1、多重耐药菌感染抗生素选择的思考,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,In 1999, Time magazine named Fleming one of the 100 Most Important People of the 20th Century,抗生素：辉辉的历史！,2010,2012,2014,2030,抗生素：辉辉的历史！,难堪的未来！？,中国,抗生素后时代,2014 年 CHINET 耐药监测主要菌种分布,2014 年浙医二院临床分离细菌排名表,肺克 大肠,MDR 肠杆菌科细菌及 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）,ESBLs 为肠杆菌科当前最主要的耐药机制,CTX
2、-M-15对头孢他啶的催化能力明显增加，产CTX-M-15菌株对头孢他啶高度耐药 研究显示，与其他产CTX-M菌株相比，产CTX-M-15大肠埃希菌更容易对抗菌药物多重耐药，增加治疗困难,肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定,2005-2013年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高,1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9. 3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330. 5、
3、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,社区感染产 ESBLs 细菌的比例,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. Antimicrob Agents Chemother. 200
4、9 Aug;53(8):3280-4. 中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119 中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631,近 10 年中国 CTX-M 型占ESBLs 所有基因型的 70%以上。CTX-M-15型 ESBLs 比例明显上升。Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8.,A. Vasudevan et al. Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产 ESBLs 肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡,死亡风险因
5、素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗) 医院获得性感染 住院时间14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气,Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,产 ESBL 肠杆菌感染的高危因素,当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识,Pitout JDD. Drugs 2010; 70
6、 (3): 313-333,碳青霉烯类,酶抑制剂复合剂,头孢他啶、头孢吡肟,头霉素类,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,替加环素,NDM-1,2014,2014,碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著，在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。 大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究证明。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细
7、菌感染的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者，不宜作为首选药物。 在已上市的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。 当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方的抗菌活性也会降低。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦 2g/3g，q8h；哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,AJIC, Vol. 36
8、No. 4 Supplement 2013: S83,针对产 ESBL 肠杆菌,其他抗菌药物 氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药之一。 喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路感染。 头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现耐药。 青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌 素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,中华医学杂志2014年6月24日第94卷第24期,对 CRE 抗生素治疗的选择,碳青霉
