1、白塞病的诊治进展,old disease，new views,概述,白 塞 病 白塞病 Behcet s Disease； Adamantiadis- Behcet s Disease白塞氏综合征/贝赫切特综合征 Behcet s Syndrome,白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 （“丝绸之路病”）中国北方患病率：不低于14/10万,在 HLA 位点中对 8572 个变异进行了基因分型，并在涉及 2 个不同种族的 2 个独立的白塞病队列中，对 24,834 个变异进行了归因分析和 meta 分析。应用基因分型所得的 SNPs 来推断 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、H
2、LA-DQB1 及 HLA-DRB1 中的经典 HLA等位基因。研究结果显示，HLA-B*51 与白塞病之间存在稳定的关联，而位于 HLA-B 基因与 MICA 基因之间的一个基因变异可解释此关联（rs116799036: 比值比 (OR) = 3.88, P = 9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为：位于 PSORS1C1 基因内的rs12525170（OR=3.01, P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1 基因上游 的 rs114854070 （ OR=1.95, P=7.84*10-14) 、 及 HLA-Cw*1602 (OR=5.
3、38, P = 6.07*10-18)。该病与 IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4 及 UBAC2 基因之间存在相关。对靶基因进行深度重测序后，另外找到了 3 个与该病相关的分别位于 TLR4、MEFV 和 NOD2 基因的罕见基因变异。 研究结果显示中国汉族患者中，miR-146a 基因rs2910164 多态性与 BD 之间存在密切关联；而携带 CC 基因型的患者，其 miR-146a 及某些促炎细胞因子表达水平出Hughes T, Coit P, Adler A, et al. Identification of multipleindep
4、endent susceptibility loci in the HLA region in Behcetsdisease. Nature Genetics, 2013, 45(3): 319-324.Gul A. Genetics of Behcets disease: Lessons learned fromgenomewide association studies. Current Opinion inRheumatology, 2014, 26(1): 56-63.Zhou Q, Hou S, Liang L, et al. MicroRNA-146a and Ets-1 gene
5、polymorphisms in ocular Behcets disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014,73(1): 170-176.,炎症细胞因子 IL-22 和 TNF- 可能在白塞病患者眼内免疫反应中发挥关键作用。,Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uveitis patients with Behcetsdisease
6、. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.,发病机理：,中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？ Th1细胞介导 相关抗体：ANA, ANCA, ACL ？抗-烯醇化酶 (-enolase) 抗体 高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融缺陷有关,国际分类标准（ISG 1990）,有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病,概述,可累及各种大小动、静脉的 系统性血管炎性疾病典型表现为三联征: 复发性口腔溃疡 复发性生殖器溃疡 眼葡萄膜炎临床表现广泛而复杂: 关节、心血管、胃肠道、神经系统、 肺、肾等全身各个脏器均可受累；严重
7、者可发生失明、大血管栓塞、 消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神 经系统病变，乃至危及生命。,皮肤粘膜改变,复发性口腔溃疡,疼痛 多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌 可为单发，也可成批出现 米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛 重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕,复发性生殖器溃疡,约85%患者出现生殖器溃疡 在男性多见于阴囊和阴茎 在女性多见于外阴和阴道 病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大，疼痛剧、愈合慢,皮肤表现,皮损发病率高，可达85% 表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损,结节红斑,针刺反应,假性毛囊炎,坏疽性脓疱性皮炎,
