1、中药制剂 生产和验证,阮 正 帼,* * * * * * * * * * *,一、中药制剂生产概述-剂型、工段、生产管理要点。二、中药制剂生产验证-要求、相关性、内容、方式、数据分析。三、前处理工段-要求、炮制、粉碎、毒性药材、工艺验证。四、提取工段-特点、影响因素、出膏量、工艺验证。五、制剂工段-常见问题、验证项目、验证示例。六、包装工段-常见问题、验证示例。,中药制剂生产和验证内容,一、中药制剂生产概述,（一）剂型 2005版药典收载26种剂型1、原剂型-丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、注射剂等；2、新增剂型-洗剂、涂膜剂、凝胶剂；3、多剂型合并-鼻用制剂（滴鼻、喷剂）眼用制剂（滴眼、眼
2、膏）贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）,（二）工段 1、前处理工段-净制、切制、炮制、干燥、粉碎等。2、提取工段-提取、浓缩、干燥、其它等。3、制剂工段-固体、液体、其它等。4、包装工段-内包装、外包装等。,一、中药制剂生产概述,一、中药制剂生产概述,（三）生产管理要点1、生产文件管理（1）生产主要技术文件1 内容 一 有生产管理的主要技术文件；二 是否严格文件的变更控制。2目的 确保有质量标准、生产操作、过程监控、人员职责和任务、批生产记录能有效追踪、成品放行前审核文件的完整性和准确性。,严格文件管理 人员培训上岗,及时、准确填写认真复核签名,严格审核程序 审批签证文件,指令、标准 SOP、合格
3、证等,岗位生产记录 过程监控记录,批生产记录 批检验记录,原、辅 、包,中间产品,成 品,3药品生产传递过程 控 制 文 件 物料,1、生产文件管理,（2）工艺规程1 要点 药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和质量监控的指导准则； 以法定标准为编制依据； 工艺规程必需经工艺验证后正式确定； 原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。,1、生产文件管理,2工艺规程的重要性及文件关系,产品,工艺规程,技术标准,物料 质量 设备 卫生 技术 生产,管理标准,工作标准,（物）,（事）,措施,落实,考核,（岗位、人）,（深化、细化、补充）,（2）工艺规程
4、, 药品的批准文件 规范的工艺流程图 完整的质量标准 适用的内控标准 适宜的储存条件 准确的处方配比量 明确的操作要求 合理的工序收率,3内容 （略） 4提示,（2）工艺规程,1批准的药品标准-编制工艺规程的技术基础和依据。,（2）工艺规程（提示）,需一一对应。,药品批准标准工艺规程（岗位SOP）批生产记录,2 规范的工艺流程图物料-工艺流程的主体，圆形图示；工序-工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；物流-工艺流程中物料的流向，箭线图示。检测工序管理点，菱形图示。 (箭线边), 标准栏目完整-五大类标准延伸到各小栏目； 标准项目完整-每个标准检测项目、指标要完整； 标准内容完整-含取样、检验
5、SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。,3 完整的质量标准,4 适用的内控标准,（2）工艺规程（提示）,5 适宜的储存条件,面积和空间-与生产规模相适应；洁净度级别-与生产要求一致；生产过程中的储存间-生产前的备料间生产中的暂存间生产后的待验间特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。,（2）工艺规程（提示）,7 明确的操作要求 工艺参数定量化- 过程监控全面化- 重点操作复核-,8 合理的工序收 收率指标与限度范围 计算方法与单位换算 物料平衡与超差处理,6准确的处方配比量中药制剂的标示量处方中的净药量细料配比，膏粉配比,（2）工艺规程（提示）,1数量-产品品种数乘岗位数；2方式-独立文
6、件，与批生产记录结合，“通则”与“专则”相结合；,3要求 通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作 ； 人员素质决定 SOP 内容的繁简； 结合实际，可操作性强，5W 1H 内容清晰、明了； 写我所做，做我所写。,（3） 岗位操作法或岗位操作规程（提示）,1、生产文件管理,（3） 岗位操作法或岗位操作规程（提示）4 格式关系,岗位操作法或岗位SOP,单元的、共性内容的SOP,该岗位的具 体操作规程,生产前检查SOP 清洁、清场SOP 地漏清洗SOP等,该岗位的 共性部分,某产品在该岗位 的专属性内容,所有产品在该岗位的操作规程,（4）批生产记录1 含义和内容体现三种情况 岗位生产记录-各生产岗位
