1、1 第一章 绪论 一、药剂学的概念与任务 药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学. 药物：能够用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的化学物质. 药品：药品是用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的药物产品. 药物剂型：为适应临床应用而制备的不同给药形式；是药剂学的核心 药物制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种. 制剂学：研究制剂制备工艺及其基本理论的科学. 二、药剂学任务与主要研究内容 1、药剂学基本理论：药物溶液的形成理论、表面活性剂、药物微粒分散系的基础理论、药 物制剂的稳定性、粉体学基础、流变学基础、药物制剂的设计 2、新剂型 3、制剂新技
2、术 4、辅料：制剂必不可少的组成，没有辅料就没有制剂 5、研发中药制剂 6、生物技术药物 特点：药理活性强，剂量小，药物本身毒副作用小；分子量大、稳定性差、吸收性差、半 衰期短；提取、纯化工艺复杂，极易染菌、腐败，而失活，并产生热原或致敏物质，生产过程 要求低温、无菌操作。 7、新机械和新设备 三、药物剂型与药物传递系统 1、药物剂型的重要性：是药物的传递体，是临床使用的最终形式。不同的剂型产生不同治 疗作用、作用速度、毒副作用，剂型可产生靶向作用 2、药物剂型的分类 （1）按给药途径：经胃肠道给药剂型经非胃肠道给药剂型 （2）按分散系统：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分
3、散型、固 体分散型 （3）按形态分类：液体制剂、气体制剂、固体制剂、半固体制剂 （4）按制法分类：浸出制剂、无菌制剂 2 3、药物传递系统（DDS） 是能够改变药物动力学特征或/且能够起到储库作用的药物载体. DDS设计理念：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大疗效 和最小毒副作用. 四、辅料在药物制剂中的应用 1、 辅料的作用： 有利于制剂形态的形成； 使制备过程顺利进行； 提高药物的稳定性； 调节有效成分作用或改善生理要求 药物辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等方向发展，并在实践中不断得到广 泛应用。 五、药典与药品标准简介 1、 药典： 是一个国家记载药
4、品标准、 规格的法典， 一般由国家药典委员会组织编纂、 出版， 并由政府颁布、执行，具有法律约束力。作为药品生产、检验、供应和使用的依据 性质：是国家监督管理药品质量的法定技术标准 特点：收载品种疗效确切、生产工艺成熟、产品质量稳定可控 2、药品标准：是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定，是保证药品质量， 进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。 3、处方药与非处方药 处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件； 法定处方：主要是指国家药品标准收载的处方 医师处方：医师对个别病人用药的书面文件 处方药：凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下
5、使用的药品。 非处方药：是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、 购买和使用的药品 OTC 六、GMP、GLP 与 GCP 1、GMP 药品生产质量管理规范 GMP检查对象：人、生产环境、药品制剂生产的全过程 三大要素： 人为产生的错误减小到最低； 防止对医药品的污染和低质量医药品的产生； 保证产品高质量的系统设计 2、GLP 药品非临床研究质量管理规范 3 GLP检查对象：相应的实验设施、适当的动物饲养设施、人 是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则 3、GCP 药品临床试验管理规范 指在人体进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等
6、。 制定 GCP 目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安 全。 GCP检查对象：人 七、药剂学的沿革与发展 第二章 药物溶液的形成理论 一、药用溶液的种类和性质 1、药用溶剂的种类： （1）水溶剂：水是最常用的极性溶剂。水溶性药物多制备成水溶液。 （2）非水溶剂：药物在水中难溶或不稳定，选择适当的非水溶剂。 药用溶剂选择标准：价廉易得、性质稳定、无生理活性、无毒无刺激性 2、药用溶剂的性质 （1）介电常数（） ：溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力。介电常数大 的溶剂的极性大，介电常数小的溶剂极性小。 （2）溶解度：指在一定温度（气体在一定压力）下，在一
7、定量溶剂中达饱和时溶解的最大 药量， 是反映药物溶解性的重要指标。 常用一定温度下 100g 溶剂中 （或 100g溶液100ml溶液） 溶解溶质的最大克数来表示。 特性溶解度：是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时 所形成饱和溶液的浓度。 二、药物的溶解度与溶出速度 1、溶解度测定方法 （1）平衡溶解度测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒 温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度 S 并对配制溶 液浓度 C作图，转折点即为该药物的平衡溶解度. 4 （2）特性溶解度：测定数份不同程度过饱和溶液，将配制好的溶液
