索拉非尼的毒副作用及处理-管考鹏.pdf

1、370 癌 症 进 展 杂 志 2007年 7月 第 5卷 第 4期 ONCOLOGY PROGRESS, July 2007, Vol15, No14综述索 拉 非 尼 的 毒 副 作 用 及 处 理管 考 鹏 1 马 建 辉 1 孙 燕 2中 国 协 和 医 科 大 学 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 1泌 尿 外 科 ; 2内 科 , 北 京 100021关 键 词 索 拉 非 尼 毒 副 反 应 处 理中 图 分 类 号 R730154 /R917 文 献 标 识 码 A索 拉 非 尼 ( sorafenib) 是 一 种 针 对 VEGF及 其受 体 的 多 激 酶 抑

2、制 剂 , 是 第 一 个 经 美 国 FDA批 准用 于 转 移 性 肾 癌 治 疗 的 靶 向 治 疗 药 物 。 2006年 11月 底 正 式 在 我 国 上 市 1 。 为 使 大 家 能 减 少 在 使 用 新药 过 程 中 带 来 的 一 些 问 题 或 困 惑 , 我 们 将 文 献 报 道中 有 关 索 拉 非 尼 用 药 过 程 中 发 现 的 毒 副 作 用 、 发 生机 制 及 其 处 理 方 法 综 述 如 下 , 供 大 家 参 考 :1 循 环 系 统 副 反 应111 血 压 升 高血 压 升 高 是 索 拉 非 尼 治 疗 过 程 中 最 常 见 的 毒 副反

3、 应 之 一 , 发 生 率 为 12% 75% 2 12 , 一 般 在 治疗 开 始 后 3 4周 时 出 现 , 与 药 物 相 关 的 高 血 压 多为 轻 到 中 度 。 Veronese等 研 究 显 示 : 20例 转 移 性 肾癌 患 者 经 索 拉 非 尼 治 疗 3周 后 , 75%患 者 收 缩 压 升高 大 于 10mmHg, 60%患 者 血 压 升 高 20mmHg, 平均 升 高 2016mmHg 13 。引 起 血 压 升 高 的 确 切 机 制 尚 不 清 楚 , Veronese等 检 测 患 者 治 疗 后 血 液 中 VEGF、 儿 茶 酚 胺 、 肾

4、素及 醛 固 酮 水 平 , 未 发 现 这 些 因 子 或 激 素 水 平 变 化 与血 压 升 高 有 明 显 相 关 性 。 主 动 脉 增 加 指 数 (CA Ix)及 主 动 脉 脉 搏 传 导 速 度 (APWV ) 均 比 治 疗 前 增加 , 但 与 收 缩 压 增 高 无 相 关 性 。 治 疗 期 间 动 脉 血 管壁 僵 硬 , 弹 性 减 退 , 但 此 变 化 不 能 确 定 是 血 压 升 高的 原 因 还 是 结 果 。 他 推 测 患 者 血 压 升 高 机 制 可 能 因索 拉 非 尼 直 接 减 少 血 管 形 成 数 目 、 破 坏 内 皮 细 胞 功能

5、及 改 变 一 氧 化 氮 代 谢 而 引 起 。接 受 索 拉 非 尼 治 疗 的 患 者 应 该 密 切 监 测 血 压 变化 , 特 别 是 在 治 疗 的 最 初 6周 内 。 治 疗 期 间 血 压 升高 的 患 者 停 药 后 血 压 会 下 降 , 一 般 不 需 处 理 , 但 对血 压 升 高 明 显 (患 者 血 压 160 /100mmHg) 和 /或出 现 相 应 症 状 的 患 者 需 要 进 行 降 压 治 疗 。 由 于 索 拉非 尼 主 要 在 肝 脏 内 通 过 细 胞 色 素 氧 化 酶 CYP3A4介导 的 氧 化 作 用 分 解 , 因 此 有 学 者

6、建 议 应 避 免 应 用 抑制 CYP3A4代 谢 通 路 的 钙 离 子 拮 抗 剂 (如 地 尔 硫、 维 拉 帕 米 、 尼 群 地 平 等 ) 治 疗 索 拉 非 尼 引 起 的高 血 压 , 以 防 止 索 拉 非 尼 药 物 在 患 者 体 内 蓄 积 增 加不 良 反 应 发 生 率 7, 8 。 索 拉 非 尼 治 疗 后 可 能 最 终 激活 肾 素 -血 管 紧 张 素 - 醛 固 酮 系 统 , 因 此 , 降 压 治疗 最 好 选 用 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 (如 卡 托 普利 、 依 那 普 利 、 贝 那 普 利 及 西 拉 普 利 等 ) 治