7、或工序的生产记录； 制造生产记录-待包装品前所有岗位生产记录； 全过程生产记录-前处理工段，制造工段，包装工段所有岗位生产记录。,1、生产文件管理,2 作用 批产品质量审计主要文件； 追溯质量问题的信息来源； 质量回顾性评价提供数据。,3 形式 空白记录与SOP分开； 记录上有部分控制参数； SOP与记录合一。,（4）批生产记录,（4）批生产记录4设计原则 批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出： 生产是否按工序依次进行； 各工序是否严格按SOP操作； 各工艺参数是否控制在要求范围内； 物流传递是否有合格证； 物料平衡不应出现偏差等。,5 批生产记录管理程序,（
8、4）批生产记录,6 审核, 含义 产品质量新概念提出，一个合格的药品必须同时符合两个条件,内容（略）,（4）批生产记录,（5）文件变更控制1批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程序”。2检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。3变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。4涉及相关文件的有关内容应同时变更。,1、生产文件管理,2、生产过程监控（1）要求 1生产准备-文件、物料、现场、记录等； 2生产操作-称量配料投料操作包装等； 3生产结束- -清场、结料退料、产品流转、记录整理等。,（三）生产管理要点,（2）过程监控内容,
9、2、生产过程监控,2、生产过程监控,（3）物料传递监控,管理程序 监控要点 监控依据 设计 审核 药品标准 制版 QS评估 企业SMP印刷 校对、批准 设计稿件 入库 检查、验收 批准清样 储存 监控 企业SMP发放 核对 批包装指令、合格证 使用 过程监控 工艺规程 退库 核对、封包 批包装记录 销毁 监督 企业SMP,（4） 标签、使用说明书全过程监控,（1）偏差管理-偏差范围、处理原则、处理程序等。（2）中间产品管理-贮存条件、状态标志、交接手续等。（3）物料平衡-收率指标、计算方法、超差处理等；（4）不合格品管理-标志、隔离、查因、报告、处理等。（5）状态标志管理-操作间、设备、管道、
10、容器具、物料、介质等。（6）批号管理-编制方法、分批原则、验证确认等；,（三）生产管理要点,3、防污染、混淆、差错,（8）人、物流管理-分区、缓冲、净化设施与程序等；,穿洁净工服手消毒,换鞋 脱外衣洗手,人流,缓冲,洁净区,物流,外清,缓冲,洁净区,3、防污染、混淆、差错,（7）工艺用水管理-选用、质量标准、验证、清洁、消毒等。,内包 外包,压差表,正压,保护罩,内包 外包,正压,压差表,分段传送带示意图 直接连外包示意图 （30万级）,二、中药制剂生产验证,验证,验证管理,组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。,验证项目实施,项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等。,验证
11、项目内容,厂房、设施、设备、工艺、产品、清洗、检验等。,（一）GMP对验证的要求,（二）各验证的相关性,基础,设备,剂型,品种,目的,厂房、设施、设备 等验证 物料验证 清洗验证 检验方法 验证等,性能确认,工艺验证,产品验证,工艺参数（条件）,产品性能（质量标准）,重现性 可靠性,符合性 稳定性,二、中药制剂生产验证,（三）工艺验证与工艺试验,二、中药制剂生产验证,（四） 工艺验证与产品验证主要内容,2、产品验证 证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品符合预定的质量标准.,（1）工艺参数的可控性与重现性；（2）收率与物料消耗的稳定性；（3）中间产品或成品质量的符合性。,1、工艺验证,二、中药
12、制剂生产验证,3、工艺验证与产品验证关系,工序,品种,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,产品验证,各工序的 粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 工艺验证 混合 浓缩 制粒 总混 片 衣 包中间产品（中间产品性能验证）,全过程的工艺验证,（五）验证方式与要求1、前验证前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。（ 1） 新设备前验证包括设计确认（DQ） 安装确认（IQ）运行确认（OQ） 性能确认（PQ）,二、中药制剂生产验证,（2）新工艺(新产品)前验证步骤,1预验证-从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理； （合理性）2运行验证-确定商业