8、恒温持续振荡使溶解达 到平衡，经离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。 2、溶解度的影响因素： （1）药物的分子结构 “相似相溶” ：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力溶解度小； 反之溶解 度大。 氢键：在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果 药物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。 （2）溶剂化作用与水合作用：药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作 用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水，从而影响药物的溶解度。离子的水合数目随离子 半径增大而降低。 （3）晶型：多晶型：同一
9、化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等） 不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。无定型： 无结晶结构的药物。假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型改变，形成药物 的溶剂化物；稳定型：结晶熵值最小、熔点高、溶解速度慢、溶解度小；亚稳定型：比稳 定型熔点低，具有较高的溶解度和溶解速度。 （4）粒子大小：粒子大小在 r=0.1nm100nm时溶解度与粒子大小有关， R减小则 S增加。 （5）温度：药物溶解过程中，溶解度与温度关系 当H s0时溶解度随温度升高而升高； 当H s0时溶解度随温度升高而降低。 （6）pH 弱酸性药物：若已知 pK
10、 a和 S 0，由下式即可计算在任何 pH 下的表观溶解度，亦可以求 得弱酸沉淀析出的 pH，以 pH m表示。 弱碱性药物： （7）同离子效 应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同 离子效应的影响。 （8）混合溶剂：为提高不溶或难溶于水的药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。 在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，可使药物溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种 ) 1 1 ( ln 2 1 1 2 T T R H S S S - = 0 0 lg ) ( S S S pK pH a m + =5 混合溶剂称潜溶剂 常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二
11、醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。 一个好的潜溶剂其介电常数一般为 2580 。潜溶剂提高药物溶解度原因：两种溶剂间发 生氢键缔合，有利于药物溶解；潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。 （9）添加物的影响 加入助溶剂：难溶性药物与加入的助溶剂在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或 缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂） ，可与药物形成的络合物。 常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯甲酸钠、水杨酸钠、对 氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。 加入增溶剂：某些难溶性药物在表面活性剂的
12、作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清 溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂 的药物， 增溶剂的最适 HLB值为 1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 影响增溶的因素：a.增溶剂的种类：强极性或非极性药物，同系物的碳链越长，HLB 值越 大，增溶量越大；极性低的药物反之；b.药物的性质：同系物分子量越大，增溶越小；c.加入顺 序：先将药物与增溶剂混合再加水；d.增溶剂用量：通过实验确定 3、增加难溶性药物溶解度的方法 （1）制成可溶性盐； （2）引入亲水基团； （3）使用无定型药物 （4）减小粒径：微分化技术、固体分散技术；
13、 （5）加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂 （6）其他制剂新技术：例如包合技术等 4、药物的溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用 Noyes-Whitney方程表示： dC/dt= KS(C S-C) dC/dt溶出速度；K溶解速度常数；S固体的表面积；Cs溶质在溶出介质中的溶解度（饱 和 ）； Ct 时间溶液中溶质的浓度。 K=D/Vh D溶质在溶解介质中的扩散系数；V溶解介质的体积；h扩散层的厚度。 当 CsC（即 C10%Cs）时，可认为符合漏槽条件。 6 漏槽条件：药物溶解后立即被移出或溶解介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内 的吸收也
