1、Expert Review of Expert Reviews Ltd ISSN 1478-7210 莫 西 沙 星 的 1 0 年 经 验 Olaf Burkhard and Tobias Welte Reprinted from: Expert Rev. Anti Infect. Ther. 7(6) 645-668 (2009) Anti-infective Therapy Publisher of: Expert Review of Anticancer Therapy Expert Review of Anti-infective Therapy Expert Review of C
2、ardiovascular Therapy Expert Review of Clinical Immunology Expert Review of Clinical Pharmacology Expert Review of Dermatology Expert Review of Endocrinology and Metabolism Expert Review of Gastroenterology and Hepatology Expert Review of Hematology Expert Review of Medical Devices Expert Review of
3、Molecular Diagnostics Expert Review of Neurotherapeutics Expert Review of Obstetrics and Gynecology Expert Review of Ophthalmology Expert Review of Pharmacoeconomics and Outcomes Research Expert Review of Proteomics Expert Review of Respiratory Medicine Expert Review of Vaccines Expert Reviews Ltd U
4、nitec House 2 Albert Place London N3 1QB UK Editorial Tel.: +44 (0)20 8371 6090 Fax: +44 (0)20 8343 2313 Customer Services Tel.: +44 (0)20 8371 6080 Fax: +44 (0)20 8371 6099 Email: infoexpert- www.expert-Whilst every effort is made by the publishers and the advisory board to ensure that no inaccurat
5、e or misleading data, opinions or statements appear in this journal they wish to make it clear that the data and opinions appearing herein are the responsibility of the contributor concerned. Accordingly, the publishers, advisory board, editors and their respective employees, officers and agents acc
6、ept no liability whatsoever for the consequences of any inaccurate or misleading data, opinions or statements. Approved product information should always be reviewed prior to prescribing. Copyright Expert Reviews Ltd. All rights reserved. Readers are reminded that, under internationally agreed copyr