13、批次的试生产，确认制定 的生产工艺规程是否适用；（适用性）3性能验证-确认现行生产工艺规程的可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）4产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）（对某一工序则是中间产品）,1、前验证,2、同步验证,同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1） 条件 1各环节生产操作的工序能力较充分； 2生产条件较稳定，有相当的经验和把握； 3过程监控计划较完善； 4 相关内容的验证结论稳定、可靠。,（五）验证方式与要求,（2） 步骤 1 确定验证对象； 2确定验证的文件依据； 3确定变量标准及限度范围； 4确定试验项目、内容、
14、数量、批次及记录方式； 5确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6 按规定进行验证试验，并记录； 7 数据分析、结果、结论、评价等； 8 批准结论。,2、同步验证,3、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1） 条件 1历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据； 2有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果； 3 产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件； 4有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。,（五）验证方式与要求,（2） 步骤,1 确定验证对象； 2根据验证对象确定选用的历史资料；3按随机取样的原则及选用的数
15、理统计工具收集数据；4按规定方法进行数据汇总、整理；5按统计规律进行数据分析； 6按判断原则得出结论；7结论经规定程序审核、批准；8按提供的信息改进、提高。,3、回顾性验证,4、再验证,再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响产品质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更； （5）法规要求或体系认证需要再验证。,（五）验证方式与要求,（六）常用数理统计方法简介1、相对标准偏差（RSD）或称变异系数（CV） - 反映数
16、据的相对波动大小中药生产验证常用指标为 5 %,RSD 或CV= 100%,S X,二、中药制剂生产验证,（六）常用数理统计方法简介,2、工序能力与Cp值,（1）工序能力（B）1含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实际加工能力。2测定：B= 6S 是工序的一种可以量度的特性； 反映与公差无关； 在正态分布情况下，6 范围内的概率为99.73%。,=（TU - ）/3S,=（ - TL）/3S,（2）工序能力指数（Cp）1含义 产品公差范围（T）与工序能力（B）之比。2测定,2、工序能力与Cp值,（3）工序能力等级评定表,针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽
17、样方式、过程监控、改进工艺等。,2、工序能力与Cp值,（1）基本概念假设“总体”具有某种特性，抽取样本，统计分析，分析结果依据“小概率事件”原理进行检验判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假设，否则，接受假设。“小概率事件”是在一次观察中可以认为基本上不会发生，通常指概率不超过0.050.01的事件。,（六）常用数理统计方法简介,3、假设检验,（2）基本方法1根据问题要求提出原假设H0 ；2选择统计量。根据H0 的内容，选取合适的统计量；3 确定统计量的分布；4 由样本值计算出统计量值；5 给定显著性水平值；6 作出统计推断，拒绝或接受假设。,3、假设检验,（3）平均值检验1 t 检验
18、t 检验判断原则为： | t |值 t 0.05 ( n),出现概率大于5% 即 P 0.05， 可以认为差别没有显著性意义；当 | t |值 t 0.05 ( n),出现概率小于5%，即 P 0.05，属于小概率事件， 可以认为差别有显著性意义。,3、假设检验,3t 值与P值与差别的意义,3、假设检验,2t 值计算,（六）常用数理统计方法简介,正态分布图,-3,+3,TL,Tu,（1）来源,X,X +3s,X -3s,I,I,III,III,控制图,Tu,TL,LCL,UCL,CL,4、控制图,（2）控制图特点,样本的平均值 X为 中心线 CLX +3s 为上控制线 UCLX - 3s 为下