14、被认为是在漏槽条件下进行。dC/dt= KSC S 5、影响溶出速度的因素 （1）固体的粒径和表面积：粒径越小，表面积越大；空隙率越高，表面积越大；加入润湿 剂以改善分散度。 （2）温度：温度升高，药物溶解度 C S增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。 （3）溶出介质的性质：水（加少量表面活性剂） （4）溶出介质的体积：体积小时，随着药物的不断溶解，溶出速度不断变慢。测定时应有 足够大体积的溶出介质，符合漏槽条件 （5）扩散系数：在边界层的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系 数大小受溶解介质的粘度和药物分子大小的影响。 （6）扩散层厚度：扩散层厚度越大， 溶出速度越慢。
15、 搅拌速度快， 扩散层薄， 溶出速度快。 三、药物溶液的性质与测定方法 1、药物溶液的渗透压 药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不能通过，溶剂进入膜内溶液中达到渗 透平衡，此时两侧产生压力差，此压力差即为溶液的渗透压。渗透压的单位以 Osm表示，即渗 透压摩尔浓度。 2、药物溶液的 pH与 pKa （1）生物体系 pH：血液中血浆 pH=7.4；纯胃液 pH=0.9；泪液 pH=7.4 泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释 15倍时，pH 值仍不改变。 （2）药物溶液 pH：注射液 pH 应在 49 范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织 坏死；滴眼液 pH 应为 68，偏小或偏大均
16、对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液 pH 对药物稳定 性的影响。 （3）药物的解离常数：pKa 是表示药物酸碱性的重要指标。pKa 值越大，碱性越强。 测定方法：电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。 7 第三章 表面活性剂 一、概述 1、表面活性剂：是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。 表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 2、表面活性剂的结构特征：同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，且分别位于表面活 性剂分子的两端。非极性基团通常是长度在 8 个碳原子以上的烃链；极性基团可以是解离的离 子也可以是不解离的亲水基团。 3、表面活性剂的吸附性 （1）正
17、吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象 （2）固体表面吸附：表面活性剂溶液与固体接触时，表面活性剂分子可能在固体表面发生 吸附，使固体表面性质发生改变 二、表面活性剂的分类 1、离子表面活性剂 （1）阴离子表面活性剂：起表面活性作用的部分是阴离子。 1）高级脂肪酸盐：(RCOO - ) nM n+ 。具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使 之盐析。 应用：具有一定的刺激性，只供外用。 碱金属皂（一价皂） ：水包油型乳化剂。 碱土金属皂：油包水型乳化剂。 有机胺皂：水包油型乳膏剂的乳化剂。 2）硫酸化物：ROSO 3- M + 。可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳
18、定、耐酸、钙盐，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。 如：硫酸化蓖麻油（土耳其红油） 、十二烷基硫酸钠（SLS） 应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂 等固体制剂的润湿剂或增溶剂. 3）磺酸化物：RSO 3- M + 。水溶性, 耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差, 不易水解。 应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。 （2）阳离子表面活性剂：起作用的是阳离子，亦称阳性皂。 结构：含有一个五价氮原子； 8 特点：水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定具有良好的表面活性和杀菌作用； 应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒 常用药物：苯扎
19、氯铵（洁尔灭） ；苯扎溴铵（新洁尔灭） （3） 两性离子表面活性剂： 分子结构上同时具有正负电荷基团的表面活性剂， 随介质的 pH 可成阳或阴离子型 常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂 最大优点：适用于任何 pH 溶液，在等电点时也无沉淀 性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性 质，杀菌力很强，毒性小 2、非离子表面活性剂在水中不解离 结构：亲水基团（甘油、聚乙二醇、山梨醇） ；亲油基团（长链脂肪酸、长链脂肪醇、 烷基或芳基） ；酯键或醚键相结合 性质：毒性、溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH 值的影响；能与大多数药 物