7、ight legislation, no portion of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without the prior written permission of Expert Reviews Ltd.Drug Profile For reprint orders, please c
8、ontact: reprintsexpert- www.expert- 645 10.1586/ERI.09.46 2009 Expert Reviews Ltd ISSN 1478-7210 上世纪 80年代后期至 90年代初期， 全球许多国家中常见病菌对标准抗菌药 物治疗的耐药率日益增高。流感嗜血杆 菌是一种常见的呼吸道病原体，自上世 纪 70年代中期以来，北美国家中产 -内酰胺酶菌株的发生率日益增加。同 样的， 1990年前后，在美国与欧洲，超 过 60%的卡他莫拉菌（另一种常见的呼 吸道病原体）菌株产生 -内酰胺酶。 肺炎链球菌是呼吸道感染（ respiratory tract inf
9、ections, RTIs）最重要的病原体之 一，上世纪 90年代初期，对青霉素敏感 性降低的菌株发生率明显升高。对其他 抗菌药物（包括非 -内酰胺类）的交叉 耐药现象也相当令人震惊。甚至对青霉 素中敏的肺炎球菌也出现对头孢类、大 环内酯类、四环素类和复方新诺明的交 叉耐药。因此，对于这些病原体所致的 大多数 RTIs（如肺炎和慢性支气管炎急 莫西沙星 （ moxifloxacin, MXF）是全球最新的广谱氟喹诺酮药物。 该药对革兰阳性和阴 性病原体 （包括厌氧菌、 细胞内病原体及对 -内酰胺或大环内酯类抗菌药物耐药的菌株） 均具 有广泛的体外抗菌活性。 对于有关的呼吸道病原体， MXF达到
10、了预示临床疗效及最低程度的 耐药性的药效学指标。 此外， 由于莫西沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性有限， 因此不太适用于 “迟发”的院内感染。 临床试验发现， 莫西沙星与其他药物相比至少同样有效和安全， 并且通 常具有较高的细菌学治疗成功率。 一些随机研究显示， 莫西沙星治疗社区获得性肺炎和慢性 支气管炎急性加重患者的效果优于对照药物。 许多呼吸道感染临床试验一致发现， 与标准治 疗相比， 莫西沙星起效早， 且患者的症状消失快， 这可能源于该药能迅速分布于组织及其较高 的杀菌活性， 从而导致快速根除细菌。 尽管最初研制莫西沙星旨在用于治疗呼吸道感染， 但多 年研究证实该药对其他感染也有效， 因此被
11、获准用于其他适应证。 关键词： 临床疗效； 莫西沙星； 前瞻性； 药效学； 药代动力学； 呼吸道感染； 安全性 莫西沙星的 10年经验 10 years experience with the pneumococcal quinolone moxifloxacin Expert Rev. Anti Infect Ther. 7(6), 645668 (2009) Olaf Burkhardt and Tobias Welte Author for correspondence Department of Pulmonary Medicine, Medical School Hannover,
12、Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, Germany Tel.: +49 511 532 3530 Fax: +49 511 532 3353 welte.tobiasmh-hannover.de 性加重），传统一线药物的效果不佳。 由于 RTIs在社区获得性感染中最为常 见，并且几乎总在缺乏微生物学诊断的 情况下进行经验性治疗，因此上述情况 令人担忧 1 。 市场概述 自上世纪 70年代以来，抗菌药物耐 药现象的发展促使研究者在喹诺酮类抗 菌药物中寻找更好的具有更广泛抗菌活 性的化合物。此后得到的二代氟喹诺酮 类药物（如环丙沙星和氧氟沙星）的抗 菌谱广、且