19、控制线 LCLX 3s 范围为区， 是安全区，区间概率为99.73%X 3s 区 X4s 是警戒区， 区间概率为0.27% 区 X4s 是废品区,4、控制图,2以下情况可判断工序出现异常点子超出控制界限范围；线内点子排列有缺陷。(点子未出界) 单侧性排列 当点子在中心线一侧 连续出现超过七点或10 / 11, 12 /14, 14 /17, 16 /20 等情况 可判为异常。,CL,（3）控制图的分析与判断1判断正常必须同时满足以下两条所有点子在上下控制线内；线内点子随机排列无缺陷。, 趋势性排列,生产稳定时，各点互 为独立，当点子出现连 续上升或下降超过七点 时，可判为异常。 突发性排列 点
20、子连续几次大幅度排列，或常常 接近控制线，即 X 2S 以外，可判 为异常。（2 / 3）点,CL,CL,2判断工序出现异常,X 2S, 过分集中排列,所有点子连续在中 心线附近排列，即在 X S 内，达11点以 上，可判为异常。 周期性排列 点子排列按一定间 隔重复出现，呈现一定 的规律性。可判为异常。,XS,CL,CL,2判断工序出现异常,3与规格标准比较控制界限与公差界限公差界限即规格标准的上下限，以Tu，TL表示，它与控制界限的区别。,（3）控制图的分析与判断, 判断 主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个方面分析比较，归纳下表,（4）分析示例,CL,UCL,LCL,CL,UCL
21、,5.2424.9764.7100.10,0.33,X 图,RS图, ,分析用,监控用, X图与RS图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个别外，其它点子排列无明显缺陷。X图中 26点的数据波动较大，2、4、6点接近X2S，而RS图的3、5点已超出RS 2S，有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。 计算Cp值 Cpk =T/6S（1-K）=0.92 显示工序能力不充分,总体中会有部分产品含量达不到内控标准要求。 监控 由于S偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。, 确定控制对象（质量指标）应有数值。一张控制图分析数
22、值只是质量特性值中的一项。控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。条件变化或长时间后应重作图分析。控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。一定要明确规格标准，便于分析与判断。不能用规格界限来代替控制界限。控制图分析全过程的记录应归档保管。,（5）注意,5、直方图的观察与应用（1）观察分布形状1标准型（正常型，对称型） 平均值在图形中间，呈“山”字形， 左右基本对称，并缓慢下降。这是典 型的正态分布图形。图a 2偏向型（左偏或右偏） 平均值左偏或右偏，左右分布 不对称，高峰偏向一侧。 图b3双峰型 直方图上两个高峰。 图c,图c,（六）常用数理统计方法简介,图b,图a,4孤岛型在远离主分布地方出
23、现小直方。 图d 5平顶型图型峰谷不明显。 图e 6锯齿型多个高峰参差不齐。 图f,图d,图e,图f,（2）与规格标准比较1测量值分布满足标准要求 理想状态,T B M = X B=6 时 T=8S = 1/ 8 T 余量过大 T B M = X 或 M X,M=X,B,T, 图g ,S 1/ 8 T, 图h, 图g , 图h, 中心偏离T B，M X ，M X , M X 图i 没有余地T=B图j,X M,图i,T,B,图j,T,2 产品质量分布不能满 足标准要求 X M 或 M X 图k B T图l B T,图k,T,B,T,B,图l,M,X,TU,TL,| | | | | | | | |
24、 | | | | | | | |,| | | | | |,25 20 15 10 5,8.55g 8.755 8.855 8.955 9.055 9.155 9.255 9.45g8.805 8.905 9.005 9.105 9.205,T=0.9g,4,11,5,17,20,18,13,8,3,2,n=100 X=8.99g S=0.098g,TU,TL,T内=0.81g,TU内=9.405g,TL内=8.595g,频,数,（3）丸重直方图分析示例,分析 P 1,1.直方图图形属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。2.与规格标准比较主要从平均值和标准偏差两项进行比较2.1 平均值X=8.