20、配伍，应用广泛（外用、内服、注射） （1）脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯 性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸， HLB 34，表面 活性弱 应用：主要用作 W/O 型辅助乳化剂 （2）多元醇型 1）蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯） ：蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物。根据脂肪酸取代数 不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。 性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪 酸，HLB 513，表面活性弱。 应用：主要用作 O/W 型乳化剂、分散剂 2）脂肪酸山梨坦（司盘） ：即脱水山梨醇脂肪酸酯。根据脂肪酸的不同，可分为司盘
21、20（月 桂山梨坦） 、司盘 40（棕榈山梨坦） 、司盘 60（硬脂山梨坦） 、司盘 65（三硬脂山梨坦） 、司盘 80（油酸山梨坦） 、司盘 85（三油酸山梨坦） 。不溶于水，易溶于乙醇，在酸、碱和酶的作用下 容易分解，其 HLB 1.83.8 应用：用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂 9 3）聚山梨酯（吐温） ：即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 应用：O/W 型乳剂的乳化剂，也可作为增溶剂、分散剂和润湿剂 （3）聚氧乙烯型 1）聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽） ：RCOOCH 2(CH 2O CH 2) nCH 2OH，具有较强水溶性，乳化 能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂. 常用的有 poly
22、oxyl 40 stearate（聚氧乙烯 40 硬脂酸酯） 2）聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽） ：RO(CH 2O CH 2) nH，作为 O/W型乳化剂 （4） 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 （又称泊洛沙姆， 商品名普郎尼克） ： HO(C 2H 4O) a-(C 3H 6O) b- (C 2H 4O) cH 随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、 润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。对皮肤无刺激和过敏性，对粘膜 刺激性很大，毒性较小。Poloxamer188(pluronic68)可作为 O/W型乳化剂，是目前用于静脉乳剂 少数合成的乳化剂
23、之一， 用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。 三、表面活性剂的基本性质 1、表面活性胶束：形成胶束是表面活性剂的重要性质之一，是产生增溶、乳化、去污、分 散和絮凝作用的根本原因 （1）临界胶束浓度（CMC） ：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。表面张力达到最 低值。 胶束：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水， 几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束 （2）胶束的结构：球状棒状、六角束状板状、层状 （3）临界胶束浓度的测定：溶液物理性质急剧变化时的浓度即为该表面活性剂的 CMC 2、亲水亲油平衡值（HLB
24、）： 表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力。 HLB 040，其中非离子表面活性剂 HLB 020，即石蜡为 0，聚氧乙烯为 20。HLB 值越高亲水 性越强。 HLB=36：作 W/O 型乳化剂；HLB=818：作 O/W 型乳化剂；HLB=1318：作增溶剂； HLB=79：作润湿剂；HLB=1316：作去污剂；HLB=13：作消泡剂 HLB值的计算： 对非离子型表面活性剂 HLB 具有加和性，可用经验式求得： HLB ab=(HLB aW a+HLB bW b)/(W a+W b) 10 理论计算法：如果 HLB 值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团 对