13、主要针对革兰阴性病原体。 不过，它们抗革兰阳性球菌，尤其是肺 炎链球菌的活性较为有限 2 。氧氟沙星外 消旋化合物的左旋异构体（ S-对映异构 体）左氧氟沙星被研发出来，美国在 1996年 末批 准 该 药上 市 。左氧氟沙星对 革兰阳性球菌的抗菌活性 约 为氧氟沙星Drug Profile Burkhardt & Welte Expert Rev. Anti Infect. Ther. 7(6), (2009) 646 H H 3 C H OH O O O H N N N *HCI F 的 2倍 。与莫 西 沙星（ MXF）几乎同 时 研发的另一种 氟喹诺酮类药物是 韩 国 LG公司 初研的
14、 吉米 沙星 （ gemifloxacin）， 除了 对肺炎链球菌的抗菌活性较高以 外， 吉米 沙星的体外 特征 与莫 西 沙星相 似 。 但吉米 沙星 的 面市颇费周折 。 2000年 该 药 被 美国新药 申请 （ US- NDA） 拒绝 ， 2003年其 口服 剂 型 率 先被 美国 FDA批 准 用 于 轻 至中 度 社区获得性肺炎（ community-aquired pneu- monia, CAP） 及 慢性支气管炎急性发 作 。 2008年 又向 欧 洲药 监部门提 交 申请 。 吉米 沙星 静脉 剂 型尚处 于 早 期研发 中。另一种 设计用 于 静脉及口服 治疗下呼吸道感染
15、的 氟喹诺酮类药物是加 替 沙星（ gatifloxacin； 日 本东京 的 杏林制 药株 式会 社， Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd）。 鉴 于许多 安 全性 问题 ，如 胃肠 道 反应 、低血 糖或 高血 糖 尤其对于 老 年 患 者，加 替 沙星 仅 在 少 数国家 被批 准上 市 。 21世纪初，日 本富山 化学株 式会 社（ Toyama Chemical） 研 制 出 脱 氟喹诺酮加 雷 沙星（ garenoxacin）。 该 药对 常见的呼吸道病原体有较高的体外抗菌活性， 但仅 在日 本被批 准 作 为呼吸道和 耳鼻喉 感染的 口服 药物。 2007
16、年，欧洲药 品 管 理局 （ EMEA） 宣布 加 雷 沙星 未 获 批 准，此后欧洲所有的相 关试 验 均被关闭 。 莫西沙星：药物简介 研发莫 西 沙星的研究 旨 在获得对革兰阳性菌（包括 青霉素和大环内酯类耐药的肺炎球菌）以 及 非 典型 病原 体和 厌 氧菌效 力 更大的广谱抗菌药物，以 确保覆盖 社区 获得性 RTIs的病原体， 满足 经验性治疗 需 要。莫 西 沙星 研 制 所 达 到的另一 个目 标是 优 化药代 动力 学性 质 ，尤其 是 半衰 期 延长 ， 可每 日 1次给 药， 从而 有 可能提 高 患 者 的 依从 性 3 。莫 西 沙星 1999年获得上 市 许 可 ，
17、最 先 在 德 国上 市 ， 然 后是美国。 根据 抗菌谱，莫 西 沙星 被列 为 第 四代喹诺酮类药物 4,5 ，也 被称 为 “呼吸喹诺酮 或 肺炎 球菌喹诺酮 ”。 化学结构 莫 西 沙星（ 系 统 名： 1-环丙 基 -7-（ 1S， 6S） 2,8- 二 氮杂双 环 -4.3.0壬烷 -8-基 -6-氟 -8-甲 氧 -4-氧 -1,4-二 氢 - 3-喹 啉羧酸盐酸盐 ） 系 喹诺酮类抗菌药物。上世纪 60年代 早 期， 作 为抗 疟 药 氯 喹的化学合 成 中的 副 产物，喹诺酮 被 发现 4 。此前体 结 构经 修饰 后 即 生 成萘啶酸 ， 被视 为 临 床 使 用 的 第
18、一种喹诺酮， 尽 管其化学 结 构并非喹诺酮、 而 是 萘啶 酮。 与 萘啶酸 相 比 ，莫 西 沙星的喹诺酮药效 基团已 经进 行 了 几 处结 构 修饰 ，以 改善 抗菌效 力及 抗菌谱。 首先被 用 于环丙沙星的 N-1环丙 基基团提 高 了 对革兰阴性病原体 的抗菌活性。由于 避免了 C-8位被卤 素 取 代， 从而 消 除了 某 些传统喹诺酮如 司帕 沙星出现的 光毒 性。一 个关键 的 修饰 是在 C-8位插入甲 氧 基侧 链，使其具有抗 细 菌 拓扑 异 构酶 II和 IV的活性， 从而可能减少 耐药现象的发生几 率 4,6 。更多的构效 关系 见 图 1。与 早 期的喹诺酮相