25、99g与规格中心M=9.00g基本一致，即分布中心可以认为没有偏离；2.2 标准偏差s=0.098g T=0.9g s=T / 9.18 精度很好。T内=0.81g S内= T内/ 8.2 较理想状态。,分析 P 2,3. 分布范围规格范围 T =TU-TL=0.9g 样本实际分布范围 B=Xmax-Xmin=0.47g 估算总体分布范围 B=6S=60.098=0.588gT B B 产品质量分布较好。4.计算CP值通过Cp值，观察工序能力情况本例MX X M 故引用CpL=X-TL/3S CpL=8。99-8.55/30.098 =1.497 （一级）,分析 P 3,5. 措施应按内控标准
26、考核如设：内控标准为 9g4.5% ，T内U=9.405g T内L=8.595g则Cpk=CpL=（8.99-8.595）/30.098=1.34 （一级）6.注意直方图能比较全面的反映产品质量规律， 观察时应全面分析， 如果分布中心偏离，散差又大的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。,分析 P 4,三、前处理工段,（一）要求1、中药材（1） 制剂中使用的中药材均应符合2005版药典规定。（2）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。（3）制剂处方中的药材均指净药材，处方量指净药材或炮制品粉碎后的药量。（4）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照药典规定方法炮制。,2、中药材炮制 （1）药典中
27、规定的中药材炮制分净制、切制、和炮炙。 （炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）（2）经净制后的药材称“净药材”，净药材应使用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。（3）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药材。（4）企业应制定净药材的内控质量标准。,（一）要求,（二）中药材炮制,1、 净制 （1） 筛选 1目的 除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。2操作 风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。3参数 风量、筛网号、速度等。4注意 有相应的风选、筛选场地与设施； 中药材经净选后不得直接接触地面； 操作间应安装捕吸尘等设施； 拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。,三、前处理工段,1、 净制 （
28、2）洗润 1目的 清洁、软化药材。 2操作 洗-喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；润- 常规、加压、减压等； 3参数 压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。 4注意 不同中药材不得在一起洗； 洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；, 洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水； 润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别处理； 洗润用水应符合饮用水标准； 中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽； 润透后应及时切制、干燥； 毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。,4注意,（3）干燥 1目的 中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存保管。2操作 热风循环烘箱，履带式烘干机等。3参数 装量、时间、
29、速度、 温度等；4注意 药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施； 温度掌握 一般药材80；含挥发性成分60； 洗后应及时干燥，不得露天干燥； 徹底清洁干燥设备，不留死角，防止混药。,1、 净制,2、切制（1）目的 便于调剂或制剂，利于炮炙、干燥和储存。（2）操作 剁刀式、转盘式及新型切药机。（3）参数 刀距、速度等。（4）注意 1不同品种、规格的药材，在同一操作间同时切制时，应有隔离或防止交叉污染和混淆的设施；2 不宜切制的中药材，洗净干燥。 可采用其它方法。如捣碎、串碾、镑、刨、锉、劈等。,（二）中药材炮制,3、 炮炙（1）目的 减毒增效，缓和药性，改变或增强作用部位和趋向，矫味利于服用等。（