7、 疗 ; 部分 对 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 过 敏 或 不 能 耐 受 的 患者 可 应 用 血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂 治 疗 (如 氯 沙 坦钾 、 缬 沙 坦 、 伊 贝 沙 坦 及 替 米 沙 坦 等 )。 对 应 用 降压 药 物 后 仍 严 重 或 持 续 的 高 血 压 或 出 现 高 血 压 危 象的 患 者 需 请 心 内 科 医 师 指 导 治 疗 并 考 虑 永 久 停 用 索拉 非 尼 治 疗 14 。112 甲 下 线 状 出 血应 用 索 拉 非 尼 治 疗 后 , 部 分 患 者 指 端 可 出 现 无痛 性 甲 下 线 状 出 血

8、 , 较 少 出 现 在 足 趾 。 此 症 状 常 出现 在 伴 有 感 染 性 心 肌 炎 、 风 湿 性 关 节 炎 的 患 者 , 常被 视 为 血 栓 形 成 、 栓 塞 的 先 兆 。 健 康 人 指 端 受 创 伤时 也 可 出 现 类 似 症 状 。发 生 机 制 可 能 与 药 物 作 用 于 VEGFR有 关 。 因ONCOLOGY PROGRESS, July 2007, Vol15, No14 癌 症 进 展 杂 志 2007年 7月 第 5卷 第 4期 371 综述VEGFR被 阻 断 , 使 甲 床 部 位 的 毛 细 血 管 生 理 性 修复 功 能 受 损 。

9、但 也 有 研 究 者 提 出 通 过 检 测 甲 床 毛 细血 管 功 能 而 监 测 抗 血 管 生 成 药 物 的 疗 效 。 甲 下 线 状出 血 可 随 指 甲 生 长 逐 渐 消 失 , 无 需 特 殊 处 理 16 。113 心 脑 血 管 意 外 、 血 栓 性 疾 病 等 。抑 制 血 管 生 成 是 索 拉 非 尼 主 要 作 用 , 因 此 有 可能 引 起 心 脑 血 管 意 外 、 血 栓 性 疾 病 等 。 有 研 究 发 现和 索 拉 非 尼 组 治 疗 相 关 的 心 肌 缺 血 /心 肌 梗 死 的 发生 率 (219% ) 高 于 安 慰 剂 组 (014%

10、 ) , 发 生 此 类不 良 反 应 时 应 暂 时 或 长 期 中 止 索 拉 非 尼 的 治 疗 1 。2 皮 肤 不 良 反 应索 拉 非 尼 引 起 的 皮 肤 毒 副 作 用 比 较 常见 2, 7, 8, 15, 16 , 有 些 皮 肤 症 状 影 响 患 者 的 生 存 质 量 。常 见 的 皮 肤 反 应 包 括 瘙 痒 、 手 足 综 合 征 、 皮 肤 干燥 、 多 形 红 斑 、 剥 脱 性 皮 炎 、 痤 疮 、 毛 囊 炎 、 皮疹 、 湿 疹 、 荨 麻 疹 、 脱 屑 等 ; 皮 肤 脱 色 或 毛 发 褪色 、 脱 发 。 也 有 学 者 注 意 到 有 时

11、 皮 肤 毒 副 作 用 与 疗效 有 相 关 性 , 提 示 皮 肤 反 应 可 能 会 作 为 药 物 疗 效 的标 志 。211 手 足 综 合 征用 药 2 4周 后 掌 跖 部 位 出 现 对 称 性 红 斑 , 疼痛 、 肿 胀 , 常 伴 有 感 觉 异 常 (针 刺 感 或 热 敏 感 ) ,在 温 暖 环 境 中 加 剧 。 足 部 皮 损 严 重 时 患 者 可 出 现 跛行 。 有 时 红 斑 也 会 出 现 在 指 端 、 甲 周 。 皮 损 还 常 伴有 角 化 过 度 和 脱 屑 , 因 而 与 阿 糖 胞 苷 、 氟 尿 嘧 啶 、表 阿 霉 素 等 化 疗 药