19、比 ，这 些 结 构 修饰提 高 了 抗革兰阳性菌和非 典型 病原体的活性 及 其药代 动力 学 特征 ， 允 许 每 日 给 药 1次 3 。 微生物学 作用机制 莫 西 沙星的 杀 菌活性 源 自 结 合并 抑制细 菌的 拓扑 异构酶， 该 酶 控制细 菌 DNA复 制 、 转录 、 修 复和重 组 ，对 染 色 体 功能 至 关 重要。莫 西 沙星在革 兰阳性菌中的 细胞 内 作用靶位 是 拓扑 异构酶 II和 IV，在革兰阴性菌中是 DNA促旋酶。革兰阳性菌中的 双 重 作 用靶位可能 与莫 西 沙星较高的抗肺炎 链球菌活性相 关 7-12 。与主要 作用 于 革兰阳性菌 拓扑 异构酶
20、 IV ParC亚基 的 传统氟喹诺酮类药物（如环丙沙星和 左氧氟沙星）不同，莫 西 沙星的主要 作用位点 是 DNA促旋酶的 GyrA 明显 提 高对革兰阳性菌的抗菌活性（肺炎球菌） 与 茶碱无 相 互作用 防止 外 排泵机制引起 的耐药 抗革兰阴性菌活性 图 1 莫西沙星与氟喹诺酮的构效关系。 经许 可 7 改编 。 降低耐药现象发生的 可能 性 增 强 抗 厌 氧菌活性 具有 光稳定 性www.expert- 647 Drug Profile Moxifloxacin 亚基 ，产生初 始杀 菌效 应 。因此莫 西 沙星对 拓扑 异构酶 IV突变 所致的传统氟喹诺酮耐药的肺炎链球菌 仍保持
21、很 高的 杀 菌活性 6,10 。 耐药性 莫 西 沙星的体外耐药性发生 缓 慢， 2种 拓扑 异构酶的 靶位点需 经过多 步 的 突变 。体外和体内研究 证实 ， 莫 西 沙星耐药的自发性 突变 率较低，尤其是 金 黄 色 葡萄 球菌（ 6 10 -11 ）、肺炎链球菌（ 1.4 10 -9 ）和流感嗜 血杆菌 3,6 。 尽 管革兰阴性菌中 观察 到莫 西 沙星与其他 氟喹诺酮类药物 间 交叉耐药的现象， 但 是，由于莫 西 沙 星同 时抑制了拓扑 异构酶 II和 IV，因此一些对其他氟喹诺 酮类耐药的革兰阳性菌 仍 有 可能 对莫 西 沙星敏感 9 。 莫 西 沙星具有 双 重 靶位点
22、，因此其对 gyrA或 parC基 因 （ 分别 编 码 GyrA和 ParC亚基 ） 单 步突变 的 金 黄 色 葡萄 球 菌的最 小 抑 菌 浓 度 （ MIC） 仅比 野 生 型 略 有升高，并且 远 低于治疗剂 量 所 达 到的血 清浓 度 13 。药效学 模 型 研究显 示 ，对于因 暴露 于氟喹诺酮类药物 而 继 发的肺炎链球菌 耐药几率，莫 西 沙星显 著 低于左氧氟沙星和加 替 沙星 （ P0.05） 14 。 尽 管 灭 活青霉素、头孢菌素、 氨 基糖 苷 类抗菌 药物、大环内酯类抗菌药物和四环素的耐药 机制 并不 影 响 莫 西 沙星的抗菌活性， 但 其他耐药 机制 如 渗
23、透屏障 （ 铜绿假单 胞 菌中常见）和药物 转 运 可能 有所 影响 。不 过，在肺炎链球菌中发现，莫 西 沙星是 能 量 依 赖 性主 动 转 运 的不 良底 物。这 可能 是因为莫 西 沙星 C-7位点 存 在 庞 大的 氮双 环 取 代 基 ， 阻 止了 药物的主 动转 运 9,10 。 体外活性 莫 西 沙星的抗菌谱广，包括革兰阳性菌、革兰阴性 菌、抗 酸 菌、 厌 氧菌和所 谓 的非 典型 病原体（支原体、 军 团 菌、 衣 原体 属 ）， 覆盖了 RTIs的主要病原体 及 其他 社区获得性感染的病原体 15 。莫 西 沙星与其他种类的抗 菌药物之 间 不 存 在交叉耐药（如 -内酰
24、胺类抗菌药物和大 环内酯类） 16 。莫 西 沙星对 铜绿假单 胞 菌缺乏 足 够 的抗菌 活性 7 。 表 1是全球 2004年 12月 前发 表 的 232项 原 始 研究的 体外抗菌活性数 据 汇 总。 近 期 分离 株的数 据 显 示 ，肺炎链球菌对莫 西 沙星的 敏感性自 1999年上 市 以来 基本 上 没 有 变 化， 除了 香港 和 韩 国 局部 有肺炎球菌对氟喹诺酮类耐药性增加以外 16 。 在 1 776株 分离 自 澳 大 利 亚患 者（ 2005年）的肺炎链球菌 菌株中， 分别 有 28%、 23%和 17%对青霉素、大环内酯类 抗菌药物和多重药物耐药， 而仅 有 2株