30、2） 操作 蒸、炒、炙、煅、烫、炖、煮、煨、燀、复制、制霜、水飞等。（3）参数 1 辅料-名称、浓度、用量、方法、拌闷时间等；2 炮炙-温度、时间、次数、其它。,（二）中药材炮制,（4） 注意1 掌握好温度、时间，使炮炙药材符合要求； 2尽量采用电、气等热源，便于控制温度；3有清洁卫生的晾药设施与场地，炒制后不得 直接在地面晾药；4注意批量控制，确保产品相对均质，必要时 混合后过筛。,3、 炮炙,1、工艺（1）混合粉碎-粘性药材、动物类、含脂肪油较多的药材与粉性药材混匀后粉碎。（2）套混粉碎-细小质硬药材先单独粉碎，然后再与其它药材共粉。（3）单独粉碎-1贵细药材-2矿物类药材-3特殊理化性质
31、的药材-,（三）粉碎,三、前处理工段,2、质量（1）组分配比-粗粒或料头的影响；贵、细、毒药的配比。（2）均匀度-粉碎前药材的混合；粉碎后药粉的混合；贵、细、毒药等量递增稀释法混合。（3）细度- 一般细粉 100目95%；80目全部；极细粉 200目95%；150目全部；（4）其它-水分、微生物数、含量、收率等,（三）粉碎,3、粉碎工艺验证考察因素（1）药材的粒度和均匀度（2）填料的速度（3）药筛目数（4）混合的装量、转速、时间（5）最差条件试验等最难粉碎的中药材、进料速度较快等,（三）粉碎,1、要求（1） 生产 应符合国家有关规定；（2）人员 应具有相关专业知识和实际操作技能，并熟知相关的劳
32、动保护要求。 （3）储存 应按规定验收、储存、保管，设置专库或专柜，外包装上应有明显的规定标志；（4）设备 专用设备及生产线，设备验证 ；（5） 卫生 按规定着装防护，工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染；,（四）毒性药材,三、前处理工段,（6）质量管理 对毒性药材 （含按麻醉药品管理的药材）等有特殊要求的药材炮制全过程进行有效监控。,1、要求,1 全过程监控流程重点在以下五个环节物料采购-供应商QS审核物料使用-验收入库中间产品流传-过程监控成品销售-审核放行药品退货等-市场监督等, 物流控制及可追溯性（标志、使用、保管、发放等） 设备使用控制（验证、维护、保养、清洗等） 工序控制（人、机
33、、料、法、环等） 文件控制（齐全、准确、一致，批准、现行、有效等） 变更控制（程序、验证、批准等） 不合格品控制（标志、隔离、处理、记录等）,2全过程监控重点内容归纳为以下六个方面,2、 生产管理 （1）企业有毒性药材生产操作防止污染的特殊措施管理规定；（2）生产关键工序应经验证，确认其防止污染措施的有效性；（3）毒性药材生产应有专属性的清洗规程；,（四）毒性药材,（4）依据生产品种配置相应的专用生产场地、设备或生产线，与非毒性药材生产设施分别独立设置，严格分开；（5）有独立的捕吸尘装置，排风系统排出的气体应经过滤、集尘，不直接排向大气。（6）有含毒废气、废水、废弃包装物处理设施，并及时处理。
34、（7） 对生产毒性药材的场地、设备、容器具及包装物等应有明显的规定标志。,7、 生产管理,项目名称： 蜜炙黄芪工艺（炮炙工序） 验证形式： 同步验证 项目编号： 验证日期： （方案审批，参加验证人员名单略） 1. 目的考察炙黄芪片蜜炙工艺的稳定性，再验证安排在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。,例 1 .P 1,（五）中药材前处理验证示例,示例1,1、炙黄芪片蜜炙工艺验证方案,三、前处理工段,1.1 文件依据炙黄芪片工艺规程及蜜炙岗位SOP和记录；蜜炙所用设备的使用、清洁SOP和记录； 黄芪药材、 黄芪饮片、炙黄芪片的内控质量标准和检验操作规程及记录；其它有关文件和记录。 1.2 验证条
35、件生产炙黄芪片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；计量检定，检验方法验证已完成；生产工艺及工序监控已有一定经验。,例1 .P 2,1.3 验证范围蜜炙工艺过程中的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认1.4 蜜炙工艺过程简图 黄芪饮片 加蜜 拌匀、 闷放 炒制 晾凉炙黄芪片2. 蜜炙工艺验证内容2.1 确认内容工艺条件：加蜜、炒制工艺条件的可控性；物料消耗：蜜量消耗及收率的稳定性；产品性能：炙黄芪片质量符合质量标准。,例1 .P 3,2.2 具体指标2.2.1 工艺条件- 蜜含水量 19% 1% 加蜜量 25% 2% 拌闷时间 23小时炒制温度 120 10 炒制时间 2030分钟/每次2.