25、 HLB 值的贡献可用数值表示，此数值称为 HLB 基团数。 HLB=(亲水基团 HLB)-(亲油基团 HLB)+7 3、表面活性剂的增溶 （1）胶束增溶：表面活性剂在水溶液中达到 CMC 后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束 溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。一些挥发油、脂溶性维 生素、甾体激素等许多难溶性药物常借此增溶，形成澄明溶液及提高浓度。 最大增溶浓度（MAC） ：即增溶量，当表面活性剂用量为 1g 时增溶药物达到饱和的浓度。 （2）温度对增溶的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的 溶解度。（ 对于离子表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质
26、在胶束中的溶解度以及增加表面活 性剂的溶解度） 1）Krafft点：当温度升高至某一温度时，离子型表面活性剂在水中的溶解度急剧升高，相 对应的溶解度即为 CMC。Krafft 点是离子表面活性剂的特征值，越高 CMC 越小。亦是离子表 面活性剂应用温度的下限。 2）起昙现象和昙点温度：对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯 链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使 增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊。. 在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则浊 点越高。 4、生物学
27、性质 （1）对药物吸收的影响：若药物能顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则 可增加吸收。表面活性剂溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，可以改善吸收。形成高粘 度团块，降低胃空速率，增加药物吸收。 （2）毒性：阳离子型阴离子型非离子型。静脉给药与口服比较具有较大的毒性；阴、阳 离子表面活性剂不仅毒性较大而且还有溶血作用，非离子型表面活性剂也有但一般作用较小。 （3）刺激性：各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或 粘膜损害。非离子型的对皮肤，粘膜的刺激性为最小。 11 第五章 药物制剂的稳定性 一、概述： 药物制剂的稳定性包括化学稳定性（化学特性不变、 效
28、价不变） 、物理稳定性（外 观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化）和微生物学稳定性（无菌或微生物检查不超标） 、 治疗稳定性、毒性稳定性（目前尚缺乏评价方法） 。 二、药物稳定性的化学动力学基础 多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 1、药物的稳定性： （1）有效期：药物含量下降 10%所需要的时间，用 t 0.9表示。 （2）半衰期：药物含量下降 50%所需要的时间，用 t 0.5表示。 零级反应： 一级反应： 2、稳定性的影响因素 （1）pH值：许多酯类、酰胺类药物常受 H + 或 OH - 催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱 催化或特殊酸碱催化。 （2）溶剂：大多数情况由于
29、溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频 率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。 （3）离子强度：溶液中加入电解质可使溶液的离子强度增大，导致介质的极性增加。 （4）辅料：辅料与药物稳定性密切相关。 （5）温度：V ant Hoff 规则：温度每升高 10，反应速度增加 24 倍。 （6）光线：紫外线易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用 使分子活化而产生分解的反应叫光化降解， 其速度与系统的温度无关， 这种物质叫光敏感物质。 （7）空气：主要指氧气。常用去除方法：加热除去液体氧气；通入惰性气体置换； 加入抗氧剂，如维 C、焦亚硫酸钠 （8）湿度
30、与水分：固体药物对水分较为敏感。 临界相对湿度（CRH） ：水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度 增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对 湿度。CRH 越低，表现该药物越容易吸湿。CRH AB=CRH A*CRH B （9）金属离子：制备过程中通过辅料、容器及加工工具不可避免带入一些金属离子，对氧 化、水解等降解反应有催化作用，如 Cu 2+ 。要避免影响可加入金属螯合剂，如 EDTA-Na K C t 10 0 9 . 0 = K C t 2 0 2 / 1 = K t 105 . 0 9 . 0 = K t 693 . 0
31、2 / 1 =12 3、包装材料对药物制剂的稳定性的影响 （1）阻隔作用：阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。 （2）缓冲作用：防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。 直接接触药物的包装材料、容器要求：无毒，不与药物发生作用；无臭、无味，不使 制剂的气味发生改变；组分不得脱落或迁移到药品中；对所包装的药物制剂成分不产生吸 附。 包装材料： 1）金属：锡：化学惰性，但价格较贵，应用在一些软膏剂中；铝：延展性好，与氧气 作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜； 2）玻 璃 ：主要成分为 SiO 2， 化学惰性， 不易与药物和氧气作用， 但不耐酸碱、 剥落碎玻片、 透光，可添加其他