9、烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素,J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.,CRE XDR,KPC-Kp感染预后的意大利研究, 5个试验中心 罗马、博洛尼亚、热那亚、都灵和乌迪内 截止到 2013 年 12 月，对 661 例患者进行了分析 院内死亡率为 44% 14 天死亡率为 34% BSI 为39%，其他感染为 24%,Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, Barcelona,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,治疗 CRE 感染的联合方案 20
10、14中国 XDR 感染诊治专家共识,对肠杆菌科抗生素的选择,重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选,非重症、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者 碳青霉烯、替加环素有效后的替换,非 ESBLs 高危因素、社区非重症患者, CRE： CRE高危因素、碳青霉烯类或酶抑制剂复合制剂治疗无效替加环素 碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、黏菌素 MDN-1： 替加环素 黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素,MDR 非发酵菌及 碳青霉烯耐药铜绿（CRPA）和不动（CRAB）,MDR 铜绿假单胞菌感染高危因素,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,Epidemiol. Infect. .2011;139
11、:17401749.,一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞 菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。,2014,2013 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,中华医学会呼吸病学分会感染学组,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,耐药率较低 舒普深 3.0 q86h，增加临床疗效 较好的药物经济学 符合治疗原则的作为联合的核心 对CRAB、CRE、CRPA 筛选和播散压力小,泛耐药铜绿假单胞菌感染,常见感染-VAP 术后腹腔感染-ICU重症病人等 治疗 多粘菌素B、多粘
12、菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合并应用“时间差” 亚胺（美罗）培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平、氨曲南 新药研发？ 合用丙球（老年患者）？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,MDR 鲍曼不动杆菌感染高危因素,Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,2014,头孢哌酮/舒巴坦应对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌的亲和力高 耐药率最低
13、 临床疗效好 对 ESBLs、VRE 的抗生素选择性压力小 舒巴坦对染色体天然携带 AmpC 酶没有诱导性,药物选择方案与推荐剂量（国内）,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,PDR-AB 感染抗生素选择,常见感染-VAP 术后腹腔感染-ICU重症病人 上述病人-血流感染 治疗 替加环素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）无上述药物时，可选用本单位敏感性最高的不同类药物大剂量联合应用，如： 下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合 头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类为核心 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平联合 碳青霉烯类 +头孢哌酮/舒巴坦
14、 头孢哌酮/舒巴坦 + 氨苄西林/舒巴坦 合用丙球？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,2013 CHINET 舒普深是唯一一个对院内临床常见G-菌耐药率最低的抗生素,CLSI（ Clinical and Laboratory Standards Institute）美国【临床实验室标准化协会】,阳性球菌,MRS、VRE,2014,2014,MRSA 感染重要的高危因素, MRSA 的鼻部定植, 抗革兰阴性抗生素 屏障功能丧失,2014,2014,当今 MRSA 感染抗生素治疗关键 临床有效性 用药时效性 脏器损害性 疾病复杂性 总体预后性, 而非单纯敏感性,小 结（1）,
15、我国院内感染主要责任菌是肺克、大肠、铜绿、不动和金葡 肠杆菌正从 ESBL 走向 CRE 时代 ；非发酵菌已进入 XDR、PDR 时代；金葡菌早处于 MRS 年代 更为棘手的问题是上述耐药菌的院内、外夹攻 针对 MDR 感染抗生素选择的策略是：既要抗感染有效，又要防止群体耐药 病情评估、参照时间、把握因素、分层选药、尽早针对、有效联合、确定最佳给药方案进行“精准抗感染”为当今抗生素治疗的追求目标,头孢哌酮/舒巴坦当今使用特点（小结 2）,不动杆菌的首选 铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一 嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一 产 ESBLs 肠杆菌科非重症感染的最佳选择之一 重症混合感染