12、物 引 起 的 手 足 综 合 征 有 明 显区 别 。发 病 机 制 尚 不 明 确 。 由 于 皮 肤 角 质 形 成 细 胞 不表 达 VEGF和 FLT3受 体 , 因 此 , 推 测 皮 损 发 生 机制 可 能 与 索 拉 非 尼 直 接 毒 性 反 应 有 关 。针 对 手 足 综 合 征 的 治 疗 现 主 要 是 维 持 病 变 部 位皮 肤 完 整 性 , 预 防 皮 肤 感 染 发 生 。 皮 疹 常 呈 剂 量 依赖 性 , 停 药 后 迅 速 消 退 , 有 些 患 者 减 药 后 再 次 用 药不 再 出 现 皮 疹 。 治 疗 以 对 症 治 疗 为 主 : 如

13、应 用 润 肤霜 保 护 病 变 皮 肤 , 穿 柔 软 的 衣 服 和 鞋 以 减 少 对 皮 损的 摩 擦 、 挤 压 , 避 免 手 足 接 触 化 学 类 物 品 等 。 如 患者 不 能 耐 受 , 可 先 停 药 1 2周 后 再 用 药 或 减 少 用药 剂 量 , 严 重 患 者 需 终 止 用 药 。212 面 部 红 斑 疹用 药 1 2周 后 患 者 颜 面 T形 区 及 头 皮 部 位 可出 现 红 色 斑 疹 , 常 伴 有 头 皮 感 觉 麻 木 。 皮 疹 随 温 度增 高 而 加 重 , 一 般 在 用 药 几 周 后 会 消 退 或 消 失 。其 发 生 机

14、制 不 清 。 绝 大 多 数 面 部 红 斑 疹 患 者 不需 要 任 何 治 疗 , 对 部 分 发 生 2 3级 毒 副 反 应 的 患者 可 局 部 应 用 2%的 酮 康 唑 霜 剂 或 洗 剂 。213 皮 疹 、 瘙 痒常 发 生 在 患 者 的 面 部 、 颈 部 、 上 部 肢 体 等 。 其发 生 机 制 不 清 。推 荐 应 用 不 致 敏 的 药 物 清 洗 患 处 皮 肤 , 应 用 润肤 霜 保 护 病 变 皮 肤 , 病 变 局 部 不 要 应 用 激 素 类 药品 , 避 免 应 用 导 致 皮 肤 干 燥 的 物 品 , 避 免 日 晒 , 穿宽 松 合 体

15、的 衣 服 以 减 少 摩 擦 病 灶 。 可 口 服 抗 组 胺药 , 也 可 局 部 应 用 。 若 局 部 皮 疹 感 染 可 应 用 抗 生 素治 疗 。 瘙 痒 可 应 用 甘 石 洗 剂 、 氧 化 锌 等 药 物 治 疗 。214 脱 发 、 皮 肤 干 燥 脱 色 或 毛 发 褪 色 等抗 血 管 治 疗 可 能 引 起 脱 发 、 皮 肤 脱 色 或 毛 发 褪色 等 , 一 般 在 治 疗 5 6周 时 出 现 , 停 止 治 疗 2 3周 后 恢 复 。其 机 制 可 能 与 阻 断 毛 囊 黑 色 素 干 细 胞 或 c - KIT信 号 传 导 通 路 , 影 响 了

16、 与 黑 色 素 生 成 有 密 切 关 系 的酪 氨 酸 酶 ( TYR) 及 其 蛋 白 的 活 性 。可 采 用 以 下 措 施 以 减 少 脱 发 的 发 生 : 开 始 治 疗前 , 剪 短 头 发 , 梳 理 时 要 顺 其 自 然 , 避 免 用 力 梳理 ; 洗 头 时 动 作 要 轻 柔 , 要 使 用 含 蛋 白 质 的 软 性 洗发 剂 , 洗 后 头 发 宜 自 然 风 干 ; 避 免 烫 发 , 尤 其 是 化学 烫 发 和 染 发 ; 治 疗 过 程 中 可 戴 冰 帽 , 以 降 低 头 皮温 度 , 使 头 皮 血 流 减 少 , 毛 囊 生 发 细 胞 代 谢