25、（ 0.1%）对莫 西 沙 星耐药（ MIC值分别 为 3 mg/l和 4 mg/l） 17 。在 2007年前 分 离 自 英 国和 爱尔 兰菌血 症 患 者的肺炎球菌菌株 （ n=3 584）中，莫 西 沙星 MIC 90 值 为 0.24 mg/l、敏感率为 99.2% 18 。 直 至 2007年，在 分离 自 英 国和 爱尔 兰的社区获 得性呼吸道感染 患 者的流感嗜血杆菌（ n=4 635）和卡他 莫拉菌（ n=1 283）中，莫 西 沙星 MIC 90 值 均 为 0.06 mg/l， 敏感率 分别 是 99.9%和 100% 19 。在对 取 自 德 国的 RTI住院 患 者的
26、菌株进行的全国 范围 研究中， 3种主要病原体肺炎 链球菌（ n=426）、流感嗜血杆菌（ n=398）和卡他莫拉 菌（ n=112）的 MIC 90 值 均 较低， 分别 是 0.19、 0.125和 0.125 mg/l，敏感率 均 超过 99%。 分离 自同一 患 者 队 列 中 的肺炎 克 雷 白 杆菌（ n= 438）和 金 黄 色 葡萄 球菌 （ n=485）的莫 西 沙星 MIC 90 值分别 是 0.75 mg/l和 4.0 mg/l， 耐药率 分别 是 5.9%和 21.2%主要是耐 甲 氧 西林金 黄 色 葡 萄 球菌（ MRSA） 16 。 莫 西 沙星对 166株 泌尿
27、 生 殖 道支原体中的 90%有 活性， MIC值 为 1 mg/l或 更低 20 ； 在 直 至 2007年的 306株 幽 门 螺 杆菌 临床 分离 株中，莫 西 沙星的 MIC 90 值 为 0.5 mg/l 21 。在 分离 自 腹腔 内和 糖 尿 病 足 感染的菌株中， 莫 西 沙星对 350株 需 氧菌的敏感率是 90.8%，对 550株 厌 氧 菌的敏感率是 97.1% 22 。对于 分离 自 手术 患 者的 脆弱拟 杆 菌（ n=135）和 甲 氧 西林 耐药 但 喹诺酮类敏感的 金 黄 色 葡 萄 球菌（ n=20）菌株，莫 西 沙星 MIC 90 值分别 为 1.0 mg/
28、l和 0.25 mg/l 23 。所有 50株 分离 自 牙 源 性感染 患 者的链球菌 均 对莫 西 沙星敏感（ MIC 90 值 ： 0.19 mg/l） 24 。 药效学 时 间 -杀 菌 试 验 证实 ，莫 西 沙星对革兰阴性和革兰阳 性菌 均 具有 快速 的 浓 度依 赖 性 杀 菌 作用 25-28 。莫 西 沙星对 肺炎链球菌、 A型 链球菌、卡他莫拉菌、 金 黄 色 葡萄 球 菌、大 肠 杆菌和肺炎 克 雷 白 杆菌的最低 杀 菌 浓 度 在 MIC值 范围 内 3,7,9 。对于肺炎链球菌，莫 西 沙星 浓 度 为 2 4倍 MIC值 时可 使菌 落 计 数在 孵育 6 12
29、 h内 减少 2 4 log 10 ； 莫 西 沙星 浓 度 为 16倍 MIC值 时 （ 1 2 mg/l）的 4 h 内 杀 菌 率是 99.9% 26 。体外研究显 示 ，莫 西 沙星对 金 黄 色 葡萄 球 菌的 杀 菌 速 度 明显 快 于 -内酰胺类和大环内酯类抗菌药 物 29 。 模拟单 次口服 400 mg莫 西 沙星的体外感染 模 型 研究发现，莫 西 沙星对呼吸道病原体具有 快速 杀 菌 作 用 30 。莫 西 沙星对肺炎链球菌的 杀 菌 作用 快 于左氧氟沙Drug Profile Burkhardt & Welte Expert Rev. Anti Infect. Th
30、er. 7(6), (2009) 648 星和 司帕 沙星 31 。 白蛋白 、球 蛋白 、 死亡 菌 体、 脓液 或厌 氧 条件等 并不 能 显 著影响 莫 西 沙 星的 杀 菌效 应 32 。对于 脆弱拟 杆菌、 金 黄 色 葡 萄 球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和化 脓 性 链球菌的 临床 分离 株，莫 西 沙星 呈 现出 随 药物 浓 度 增加 而 显 著 增 强 的抗菌药物后效 应 27,28 。 动 物研究发现，莫 西 沙星对革兰阳性和 革兰阴性菌的体内与体外 杀 菌活性相当 7,28 。 青霉素耐药肺炎链球菌肺炎 动 物 模 型 中，在 等 效的药物治疗 浓 度时 ， 莫 西 沙
