1、第十九章 镇痛药,: 1. 重点掌握吗啡和度冷丁的药理作用, 作用机理,临床应用和应用时注意的问题. 2. 了解可待因,美沙酮,镇痛新,二氢埃托啡,曲马朵的作用特点. 3. 了解纳洛酮的作用特点.,学习要点,请思考以下问题: 1. 在你的生活过程中是否感受过疼痛?疼痛 时你有什么样的反应(行为和情绪)? 2. 疼痛时,你是否用过止痛药?药物的名字是 什么? 3. 疼痛有什么样的生物学意义?生物体没有 痛觉行不行,为什么?,疼痛概述 brief description about the pain,疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状 病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，提醒机体避开或
2、处理伤害，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克 临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义,疼 痛,躯体痛：体表、深层组织痛觉感受器受到伤害性刺激引起急（锐） 痛和慢（钝）痛 内脏痛：内脏器官、体腔壁浆膜、盆腔组织等部位感受装置受到炎 症压力、摩擦、牵拉等刺激所致 神经痛：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作或持续性，一般镇痛药无效。,疼痛的感觉传入,闸门学说,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫
3、氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,镇痛药（Analgesics),在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。,镇痛药（Analgesics),主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。 作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容。,药物依赖性（Drug dependence),药物与机体的相互作用所
4、造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。,身体依赖性（Physical dependence),长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。,成瘾性（Addiction),药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。,阿片（opium） 是罂粟果浆汁的干燥物，含20
5、多种生物碱。,第1节 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium）内含菲类：吗啡、可待因-镇痛异喹林类：罂粟碱-松弛平滑肌,罂 粟 花,罂粟果 割破果实,罂粟未成熟蒴果，割伤果皮渗出白干燥凝固而得。 生阿片：汁浆经空气氧化成棕褐色或黑色的膏状物 熟阿片：生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体（烟膏）,阿片（鸦片、大烟、烟土、 阿芙蓉）,罂 粟 壳,第二节 吗啡及其相关 阿片受体激动药,吗啡 从阿片中提炼， 味苦、微细的 白色针状结晶 粉末,吗啡制剂： 片剂：5mg/片 注射剂：10mg/ml,吗啡（morphine）,阿片受体激动药,【药理作用与机制】 1. 中枢作用, 镇静镇痛作用 吗啡对疼痛有强大镇痛作
6、用。对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，而对意识和其他感觉无明显影响。在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧，并在外界环境安静的情况下诱导入睡。其镇痛作用部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。,药理作用, 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。,药理作用, 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小，针尖样为其中毒特征。
7、 (5) 其他: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子,药理作用,2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹 部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。 (3) 大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发哮喘，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。 (4) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。 (5) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。,药理作用,3.心血管系统 扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和 扩张
8、外周血管等作用有关。 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压高者禁用。 4.其他抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,镇痛机制的研究,吗啡1803年被分离 1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质 1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体 1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽 19921993年 克隆出 阿片受体,镇痛机制,吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,
9、镇痛机制,痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放谷氨酸和神经肽，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。 脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,镇痛机制,体内过程,1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。 2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。 3. 代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。 4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和