17、 下 降 可减 少 脱 发 ; 可 口 服 维 生 素 E等 自 由 基 清 除 剂 ; 试 用毛 发 营 养 剂 均 匀 地 涂 在 头 部 , 到 达 头 皮 , 可 以 降 低脱 发 的 发 生 率 。 患 者 避 免 日 晒 , 必 要 时 戴 假 发 。3 胃 肠 道 反 应应 用 索 拉 非 尼 治 疗 过 程 中 会 出 现 胃 肠 道 毒 副 反应 7, 8, 16 , 各 家 报 道 发 生 率 不 完 全 一 致 , 胃 肠 道 反应 ( 95% ) : 腹 泻 ( 58% )、 恶 心 ( 30% )、 呕 吐(24% )、 胃 炎 及 口 腔 粘 膜 炎 (35% ,

18、包 括 口 干 和 舌痛 、 吞 咽 困 难 )、 消 化 不 良 、 食 欲 减 退 (47% )、 便秘 (32% )、 胃 食 管 反 流 、 胰 腺 炎 等 。311 腹 泻一 般 为 轻 中 度 腹 泻 。 胃 肠 道 毒 副 反 应 发 生 的 确切 机 制 尚 不 清 楚 , 可 能 与 索 拉 非 尼 进 入 胃 肠 道 后 吸372 癌 症 进 展 杂 志 2007年 7月 第 5卷 第 4期 ONCOLOGY PROGRESS, July 2007, Vol15, No14收 时 间 较 长 , 药 物 在 代 谢 过 程 中 其 酸 碱 度 随 着 变 化 ,此 变 化

19、可 直 接 刺 激 胃 肠 道 粘 膜 引 起 腹 泻 等 症 状 。一 般 可 通 过 食 用 少 渣 、 低 纤 维 、 易 消 化 饮 食 来缓 解 , 不 需 要 调 整 治 疗 药 物 的 剂 量 。 腹 泻 次 数 多 时可 考 虑 应 用 阿 片 类 制 剂 治 疗 , 如 口 服 盐 酸 洛 哌 丁胺 , 首 次 口 服 4mg, 每 日 剂 量 不 超 过 16mg, 分 次 给予 。 常 规 治 疗 无 效 者 可 考 虑 使 用 可 乐 定 、 利 达 脒 或一 些 吸 附 剂 等 药 物 治 疗 。 止 泻 的 同 时 可 使 用 粘 膜 保护 剂 如 思 密 达 等

20、。 腹 泻 次 数 多 , 脱 水 严 重 的 患 者 要及 时 补 充 水 和 电 解 质 , 维 持 水 和 电 解 质 平 衡 , 并 补足 营 养 。312 恶 心 、 呕 吐 、 食 欲 减 退其 发 生 情 况 及 机 制 与 腹 泻 的 发 生 类 似 。通 过 饮 食 调 节 可 减 轻 症 状 , 如 药 物 不 与 食 物 同服 (宜 在 进 食 1小 时 前 或 进 食 2小 时 后 服 药 ) ; 建议 吃 高 蛋 白 高 热 量 清 淡 的 食 物 , 少 量 多 次 吃 。 轻 中度 症 状 可 考 虑 甲 氧 氯 普 胺 (胃 复 安 )、 地 塞 米 松 苯海

21、拉 明 联 合 应 用 提 高 止 吐 效 果 ; 必 要 时 每 天 一 次 氯丙 嗪 治 疗 也 能 有 效 控 制 恶 心 呕 吐 症 状 ; 症 状 严 重 时需 应 用 5 - HT3受 体 拮 抗 剂 (恩 丹 西 酮 、 凯 特 瑞 、欧 必 停 等 ) 治 疗 , 脱 水 严 重 时 要 适 当 补 充 液 体 及 电解 质 。313 口 腔 粘 膜 炎 、 口 腔 溃 疡 及 胃 炎发 生 的 机 制 不 明 确 , 可 能 与 治 疗 后 正 常 的 血 管形 成 异 常 , 进 而 导 致 口 腔 粘 膜 生 理 性 修 复 障 碍有 关 。每 日 饭 前 及 睡 前 刷