31、星 比司帕 沙星、 左氧氟沙星和 阿 莫 西林 更有效 7 。 对于所有 已 知 的氟喹诺酮类，与 临床 疗效 最具相 关 性的药效学 /药代 动力 学 指 数是 24 h 内 游离 血 清浓 度 -时 间曲 线下 面 积 与 MIC值 的 比 率（ 即 fAUC 24 /MIC） 及 游离 、非 蛋白 结 合 型 的 血 清峰浓 度 与 MIC值 的 比 率（ 即 fC max /MIC）。 在革兰阴性菌感染的 住院 患 者中， fAUC 24 / MIC125， fC max /MIC 8 10预示 了临床 治 愈 9,33 。 作 者 认 为，治疗革兰阳性菌感染的 fAUC 24 /MI
32、C目 标 值 应 当更低。因此，对于肺炎 链球菌 引起 的社区获得性感染 患 者，莫 西 沙星 fAUC 24 /MIC值 96 mg/h/l与较高的治疗 成功 几率 相 关 34 。 另一 个比 较喹诺酮类药物之 间 耐药性发展 的 概念 即 是所 谓 的 防突变 浓 度 （ MPC）。 MPC定 义 了 抗微生物药物的 浓 度 阈值 ，在 该 浓 度时 病原体 需 要同 时 具 备 2种耐药 突变 方 可 存 活 ；或 者 简单地说 是一 个剂 量阈值 ，超过 该 值 很少 发生 突变 35 。 采 用 莫 西 沙星标准治疗方 案 时 ， 给 药 间 期 75%的 时 间 内 可达 到 M
33、PC；但 对 于 目 前其他的喹诺酮类药物 而 言 ， 给 药 间 期中 达 到 MPC的 比 例 很 低 或 者 根本达 不到 34 。 药代动力学 莫 西 沙星有 口服 和 静脉 两 种 剂型 ， 含 MXF 400 mg。 口服制剂可 被 胃肠 道广泛 而 迅 速地 吸 收 ，其 绝 对生物 利 用度约 为 91% 9,36 。 食 物（包括 乳 制品 ）不 会 显 著影响 莫 西 沙星 的吸 收 9,37 。当莫 西 沙星的 口服或静脉给 药 剂 量 处 于 50 600 mg的 范围 时 ，其药代 动力 学 呈 线性 特征 2,9,38 。 3天 内 达 到 稳 态 39 。一 次口
34、 服 400 mg莫 西 沙星后， 0.5 4 h内 达 到血 浆峰 表 1 莫西沙星的体外活性 菌属分 离 的 菌株数 MIC 90 值 (mg/l) MIC 90 范围 (mg/l) 鲍曼 不 动 杆菌 317 8 116 脆弱拟 杆菌 1 959 12 0.258 百 日 咳 杆菌 68 0.03 0.0150.06 肺炎 衣 原体 112 1 0.061 沙 眼衣 原体 141 0.06 0.06 弗氏枸橼 酸 杆菌 289 12 0.254 产气 荚膜梭 菌 318 0.5 0.252 阴 沟 肠 杆菌 293 0.5 0.062 粪 肠 球菌 3 194 0.5 0.122 粪 肠
35、 球菌 * 573 8 16 216 大 肠 杆菌 659 0.06 0.0080.25 大 肠 杆菌 * 919 24 0.516 流感嗜血杆菌 14 220 0.030.06 0.0150.12 幽 门 螺 杆菌 107 0.5 0.122 产 酸 克 雷 白 杆菌 177 0.25 0.120.5 肺炎 克 雷 白 杆菌 711 0.51 0.128 嗜肺 军 团 菌 121 0.015 0.0150.03 卡他莫拉菌 4 313 0.06 0.0150.25 摩 根 氏 菌 177 0.250.5 0.060.5 结 核分枝 杆菌 409 0.25 0.120.5 人 型 支原体 21
36、8 0.06 0.030.12 肺炎支原体 441 0.060.12 0.060.12 淋 病 奈瑟 菌 290 0.015 0.0080.06 淋 病 奈瑟 菌 * 35 8 消化链球菌 459 0.5 0.122 普氏 菌 428 1 0.52 奇 异 变 形 杆菌 492 0.250.5 0.252 铜绿假单 胞 菌 2 520 816 2256 沙 门 氏 菌 97 0.12 0.060.25 粘 质 沙 雷 菌 322 2 0.516 金 黄 色 葡萄 球菌 3 998 0.060.12 0.030.5 金 黄 色 葡萄 球菌 * 502 24 14 耐 甲 氧 西林 的 金 黄 色
37、 葡萄 球菌 1 926 4 232 表皮葡萄 球菌 383 0.060.12 0.060.25 表皮葡萄 球菌 * 230 12 18 嗜 麦芽窄食单 胞 菌 862 2 0.58 无 乳 链球菌 633 0.25 0.120.5 溶 血性链球菌 288 0.25 0.120.25 肺炎链球菌 30 873 0.120.25 0.032 化 脓 性链球菌 4 888 0.25 0.120.5 *不同菌 群 。 经许 可 7 改编 。www.expert- 649 Drug Profile Moxifloxacin 浓 度 3.1 mg/l。莫 西 沙星多 次给 药研究显 示 ， 达 到 稳