32、材料：含硼（抗酸碱） ；含钡（耐强碱） ；含锆（耐腐蚀） ；氧化铁（棕色，避 光） ；钴或铜（蓝色）等 3）塑料：聚氯乙烯（PVC）、 聚 乙 烯 （ PE）、 聚 丙 烯 （ PP）等高分子聚合物。优点：成型性 好、价廉、耐冲击性能强。缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。 4）橡胶：广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂 迁移等。 4、药物制剂稳定性的测定方法 （1）影响因素试验（强化试验） ：在比加速试验更激烈的条件下进行，原料药要求必须进 行此项试验。 供试品采用一批原料药进行， 将供试品置适宜的开口容器中 （如称量瓶或培养皿） ， 摊成5mm厚的
33、薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验： 高温试验：60温度下放置十天，于第五、十天取样，若供试品有明显变化则在 40条 件下同法进行试验。 强光照射试验：于照度为 5000500 Lx 的条件下放置十天，于五、十天取样。 高湿度试验：在 25分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样， 吸湿严重的产品，应注意包装及 CRH。恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶 液（如 KNO 3饱和溶液） （2）加速试验：在超常的条件下进行，目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审 评、包装、运输及贮存提供必要的资料 恒温法：原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试
34、品要求三批，按市售包装，在温度13 402 ，相对湿度755%的条件下放置六个月。如实验结果符合规定，产品的有效期可暂订 2 年；放置12个月，如结果符合规定，有效期可暂定 3 年。 优点：比长期稳定性试验缩短时间；缺点：仍较费时。 （3）长期试验：在接近药品的实际贮存条件下进行，为制订药物的有效期提供依据。 供试品三批，市售包装，在温度 252 ，相对湿度 60 10%的条件下放置 12 个月，每 三个月取样一次，如符合要求有效期为 1年；放置 24 个月，有效期 2年；36个月三年。 优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。 第九章 液体制剂 一、概述 液体制剂：药物以不同的分散方法和分散程
35、度分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或 外用的液体分散体系。 1、特点： （1）优点：分散度大，吸收快，生物利用度高；给药途径多；易于分剂量，使用方便；能 减少某些药物的刺激性。 （2）缺点：物化稳定性差；以水为溶剂者易发生水解或霉变；非水溶剂的生理作用大、成 本高；携带、运输、储存不便等。 2、质量要求：均相液体制剂应澄明，非均相液体制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇 时可均匀分散；浓度准确；口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性；有一定的防 腐能力，久贮不变；包装容器大小适宜，便于病人服用。 3、分类 （1）按分散系统分类： 均相液体制剂（低分子溶液剂、高分子溶液剂） ； 非均
36、相液体制剂 （溶胶剂、 乳剂、 混悬剂） （2）按给药途径分类：内服液体制剂（合剂、糖浆剂、乳剂） ；外用液体制剂（皮肤用、 五官科用、直肠阴道尿道用） 二、液体制剂的溶剂和附加剂 1、常用溶剂 （1）极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜； （2）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇； （3）非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯。 14 2、常用附加剂 （1）增溶剂：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯； （2）助溶剂：碘化钾、二乙胺、苯甲酸钠； （3）潜溶剂：指能形成氢键的混合溶剂。乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇； （4）防腐剂：抑制微生物生长发育。 措施：减少或防止污染；严格控制辅料的质量；添加防腐剂 对
37、羟基苯甲酸类（尼泊金类） ：对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯 苯甲酸及其盐：酸性溶液中抑菌效果较好 山梨酸及其盐：作用的是未解离的分子，在 pH4水溶液中效果较好 苯扎溴铵（新洁尔灭） ：阳离子表面活性剂，酸性和碱性溶液中稳定，耐热压 邻苯基苯酚：低毒无味，较好，可用于水果蔬菜 （5）矫味剂 1）甜味剂：天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷、橙皮糖浆；合成甜味剂：阿司帕坦、糖精钠 2）芳香剂：天然香料：柠檬、薄荷挥发油；人造香料：苹果香精、香蕉香精 3）胶浆剂：阿拉伯胶、琼脂、明胶 4）泡腾剂：有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳，能麻痹味蕾 （6）着色剂：天然色素：胡萝卜素、甜菜红、姜黄、氧化