22、 牙 漱 口 , 保 持 口 腔 卫 生 ; 尽量 吃 软 食 , 少 量 多 餐 , 忌 吃 过 硬 过 冷 过 热 及 辛 辣 食物 。 可 用 无 刺 激 性 口 腔 清 洁 剂 如 过 氧 化 氢 与 生 理 盐水 1 1混 合 液 等 进 行 口 腔 消 毒 。 口 腔 溃 疡 较 轻 时 ,可 用 洗 必 泰 口 腔 溃 疡 贴 膜 治 疗 ; 对 中 度 或 重 度 口 腔疼 痛 者 , 可 局 部 用 药 如 2%利 多 卡 因 、 硫 糖 铝 、 苯海 拉 明 等 。 出 现 霉 菌 感 染 可 用 制 霉 菌 素 10万 U /m l润 漱 口 腔 , 并 用 3%的 苏

23、打 盐 水 漱 口 。4 造 血 系 统 不 良 反 应造 血 系 统 的 常 见 毒 副 作 用 主 要 包 括 : 贫 血 、 中性 粒 细 胞 减 少 、 淋 巴 细 胞 减 少 、 血 小 板 减 少 、 增 加出 血 风 险 等 2, 4, 8, 16 。曾 经 有 报 道 索 拉 非 尼 可 能 引 起 骨 髓 抑 制 (如 中性 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 ) 及 贫 血 , 但 其 确 切 的机 制 尚 不 清 楚 。 因 此 , 既 往 进 行 过 骨 髓 抑 制 治 疗(包 括 放 疗 和 化 疗 ) 的 患 者 在 应 用 此 类 药 物 时 应 谨慎 ,

24、 要 密 切 监 测 血 象 变 化 , 必 要 时 需 输 血 治 疗 。411 淋 巴 细 胞 及 中 性 粒 细 胞 减 少 症密 切 检 测 白 细 胞 变 化 , 一 般 不 主 张 输 注 白 细胞 。 白 细 胞 小 于 1 109 /L, 中 性 粒 细 胞 小 于 015 109 /L时 可 考 虑 应 用 抗 生 素 预 防 感 染 , 并 需 保 护 隔离 并 停 药 。 若 出 现 发 热 症 状 及 合 并 感 染 时 应 给 予 广谱 抗 生 素 治 疗 , 可 考 虑 输 注 浓 缩 白 细 胞 , 应 用 集 落刺 激 因 子 如 粒 /单 细 胞 集 落 刺

25、激 因 子 ( GM - CSF)及 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 ( G - CSF) 等 。412 血 小 板 减 少 症血 小 板 减 少 时 要 密 切 检 测 血 小 板 计 数 变 化 , 同时 注 意 患 者 的 出 血 症 状 。 一 过 性 血 小 板 减 少 时 (血小 板 小 于 50 109 /L ) 可 考 虑 应 用 小 剂 量 糖 皮 质 激素 或 止 血 敏 等 预 防 出 血 。 血 小 板 低 于 20 109 /L或有 出 血 时 应 考 虑 输 注 血 小 板 、 大 剂 量 止 血 敏 及 激 素(泼 尼 松 等 )。 必 要 时 应 用 集 落

26、 刺 激 因 子 或 白 细 胞 介素 - 11, 刺 激 巨 核 细 胞 的 生 长 和 分 化 。413 增 加 出 血 风 险其 确 切 机 制 不 清 。 由 于 索 拉 非 尼 可 增 加 患 者 出血 风 险 , 因 此 , 同 时 合 用 抗 凝 血 药 物 (如 华 法 林 )治 疗 的 患 者 应 定 期 进 行 相 关 检 查 ; 有 活 动 性 出 血(如 胃 肠 道 出 血 ) 倾 向 的 患 者 应 慎 用 。 一 旦 出 血 需积 极 治 疗 , 严 重 出 血 时 应 永 久 停 用 索 拉 非 尼 治 疗 。414 贫 血监 测 Hgb和 HCT水 平 。 适

27、当 补 充 含 铁 吩 咐 的食 物 。5 肝 胆 系 统 异 常转 氨 酶 短 暂 性 增 高 ( 22% )、 脂 酶 增 加 、 淀 粉酶 增 加 、 碱 性 磷 酸 酶 短 暂 性 增 加 、 胆 红 素 增 加 等 。因 其 能 加 重 对 肝 肾 功 能 的 损 害 , 引 起 转 氨 酶 短暂 性 增 高 、 脂 酶 增 加 、 淀 粉 酶 增 加 、 胆 红 素 增 加等 , 因 此 , 患 有 肝 脏 疾 病 、 黄 疸 (肝 炎 肝 硬 化 等 )或 肾 病 (肾 炎 等 ) 的 患 者 应 慎 用 3, 7, 8 。6 其 他 副 作 用611 全 身 反 应ONCOLO