10、胆汁 (孕妇、哺乳期妇女禁用） 。,临床应用,1. 镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。 用于各种原因的疼痛。 因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。 急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等。 对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。,临床应用,2. 心源性哮喘辅助治疗: 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3. 止泻 阿片酊单纯性腹泻,不良反应,1. 治疗量：恶心、呕吐、便秘等。 2. 用量过大，急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸
11、麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、阿片受体拮抗药纳洛酮。 3. 耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,耐受性和成瘾性机制,可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关 细胞水平的发生机制可能为： 阿片受体去敏感（desensitization） 受体内陷（internalization） 受体下调（downregulation） 腺苷酸环化酶激活,【用药护理要点】,安全性简评：下列情况禁用疼痛原因未明；支气管哮喘、肺心病；产妇、哺乳妇止痛；新生儿、婴儿颅内压增高；肝功能严重减退；失血致血循
12、环不良,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱。 镇痛作用为吗啡的110左右。 镇咳作用为吗啡的14左右。 用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。,第三节 人工合成镇痛药 哌替啶 pethidine (度冷丁dolantin、麦啶meperidine) 药理作用 CNS 镇痛（为吗啡的1/10），镇静、欣快感、呼吸抑制与吗啡相当，恶心呕吐、成瘾性弱于吗啡； 无明显镇咳作用, 平滑肌 中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但不引起便密； 较少引起尿潴留； 对子宫无明显影响，不延长产程； 大剂量引起支气管收缩。 心血管 作用同吗啡。,哌替啶（pethidine),临床应用： 镇痛。替
13、代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前不用）成瘾性弱于吗啡 心源性哮喘和肺水肿 麻醉前给药：镇静、诱导麻醉 人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）,哌替啶（pethidine),不良反应: 恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压、成瘾性。 禁忌症与吗啡同。,美沙酮（methadone）,与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱， 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,芬太尼
14、（fentanyl）：强效镇痛药（吗啡80100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 二氢埃托啡（dihydroetorphine）：强效镇痛药，是吗啡的5001000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,共同特点： 大多数具有部分激动药特点 有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。 以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。,第四节 阿片受体部分激动药,镇痛作用：激动受体和阻断受体。强度为吗啡的13。用于各种慢性疼痛。 没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。
15、大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关) 剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 。,喷他佐辛(pentazocine，镇痛新),：激动；：弱阻断 镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的3.5-7倍 增加血管阻力，增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛,布托啡诺：（Butorphanol）,受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药 镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑 制较弱，无明显心血管、胃肠道作用适用于中、重度疼痛,其他镇痛药曲马朵（Tramadol),为延胡索乙素的左旋体。 有
16、镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。 对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。 用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。,罗通定（Rotundine),对各型阿片受体都有竞争性阻断作用： 临床应用： 治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等 实验研究工具药 同类药：纳曲酮,阿片受体阻断药纳洛酮（Naloxone）,思考题 吗啡为什么用于治疗心源性哮喘而禁用于支气管哮喘? 试述吗啡的临床应用及其药理学基础？ 哌替啶与吗啡在作用、应用上有何异同？ 课后讨论题: 吗啡与
17、阿司匹林在镇痛方面有何异同?,毒品,什么是毒品? 毒品是指出于非医疗目的而反复连续使用能够产生依赖性（即成瘾性）的药品。1990年12月28日第七届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议上通过的关于禁毒的决定指出：“毒品是指鸦片、海洛因、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品与精神药品”。,+,=,罂粟花,割浆,大 麻,海洛因,传统毒品,鸦片,冰毒（甲基苯丙胺）,K粉（氯胺酮）,摇头丸,新型 毒品,广东一女青年毒瘾发作后 跳楼自杀,青海吸毒女青年用烟头烫伤双手,湖南某男毒瘾发作时自断左臂,福州某女毒瘾发作时自伤左臂,上世纪80年代以来，毒品泛滥，成为严重的国际性公
18、害，引起了全世界的关注。 1987年6月奥地利首都维也纳召开了“麻醉品滥用和非法贩运的问题国际会议”，138个国家3000多名代表参加 自1987年始，各国在每年的6月26日前后都要集中开展大规模的禁毒活动。 “626” 国际禁毒日,毒品,毒品,阿片成瘾的脱毒治疗,包括三方面内容：脱毒或控制戒断症状;对迁延性戒断症状的处理；身体康复，包括心理康复和预防复吸。药物疗法 1、阿片受体激动剂:美沙酮、丁丙诺非(buprenorphine)；2、非阿片类受体激动剂：可乐定具有作用快，不致欣快感，住院脱毒的成功率高等优点；东莨宕碱能控制成瘾鼠纳络酮所激发的戒断症状； 3、阿片受体拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮。,“三阶梯”治疗方案内容,重度癌痛,中度癌痛,轻度疼痛,非甾体抗炎镇痛药物,弱阿片药物,强阿片药物,阿斯匹林、芬必得、意施丁,可待因、曲马多等,吗啡等,
