内，患者临床体征和症状缓解。总体反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗72h内临床和微生物学缓解，且无复发、感染相关并发症或感染相关死亡证据。,P0.01,P0.01,住院天数减少50%,一项前瞻性开放性性研究，将cSSSI 患者随机分入达托霉素治疗组（53 例）和万古霉素治疗组（212 例），结果表明，达托霉素治疗组起效更快，在第3、5 天患者的临床成功率显著高于万古霉素组（90% vs. 70%，98% vs. 81%，p0.01）,且达托霉素治疗组需要抗菌药治疗的住院时间是万古霉素组的一半。,Davis SL,et al. clinical and economic ou
22、tcomes. Pharmacotherapy.2007,27(12):1611-1618.,达托霉素起效更快且缩短住院时间,More facets？ More considerations？ More data？,要更好地实现治愈的终极目标,39,小结及思考,ICU耐药菌感染病人病情严重，病死率高，治疗考虑要怀有全局观 治疗方案的制定需以病人、致病菌和药物综合考虑作为出发点 治疗过程中要重视病人脏器负担及细菌毒素等影响因素，使抗感染疗程快速、适当、安全 临床治疗的最终目标不仅仅局限于致病菌的清除和感染征兆的消失，还应该着眼于病人整体转归，如器官机能的最大程度恢复和经验治疗的成功率，减少不必要的抗生素使用和后续治疗，提高药物经济学效益。,小结及思考,41,谢谢聆听,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION,