38、铁； 合成色素：胭脂红、苋菜红、柠檬黄、胭脂蓝、日落黄、伊红、品红、美蓝 三、低分子溶液剂 小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中制成的均相液体制剂，可以口服，也可外用。 1、溶液剂：药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂 制备方法：溶解法（药物称量-溶解-过滤-质量检查-包装） 、稀释法 例：复方碘溶液 【处方】碘 50g 碘化钾 100g 蒸馏水 适量 【制法】取碘化钾，加入蒸馏水 100ml 溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量 至 1000ml，即得。 【注解】碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾时尽量少加水、以增大其浓度，有利于碘的溶解和稳定 2、芳香水剂：芳香挥发性
39、药物 （多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。用水与乙醇的 混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。 15 挥发油、化学药物作原料采用溶解法和稀释法；以药材作原料采用蒸馏法 3、糖浆剂：含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服 （1）特点：可掩盖药物不良臭味，儿童尤宜；高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用；低浓度糖 浆剂易染菌，需添加抑菌剂。 （2）制备方法： 1）溶解法：热熔法：适用于对热稳定的药物糖浆和有色糖浆的制备。将蔗糖置沸纯化水 中，继续加热至全溶，趁热过滤，降温后加入药物，搅拌、溶解、过滤，并通过滤器加纯化水 至全量，分装即得。 冷溶法：适用于对热不稳定或易挥发的药物。室温下将
40、蔗糖溶于纯化水或含药溶液中。 2）混合法：适用于制备含药糖浆。将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。 4、醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液剂，可供内服与外用。制备方法：溶解法和蒸馏法。 醑剂和芳香水剂的异同点：均为挥发性药物的液体制剂，均可用作芳香矫味剂使用，均可 用溶解法及蒸馏法制备。但芳香水剂以水为溶剂，制剂浓度较低，尚可用稀释法制备；而醑剂 以乙醇为溶剂，药物浓度高于芳香水剂，除内服外亦可外用及用于治疗。 5、酊剂：药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶 解稀释制成。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每 100 毫升相当于原 药 10克
41、，其他酊剂每 100毫升相当于原药物 20 克。 6、甘油剂：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂 四、高分子溶液剂 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 制备：有限溶胀： （静置即可） ；无限溶胀： （需搅拌或加热） 五、混悬剂 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。 粒度：0.510m；分散介质：水、植物油； 1、概述 （1）适合制备混悬剂的药物：难溶性药物制成液体制剂时；使药物产生缓释作用。剧毒药 或小剂量的药物不宜制成混悬剂使用。 （2）质量要求：混悬剂颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；混悬剂微粒不应 迅速下沉，沉降后不应有结块，轻
42、摇后应迅速均与分散；具有粘度，外用易于涂布。 16 2、混悬剂的物理稳定性和稳定剂 （1）混悬粒子的沉降速度：沉降速度服从 Stoke s定律： V = 2 r 2 ( 1- 2)g / 9 微粒的沉降速度与微粒半径的平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度 成反比。混悬剂微粒沉降速度越大，动力稳定性越小。 （2）微粒的荷电、水化 带电性：表面荷电，具有双电层结构，产生 电位； 水化膜：微粒表面带有电荷，水分子便在微粒周围定向排列形成水化膜。 （3）絮凝：混悬剂颗粒形成疏松的聚集体的过程。状态特点：沉降速度快、体积大、振摇 后迅速恢复均匀的混悬状态。 絮凝剂：凡能使电位降低，絮凝程
43、度增加的电解质称为絮凝剂，如枸橼酸盐、酒石酸盐。 反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。 （4）结晶增大与转型 放置过程中，小的微粒数目不断减少，大的微粒数目不断长大，使微粒沉降速度加快。 （5）分散相的浓度和温度 同一分散介质中，分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度可影响药物的溶解度、 溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂的网状结构等。 3、评定混悬剂质量的方法：微粒大小、沉降体积比、絮凝度的测定 4、混悬剂的制备：分散法、凝聚法 六、乳剂 两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分 散的液体制剂。 1、乳剂的种类：