38、态 时 的血 浆峰浓 度 和 谷浓 度 分别 为 3.2 mg/l和 0.6 mg/l 2,9 。 静脉 输注单 剂 400 mg莫 西 沙星 1 h， 静 滴 结 束 时 的血 浆 峰浓 度约 为 4.1 mg/l。在 健康志愿 者中， 每 日 1次静脉 输 注 400 mg莫 西 沙星（ 1 h）， 达 到 稳 态 时 的血 浆平 均 峰 浓 度 和 谷浓 度 分别 为 4.1 5.9 mg/l和 0.43 40.84 mg/l。 而患 者的 稳 态 时 平 均 峰浓 度 为 4.4 mg/l 40 。在 接受 莫 西 沙星（ 400 mg/d， 每 日一 次 ）多 次静脉 输注 的 患
39、者中， 血 清谷浓 度 为 0.7 mg/l 41 。 口服或静脉 使 用 莫 西 沙星的药物 暴露量 相同，因此 从静脉改 为 口服 治疗 时无需改变 药物和剂 量 42 。 单 次 400 mg， 健康志愿 者 口服 和 静脉给 药后的 AUC分别 为 30 39 mgh/l和 35 39 mgh/l 25,42-44 ， 糖 尿 病 患 者 静脉给 药的 AUC则 为 34 mgh/l 45 。莫 西 沙星 400 mg剂 量 多 次给 药， 健康志愿 者 口服 后 AUC为 34 4 8 mgh/l 2,43,46 ， 接受 诊断性支气管 镜检查 的 患 者 口服 后 AUC为 41
40、mgh/l 46 ， 接受通 气治疗的肺炎 患 者 静脉给 药后 AUC为 27 mgh/l 47 。 分布 莫 西 沙星 能 迅速分 布 至血管外 间隙 ， 稳 态 时 的 分 布 容积 为 2.1 3.1 l/kg 2,9,42 。与药物 浓 度无关 ， 仅 有 40% 42%的莫 西 沙星与血 浆蛋白 （主要是血 清白蛋白 ）相 结 合，大 部 分 药物 系 非 结 合 蛋白 的活性 形 式 9,38,42 。莫 西 沙 星 能 有效 地渗 入 血管外 组 织 ，甚至 似 乎 可 以在感染 组 织 中 蓄积 48,49 。莫 西 沙星在呼吸道和 腹 部组 织 中的药物 浓 度 较高， 通
41、 常超过相 应 的血 浆浓 度 ，见 表 2。在 机 械通 气 患 者中，莫 西 沙星甚至 能 快速渗 入 肺 组 织 47,50 。在 24 h给 药 间隔 期 间 ，上 皮 细胞 衬液 和肺 泡巨噬 细胞 中 仍保持 较高 的药物 浓 度 51 。莫 西 沙星也 可 渗 入 人 吞噬 细胞 和非 吞噬 细胞 （如肺 泡巨噬 细胞 、中性 粒 细胞 和内 皮 细胞 ），并 能 在人 吞噬 细胞 、 成 纤维 细胞 和上 皮 细胞 内 蓄积 ， 从而 使 细胞 内药物 浓 度比细胞 外高出数 倍 46,51-53 。莫 西 沙星在 人中性 粒 细胞 中 亦 能保持 活性 52 。 清除 莫 西
42、 沙星在人体内进行 II阶段 的生物 转 化，经代 谢 后 被 清 除 ， 肾脏 和 胆汁 /粪便途径分别 约 占 40%和 60% 2,9 。 莫 西 沙星的 平衡 排 泄模 式 使 该 药在 肾脏 或 肝脏受损 患 者 体内 蓄积 的 可能 性降至最低 42 。 口服或静脉 输注 400 mg 莫 西 沙星后， 44% 48%以原 形 从 粪便 （ 25%）和 尿液 （ 20%） 排 出 ；约 52%经过 肝脏 的生物 转 化后 从 尿 （ 16.5%） 或 胆汁 /粪便 （ 36%） 途径 排 出 40 。莫 西 沙星 在人体内的代 谢 产物 仅 包括 硫 酸结 合物和 葡萄 糖 苷 酸
43、结 合物 两 种 形 式 ，二者 均无 微生物学活性 9 。其中 硫 酸结 合 物 占 剂 量 的 38%，主要 从 粪便 排 出 ； 葡萄 糖 苷 酸结 合物 占 14%，经由 尿液 排 出 42 。 细胞色 素 P450酶（ CYP） 系 统和 氧化代 谢 均无 参 与莫 西 沙星 清 除 的 迹 象 9 。 在 健康志愿 者中， 单 次静脉 输注 或口服 莫 西 沙星和 多 次给 药后的 平 均 清 除半衰 期（ t 1/2 ） 分别 是 11 15 h和 12 15 h，因此 推荐 每 日 给 药 1次 23,42,43 。莫 西 沙星一 次 400 mg给 药后的 平 均 总体 表观