28、GY PROGRESS, July 2007, Vol15, No14 癌 症 进 展 杂 志 2007年 7月 第 5卷 第 4期 373 索 拉 非 尼 在 治 疗 的 过 程 中 可 能 出 现 如 疲 劳 乏 力(73% ) , 虚 弱 、 疼 痛 (78% ) : 包 括 头 痛 ( 19% )、腹 痛 (19% )、 口 痛 、 骨 痛 、 关 节 ( 12% ) 和 肌 肉疼 痛 ( 11% ) , 体 重 减 轻 ( 33% )、 发 热 、 声 音 嘶哑 等 流 感 样 症 状 , 向 患 者 交 代 这 是 常 见 的 反 应 , 不代 表 治 疗 无 效 , 鼓 励 患

29、者 适 当 休 息 , 必 要 时 给 予 对症 及 支 持 治 疗 。 8, 9 612 内 分 泌 异 常 (甲 状 腺 功 能 减 退 )要 密 切 监 测 甲 状 腺 功 能 , 严 重 患 者 需 适 当 补 充甲 状 腺 激 素 。613 感 染活 动 性 感 染 (包 括 真 菌 感 染 或 病 毒 感 染 ) 患 者在 应 用 索 拉 非 尼 前 宜 先 进 行 相 关 治 疗 。614 出 生 缺 陷 、 流 产根 据 索 拉 非 尼 动 物 实 验 结 果 及 其 作 用 机 制 , 女性 在 服 用 索 拉 非 尼 期 治 疗 期 间 应 采 取 避 孕 措 施 ; 若在

30、 服 药 期 间 怀 孕 , 告 知 患 者 此 药 对 胎 儿 的 危 害 性 4 。615 营 养 代 谢 异 常应 用 索 拉 非 尼 过 程 中 可 能 出 现 低 磷 酸 盐 血 症(15% )、 脱 水 、 低 钠 血 症 。616 伤 口 愈 合 并 发 症在 服 用 索 拉 非 尼 对 伤 口 愈 合 的 影 响 尚 未 进 行 专门 的 研 究 。7 小 结文 献 报 道 中 绝 大 多 数 患 者 对 索 拉 非 尼 治 疗 有 良好 的 耐 受 性 和 依 从 性 , 常 见 不 良 反 应 总 的 发 生 率 :皮 疹 ( 31% 34% )、 腹 泻 ( 30% 43

31、% )、 手 足综 合 征 ( 19% 30% )、 乏 力 ( 18% 37% )、 血压 升 高 (12% 75% ) 等 。 所 发 现 的 毒 副 反 应 中 大部 分 为 1或 2级 , 随 机 对 照 研 究 结 果 显 示 索 拉 非 尼治 疗 晚 期 肾 癌 发 生 级 和 级 毒 性 反 应 最 常 见 的 是皮 肤 症 状 , 其 他 胃 肠 道 症 状 、 疲 劳 、 高 血 压 , 其 发生 率 分 别 为 8%、 4%、 2%、 3% , 而 安 慰 剂 对 照 组其 发 生 率 分 别 为 1%、 3%、 1%、 1% , 统 计 学 分 析显 示 级 或 者 级

32、不 良 反 应 发 病 率 治 疗 组 和 安 慰 剂组 相 当 。 由 于 因 严 重 不 良 反 应 而 终 止 治 疗 的 患 者 比例 治 疗 组 是 10% , 安 慰 剂 组 是 8% 2 。 大 多 数 不 良反 应 可 通 过 减 少 药 物 用 量 或 停 药 而 得 到 缓 解 2 12 。参 考 文 献1. 周 爱 萍 , 孙 燕 . 多 靶 点 抗 肿 瘤 新 药 索 拉 非 尼 的 研 究 进 展 .癌 症 进 展 , 2006, 4 (6) 5292. Eisen T, Bukowski RM , Staehler M , et al. Random izedpha

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