36、2.2 物料消耗蜜量控制在2327kg /（每100kg药材） 收率 98% 2% 炙黄芪片量 （黄芪饮片+炼蜜量）,例1 .P 4,收率=,100%,2.2.3 质量指标 应符合企业内控标准 炒制岗位炙黄芪片含黄芪甲苷（C41H68O14）量不得少于0.035%（中国药典要求0.030%）2.3 物料黄芪饮片_kg炼蜜_kg 合计_kg2.4 主要设备与操作_型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗SOP。2.5 检测 炙黄芪片质量标准及检验操作规程。,例1 .P 5,2.6 记录 2.6.1 工艺条件,操作人 复核人 日期,例1 .P 6,2.6.2 收率与质量,测试人_ 复核人 日期_,例1
37、.P 7,含量以平均值计入，且数值应经 t 检验，当P0.05 时，数据有效。 也可计算RSD值5%取样方法：每锅出料后，在盛料容器的不同部位取样混合为一个样品，批量为 6 锅时共获6个样品，为a、b、c、d、e、f 其记录与计算如下。,计算人 复核人 日期,例1 .P 8,2.7 评价与小结评价人_审核人 日期_,3. 综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）4. 结论5. 再验证计划 6. 确立文件（有无修改内容）7. 审批意见8. 批准证书,例1 .P 9,中药牡丹皮质量验证 1. 数据来源从年度 2月份生产的15个连续批号的批检验记录中收集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药
38、屑、杂质等数据。 2. 验证方法按中药牡丹皮内控质量标准要求确认。,例2. PI,示例2,（五）中药材前处理验证示例,2、（中间）产品验证,3. 认可标准3.1 片型： 12mm，异型片等不得过 10.0%；3.2 药屑、杂质：二号筛以下不得过 2.0%；3.3 水分：不得过 12.0% 13.0%；3.4 总灰分：不得过 4.5% 5.0%;3.5 酸不溶性灰分：不得过 1.0% 1.0%;3.6 含量：含丹皮酚（C9H10O3）不得少于1.25 %1.20% 注： 3.1 3.2 按企业规定方法检查； 3.3 3.4 3.5 3.6 按“ 中华人民共和国药典2005版一部附录各相关项下测定
39、方法检测； 内为法定标准指标。,例2. P2,4. 数据统计,例3. P3,5. 分析5.1 经对2月份15批牡丹皮的各项质量指标统计，结果都符合企业内控标准要求；5.2 由于中药牡丹皮含量随中药材含量而变化，波动较大，只考核符合内控标准要求；5.3 属于企业 操作控制的指标，如水分、总灰分、酸不溶性灰分等可进一步分析。,例3. P4,5.4 计算Cp值5.4.1 水分： Tu =12.0% X=9.63% S=0.66%Cpu= ( Tu- X) /3S=(12.0-9.63) /30.66 =1.20 5.4.2 总灰分： Tu =4.5% X=3.12% S=0.50 %Cpu= ( T
40、u- X) /3S=(4.5 3.12) /30.50 = 0.925.4.3 酸不溶性灰分: Cpu= 0.89从Cp值反映牡丹皮干燥工序，按内控标准衡量工序能力尚可，应严格过程控制。而中药材清洗工序质量不稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间、进料速度等工艺参数。,例3. P5,3、混合工艺验证 工艺参数：装载量、转速、混合时间等； 质量标准：性状、含量； 取样方法：分层次出料、每次分点取样；,A,B,C,D,E,* * * *,每层次5点为一个样品，5次 取样25点共5个样品。测试结果经数据检验符合规定要求。,RSD 5%,（五）中药材前处理验证示例,4、要求（1） 有各种操作SOP
41、，包括检验SOP（草案）；（2） 各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；（3） 收集数据应仔细、清楚，能反映事实；（4） 慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；（5） 试验有足够的重复次数，证明其重现性。,（五）中药材前处理验证示例,（六）前处理生产注意问题1、所有药材必须经炮制后才能投入制剂生产；2、生产中不允许用硫磺熏蒸；3、不得露天晾晒药材；4、炮炙工艺参数；5、质量标准与内控标准,三、前处理工段,净药材内控质量标准参考,（七）异地加工（技术方面要求）（1）加工单位能受企业QAS有效管理；（2）执行企业提供的工艺要求和质量标准；（3）加工单位有严格的过程监控网络；（4）中间产品包装
42、符合质量要求；（5）运输中有保证中间产品质量的有效措施；（6）外加工中间产品经企业质量检验合格后方可使用；（7）有完整的质量审计报告及批准文件；（8）中药无菌制剂不得委托加工。,（1）中药材来源广，成分复杂，质量易变；（2）药材炮制工艺大部分未经验证，净药材质量不稳定；（3）提取工艺未经验证，提取物质量不稳定；（4）提取周期长，过程复杂，易受污染变质；（5）提取物质量监控手段不完备，产品质量没有保证。（6）影响提取质量因素众多。如药材粒度、温度、时间、浓度差、pH值等。,（一）特点,四、提取工段,（二）突出问题1、出膏量多（1）原因-扩大设备容积，延长了温浸时间； 提取工艺未经验证。 （2）解决办法-修改工艺-工艺试验、数据 分析、上报审批、工艺验证； 控制药材质量，制定药材内控标准。2、出膏量不稳定- 药材质量不稳定；工艺参数不稳定。,