8、眼部病变,约50%左右的病人受累 可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率可达25%，是本病致残的主要原因。 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎,关节炎,30-50%的患者有关节症状 多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎 膝关节、踝关节、腕关节、肘关节 毁损性关节炎并不常见,胃肠道病变,英国(3853%) 日本(5060%) 台湾(32%) 土耳其(3%) 与口腔、生殖器溃疡类似 常见于回盲部 升结肠 横结肠 食道 常见症状：腹痛、腹泻、黑便 偶可导致穿孔,神经系统,约占5%10%的患者，多数预后不佳 中枢神经系统受累较多见 周围
9、神经受累较少见,venous sinus thrombosis,Lancet Neurol 2009; 8: 192204,累及静脉和动脉管壁男性比女性更常见,Pulmonary artery aneurysm,心血管病变,a large pseudoaneurysm of aortic arch,分类（诊断）标准,白塞病国际诊断标准 (Lancet 1990;335:1078),标准 描述反复口腔溃疡 1年内反复发作3次。 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。外加以下两条反复外阴溃疡 由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。眼病变 前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现
10、或由眼科医生观察到视网膜血管炎。皮肤病变 由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。针刺试验阳性 试验后2448h由医生看结果。需除外其他疾病。 与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。,Clin Rheumatol (2010) 29:823833,最新国际分类标准（2006）,白塞氏病的分型与分类,分型 完全型,不完全型 分类 特殊类型的白塞氏病， 肠型白塞氏病 心脏白塞氏病 血管型白塞氏病神经型白塞氏病突出该病的主
11、要表现特点 复杂多变: 其多系统、多脏器损害甚至不亚于系统性红斑狼疮。但在临床上， 不少医师对该病了解不够，以至于误诊，误治。,肠型白塞病,发生率：8.4-26%组织病理: 中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、闭塞, 继而出现供血组织的坏死, 溃疡形成。部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见, 约占75%。溃疡单发/多发性，深浅轻重不一临床表现为： 上腹饱胀，暧气，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。与一般的消化道疾病的病变很容易混淆，治疗上如不积极控制原发病，不能获得满意的疗效。,肠型白塞病的内窥镜下表现,胃镜,肠镜,心
12、脏白塞病(CBD),发病率: 研究手段的不同, 各家报道不一。 Mendes 等 综合临床研究发现, 1% 5%; 日本 尸检资料: 16. 5% 。预后: 4 年病死率为21.4%,CBD临床表现,心脏瓣膜受累: 主动脉瓣多见，其次二尖瓣。病理变化, 如纤维化, 粘液样变性, 溃 疡, 甚至穿孔 心腔内血栓形成: 心肌受累及心脏扩大: 冠状动脉受累: 心内膜受累: 传导系统受累:,CBD 的诊断,早期诊断困难目前常用方法有: (1) 超声心动图:无创, 不可替代。轻微的无症状性心包炎,主动脉根部扩张, 心脏结构, 心腔内血栓形成, 心内膜病变及心功能的评价(2) 介入性放射检查: 重要作用,
13、 心室造影: 用于心室内血栓形成时, 可根据其伴有的心内膜纤维化的特征性表现(心室腔缩小) 而与心内肿瘤鉴别; 选择性冠状动脉造影: 冠状动脉炎所致的冠脉狭窄、阻塞及有否动脉瘤形成等。(3) 磁共振及螺旋CT 检查 磁共振对于心肌的显像更为清楚, 而超高速CT 检查能够实时反映心脏功能,神经白塞病(NBD),中枢神经 脑干型 临床症状可有头痛，头晕，假性球麻痹，呼吸障碍,癫痫,共济失调等。脑膜脑炎型 有脑膜刺激征，颅内压表现，视乳头水肿，偏瘫，失语，意识障碍，精神异常等。脊髓型 不同程度的截瘫，尿失禁，双下肢无力，感觉障碍等。周围神经型 约占中枢病变的，表现较轻。仅有四肢麻木无力，周围型感觉障
14、碍等。,脑桥的白质改变,实验室检查,CSF 压力升高,蛋白、细胞数增多(以淋巴细胞增多为主) ,糖含量下降;病原学检测均为阴性。补体C3 、C9 、IgM、IgG、IgA 增高,IL-6 的水平与病情进展情况相关CT 显示出血性和较大的缺血性改变,判定脑室是否扩大但NBD 的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变,故CT对NBD 的诊断价值不大。MRI 对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。特征性发现通常：为 5 mm 散在的或融合的混合T1 和长T2 异常信号,病变主要位于白质 。 60 %脑干,多累及脑桥,40 %位于基底节和丘脑, 随病情变化病灶有波动性, 有亚临床过程* 硬膜窦
15、病变和脑干萎缩对NBD 的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性 为96.5 % , 如同时发现无皮质萎缩则具有100 %的特异性.鉴别：NBD ：从脑室旁到其他部位基本均匀分布,MS ： 在侧脑室旁,LE：在非脑室旁。SPECT 放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI 更敏感, 为有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。,血管损害（血管型白塞氏病）-致死致残的主要原因,发生率：10%20%静脉系统较动脉系统多见表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静