44、基本型：水包油、油包水；复合型：水包油包水、油包水包油 根据大小分类： 普通乳： 1100m白色不透明液体； 亚微乳：0.11.0m； 纳米乳：0.010.10m透明液体 17 乳剂的作用特点： 液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利用度高； 油性药物的乳剂计量准确，服用方便； O/W 型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性、营养。 2、乳化剂：降低界面张力，增加乳剂的粘度，并在分散相液相的周围形成坚固的界面膜或 形成双电层。 （1）基本要求：有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力；形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：无毒，无刺
45、激性（口服、外用、注射给药） ； 受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等；稳定性好 （2）乳化剂种类： 天然乳化剂：天然高分子材料，亲水性较强，粘度较大，能形成 O/W 型乳剂。包括：阿 拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、磷脂（精制可供静脉注射用） 表面活性剂：非离子型：W/O 型：硬脂酸钙 阴离子型：O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 固体粉末类：为不溶性细微的固体粉末 固体粉末与水相的接触角 90则形成 W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。 辅助乳化剂：与乳化剂合用能增强乳剂稳定性的乳化剂。 增加水相粘度的：MC、CMCNa、海藻酸钠、阿
46、拉伯胶、黄原胶、果胶等； 增加油相粘度的：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。 （3）乳化剂的选择根据：类型（O/W 或 W/O） 、给药途径、乳化剂性能、混合乳化剂 3、乳剂的形成理论：降低表面张力、形成牢固的乳化膜 4、影响乳剂类型的因素：乳化剂的性质、HLB、亲水性、亲油性、相容积比。 相体积比()分散相体积/乳剂总体积*100% 40%60%是稳定的 5、乳剂的稳定性 18 （1）分层（乳析） ：乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。 原因：分散相和分散介质之间的密度差。 特点：下沉速度符合 Stokes定律，也与相体积比有关。振摇后仍能恢复均匀。 （2）絮凝：分散
47、相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。 原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，乳滴电位降低。 特点：限制了乳滴的移动并产生网状结构，乳剂处于高粘度状态，有利于乳剂稳定。可逆。 （3）转相：某些条件的变化引起乳剂类型的改变。 原因：乳化剂的性质改变；添加相反类型的乳化剂；处于转相临界点。 （4）合并与破裂（不可逆过程） 合并：乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 破裂：乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 避免措施：乳滴均一、分散介质粘度增加、混合乳化剂 （5）酸败：乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等，导致酸败、发霉、变质。 措施：添加抗氧剂、防腐剂改善。 6、乳
48、剂的制备 （1）胶溶法：干胶法（油中乳化剂法） 、湿胶法（水中乳化剂法） 干胶法适用于乳化剂为细粉者，湿胶法不必是细粉，可制成胶浆即可。 （2）新生皂法：油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。生成的一 价皂为 O/W 型乳化剂，生成的二价皂为 W/O 型乳化剂。适用于乳膏剂的制备。 （3）机械法：搅拌乳化机械、乳匀机、胶体磨、超声波乳化器 （4）两相交替加入法：适于天然胶类、固体微粒乳化剂和乳化剂用量较多时。 （5）纳米乳的制备； （6）复合乳剂的制备。 乳剂中药物加入的方法： 亲油性药物溶解于油相；亲水性药物溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物
49、，或制成乳剂。 7、乳剂的质量评定 乳剂的粒径大小、分层现象、乳滴合并速度、稳定常数的测定 19 第十章 灭菌制剂与无菌制剂 一、概述 1、定义：灭菌制剂采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢 的一类药物制剂。 无菌制剂在无菌环境中，采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体 和芽孢的一类药物制剂。 2、分类：注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创伤用制剂、手术用制剂。 3、质量要求 无菌： 不应含有任何活的微生物； 无热原： （对于大体积的， 供静脉及脊椎腔注射剂） ； 可见异物和不溶性微粒：不得有肉眼可见的混浊或异物；安全性：不能引起对组织刺激或 发生毒性反应；渗透压：与血浆的渗透压相等或接近；pH：一般控制在 pH 4-9;稳定性： 物理、化学和生物学稳定性；降压物质：复方氨基酸注射液，以保证用药安全。 二、相关技术和理论 1、水处理技术：原水