44、清 除 率和 肾脏清 除 率 范围 分别 为 179 246 ml/min和 24 53 ml/min， 表 明 肾小 管对 该 药 存 在 部 分 重吸 收 9 。同 时服用雷 尼 替 丁 和丙 磺舒 并不 影响 莫 西 沙星的 肾脏清 除 率 9 。 组 织 中莫 西 沙星的 清 除 率 一 般 与血 浆平 行 8 。 药物相互作用 由于 CYP系 统不 参 与莫 西 沙星的代 谢 且不 受 该 药的 影响 ，因此不 存 在经由 CYP酶的药物代 谢 相 互作用 8,9 。 临床 研究显 示 ，同 时 使 用 莫 西 沙星与 雷 尼 替 丁 、丙 磺 舒 、 口服避 孕 药、 钙补 充 剂
45、、 肠 道外 给 药的 吗啡 、 茶碱 或 伊 曲康 唑 时 药物之 间 并 无 相 互作用 。莫 西 沙星与 格 列 苯脲 或 地 高 辛 之 间 无临床 相 关 的相 互作用 9 。同 时 使 用 利 福 平 或 大剂 量利 福喷 丁 可 使莫 西 沙星的 平 均 AUC轻度 减 低 54,55 。 不 能排除 莫 西 沙星与其他 可 致 QT间 期 延长 的药物 如 IA类 或 III类抗 心律失 常药物、抗 精神 病药、 三 环类抗 抑 郁 药物、 某 些抗微生物药物（如 红 霉素 静脉制 剂） 及 某 些 老 一代抗 组 胺药物 间存 在的对 QT间 期 延长 的 累 加效 应 。由
46、于这 可能 导 致 室 性 心律失 常的发生 风险 增加， 因此 正 接受 上述药物治疗的 患 者 禁 用 莫 西 沙星 9 。 使 用 含 二 价 或 三价 金 属 阳 离 子 的药物（如 含 镁 或 铝 的抗 酸 药、 去羟肌 苷 片 、 硫 糖 铝 及 含 铁 或 锌 的药物） 时 ，莫 西 沙星与这些药物之 间 的 给 药 间隔 应约 为 6 h 9 。 特殊患者群体的药代动力学 尽 管 老 年 患 者和低于 平 均 体重 患 者的莫 西 沙星血 浆 浓 度 较高， 但无需 调整 药物剂 量 9 。对于 肾 功能 损 伤 （包 括 接受 血 液透 析 、 持 续 肾脏 替 代治疗 或每
47、 日 透 析 ） 或 者 轻 至中 度 肝 功能 损 伤 （ Child-Pugh 分 级 A、 B级 ）的 患 者，也 无需 调整 莫 西 沙星的剂 量 9,56-60 。一 项 有 关 9例肝 硬 化 患 者 每 日 1次静脉 输注 莫 西 沙星 400 mg的研究 未 发现Drug Profile Burkhardt & Welte Expert Rev. Anti Infect. Ther. 7(6), (2009) 650 表 2 莫西沙星的组织和体液渗透性 组 织 /体液峰 浓 度 （ 均 值 ） 组 织 /血 浆 比 率 / 渗透 率 取 样 条件 参 考 文献 唾 液 3.75
48、 mg/l 0.8 p.o.， 单 次给 药， 12例健康志愿 者 25 CSF 4.07 mg/l 46 h， p.o.， 单 次给 药， 10例 无 CNS疾 病的 泌尿 外 科 患 者 156 尿液 64.4 mg/l p.o.， 单 次给 药， 11例健康志愿 者 157 呼吸道 支气管 分泌 物 3.7 mg/l 1 12 h， iv.， 多 次给 药， 16例 CAP患 者 （ 机 械通 气） 50 支气管 粘膜 5.36 mg/kg 1.67 2 h， p.o.， 单 次给 药， 19 患 者， 用 支气管 镜 51 上 皮 细胞 衬液 20.7 mg/l 6.78 2 h， p.o.， 单 次给 药， 19 患 者， 用 支气管 镜 51 肺 泡巨噬 细胞 123.25 mg/kg 55.77 8 h， p.o.， 多 次给 药， 16例 老 年 患 者， 用 支气管 镜 46 扁桃 体 8.96 mg/kg 2.89 3 h， ， 多 次给 药， 6例 扁桃 体炎 患 者 158 肺 组 织 12.4（ iv.） 16.2 mg/kg（ p.o.） 4.7 23 h， p.o.， 多 次给 药， 49