16、的最佳选择之一 碳青霉烯类敏感肠杆菌科或非发酵菌的最佳转换 减轻碳青霉烯类暴露的最佳替代药物,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,抗感染领域 若 干 老 问 题 与 新 回 答,问题 1：杀菌剂是否可与抑菌剂联用？,理论上成立：抑菌剂（静止期） 杀菌剂（繁殖期）,拮抗,杀菌剂与抑菌剂不能合用,杀菌剂到底能不能与抑菌剂合用？,历史上：治疗脑膜炎双球菌：青霉素死亡率 16% 磺胺嘧啶死亡率 31%青霉素联合磺胺死亡率 43%,此后未再有相关文献报告 上世纪 80 年代报道“ -内酰胺类联合阿奇霉素减低 CAP 死亡率”,问题 2-1：头孢菌素是否可与碳青霉烯类联用？,抗菌药物联合应用的
17、结果,责任菌 A：仅对头孢菌素敏感 责任菌 B：仅对碳青霉烯敏感,联合：1 +1 =,1+1,当今回答,主要针对 GPB 的 -内酰胺类与主要针对 GNB 的-内酰胺类在特定情况下可以应用：-内酰胺类联合氨基糖苷类是治疗重症感染的经典联合方案，但是氨基糖苷类的耳肾毒性多见，有人推荐在特殊人群，特别是老年人和有肾功能减损者，以氨曲南取代氨基糖苷类：氨曲南+头孢拉定，即 “双-内酰胺类联合”，而且研究表明二者亦具有相当程度的协同作用。,问题 2-2： 头孢菌素之间是否可以联用？,当今回答,问题 2-3： 碳青霉烯之间是否可以联用？,当今回答,治疗 CRE 感染的联合方案 2014中国 XDR 感染
18、诊治专家共识,两药联合,具有抗厌氧菌活性药物,专性抗厌氧菌活性甲硝唑、替硝唑几乎总有抗厌氧菌活性 碳青霉烯类 BL/BLI 氯霉素, 通常含有抗厌氧菌活性 头霉素类 林可酰胺类 广谱青霉素 呈现不同抗厌氧菌活性 青霉素 四环素 万古霉素 大环内酯类 FQs,问题 3： 已选择具有抗厌氧菌活性抗生素是否还要联合专性抗厌氧菌抗生素？,混合感染中厌氧菌感染的强度份额（厌氧菌菌量）不大时，如吸入性肺炎或腹腔感染（混合感染 50%，其中厌氧菌强度份额一般为 30% 左右）但在治疗过程中，当混合感染中厌氧菌强度份额 50%时，如脓肿形成、包裹、引流不畅等经判断混合感染中厌氧菌为主要责任菌 中-重度单一厌氧
19、菌感染，选用专性抗厌氧菌抗生素,当今回答,可以不加用,考虑加用,须加用,单用,问题 4：降价治疗的说法正确吗？,应用广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查 注重降级治疗， 减少耐药发生、提高成本效益比,Chest. 2001;120(3):955-70.,降阶梯治疗 (De-escalation Therapy),碳青霉烯类,头孢哌酮/舒巴坦 + 万古霉素, VRE, PSSP, 青霉素, 达托霉素,对责任菌是 “升阶”治疗,转换治疗 switch therapy,从经验 针对 从广谱 窄谱,从抗菌谱是“降阶” 对责任菌是“升阶”
20、或“平阶”,当今回答,问题 5：何时静脉给药可转为口服？, 不同品种的转换：静脉头孢哌酮/舒巴坦 口服莫西沙星 相似品种的转换：静脉头孢他啶 口服头孢地尼同一品种的转换：静脉莫西沙星 口服莫西沙星静脉利奈唑胺 口服利奈唑胺 合适的转换时机？需要重叠 12 个剂量吗？ 转换后疗效反复，可以再逆转换重回静脉给药吗？ ,问题 6：BBB 功能在颅脑损伤和开颅手术后是否依然存在？, 沙门菌属、志贺菌属第一和第二代头孢菌素、 头霉素、氨基糖苷类 李斯特菌头孢菌素 ESBLs产生菌、MRSA、MRCNS氨曲南、头孢菌素、青霉素等所有 内酰胺类 肠球菌头孢菌素、克林霉素、复方新诺明、 氨基糖苷类（ 除高浓度
21、）,问题 7：哪些抗菌药物体外敏感但在体内无效？,当今回答,问题 8：究竟哪些抗生素属于时间依赖或是浓度依赖,International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294301,a.轻度感染（免疫功能正常）；b.严重感染且免疫功能异常；c.7.5mg/kg Q12h;d.7.5mg/kg Q8h; e.根据临床前研究；f.葡萄球菌和链球菌。,长PAE,短PAE,当今回答,问题 9：雾化吸入抗生素是否提倡？,近来随着耐药菌时代的来临，作为 VAT 或 VAP 的基本或附加治疗而重新感兴趣并取得阳性结果针对耐药菌目标抗生素治疗来自呼吸道标本
22、培养到目标菌有高的 MIC 值或为生物膜型对全身抗生素治疗耐药,可考虑雾化给予抗生素,呼吸道气溶胶吸入抗菌药物的治疗价值一直有分歧，传统上只适用于厚壁肺脓肿或蜂窝肺、毁损肺、DPB 、CF 全身用药不满意的化脓性感染，总体认为应尽量避免使用。,当今回答,问题 10：抗生素是否可超适应症、超剂量应用？, 抗生素不是针对“病”的，是杀灭/抑制“菌”来治疗 “病”的只要责任菌对该抗生素是敏感的同时不超过说明书或具有研究进展权威文献推荐剂量给予时，其感染部位具有有效组织浓度同时临床无或有可接受的不良反应，理论上就为该抗生素的适应症和有效剂量说明书往往这样写：用于敏感菌菌的部位感染目前临床实践情况：在对其他抗生素无法选择时，若培养菌对该抗生素药敏感（实际） ，该部位具有浓度（文献）；或不敏感（实际上增加剂量有可能有效，文献或曾有病例），可考虑为“适应的”,当今回答,阿米卡星 0.8 1.6 环丙沙星 0.8 1.2 左氧氟沙星 750mg 1000mg 万古霉素 3.0 舒巴坦 6.0 9.0 替加环素 200mg,链霉素：非结核分枝杆菌感染 红霉素：COPD 莫西沙星：结核性脑膜炎 替考拉宁：CD致伪膜性肠炎 利奈唑胺：耐药结核分枝杆菌感染 替加环素：HAP（VAP） 甲硝唑：HP 感染,超适应症,超剂量（每天）,祝大家新年快乐！,