16、脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。动脉系统：病理： 动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床表现：可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。肺瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血.累及肾动脉时表现为难治性高血压。,血管造影：双侧上腔静脉阻塞和肋间静脉侧枝循环的形成 临床胸部CT+增强：“上、下腔静脉栓塞，并且上、下腔静脉多侧支血管增粗；,CT影象学表现： 增强扫描显示上腔静脉内可见造影剂充盈缺损，奇静脉及右侧胸壁多发静脉增粗并明显强化，左心及主动脉强化延迟,34岁，男性,白塞病,肾动脉狭窄,血管造影：右肾动脉狭
17、窄。（球囊扩张和支架植入术前后）THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES,Nov2007 Vol 334 (5),两肺动脉近肺门处动脉瘤形成，及附壁血栓形成， 左侧肺动脉主干成角及迂曲改变,胸部CTA,白塞氏病合并肺动脉瘤,发生率: 0 . 7% 1%单发或多发， 肺动脉瘤直径1 7 cm位置：多发生于右下基底段肺动脉，其次好发于右和左肺动脉主干常伴有下肢深静脉血栓，但栓子紧黏附于炎性静脉壁，因此白塞氏病患者很少发生肺血栓栓塞组织病理学特点为：肺血管瘤周围炎性细胞浸润、血管内膜显著增厚、弹力纤维退行性变、栓子阻塞血管和栓子机化血管再通。临床表现：
18、咳嗽、咯血、胸痛Tunaci M, AJR Am J Rheumatol 1999, 172:729733.,放射学表现,X线 CT 动脉造影,白塞病合并多发肺动脉瘤,急性动脉瘤周围出血 HRCT 显示右肺下叶肺动脉瘤，其周围实变和含气结节,AZA （2.5mg/kg/d）VS placebo,N Engl J Med 1990;322:2815.,recommendation,Treatment,Cyclophosphamide Ciclosporin A Azathioprine,Cyclophosphamide 150 mg/day for a year reduced and ceas
19、ed at the end of 19th month.,Aktou S, et al. Respiration. 2002;69(2):178-81.,Treatment,Cyclophosphamide Ciclosporin A Azathioprine,pulmonary thromboembolic thrombophlebitis,Treatment,Azathioprine Sulfasalazine Surgery,Choi IJ, et al. Dis Colon Rectum.2000;43(5):692-700.,Treatment,Cyclophosphamide Ci
20、closporin A Azathioprine Methotrexate,initial dose 5.0-7.5mg/week increased by 2.5 mg every 2 weeks up to 5.0-15 mg/week according to CSF IL-6,Kikuchi H, et al. Adv Exp Med Biol. 2003;528:575-8.,Clin Rheumatol 2006;25:4826,recommendation,117 patients with BD （1990 and 2003）All episodes of constant t
21、herapy prior to central Nervous system(CNS) involvementwere counted,Treatment,Colchicine Thalidomide Azathioprine Sucralfate suspension Dapsone,erythema nodosum,genital ulcers,Yurdakul S, et al.Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686-92.,84 patients 24 months 1-2mg/d,Treatment,Colchicine Thalidomide Azath
22、ioprine Sucralfate suspension Dapsone,oral ulceration,folliculitis,Yurdakul S, et al. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686-92.,84 patients 24 months 1-2mg/d,Treatment,Colchicine Thalidomide Azathioprine Sucralfate suspension Dapsone,96 male patients Thalidomide, 100 mg/d or 300 mg/d, or placebo 24 week
23、s,Hamuryudan V, et al. Ann Intern Med.1998;128(6):443-50.,Criteria for selecting patients eligible for anti-TNF treatment of Behcets disease,BD诊断成立 病情活跃 被证明有效的药物治疗失败，联合或者不联合使用小剂量激素（等量于强的松7.5mg/day） 有传统治疗的禁忌症 没有TNF-拮抗剂治疗的禁忌症,白塞病的国际标准评分系统：得分4 提示诊断白塞病 体征/症状 分数 眼部损害 2 生殖器溃疡 2 口腔溃疡 2 皮肤损害 1 神经系统表现 1 血管表现 1 针刺试验阳性 1* 针刺试验是非必须的，最初的评分系统未包括其在内。但如果进行了针刺试验，且结果为阳性，则加上额外的 1分。,谢 谢！,
