1、肝组织学逆转能否实现,CNRX/TDF/0076/15有效期: 2017年6月,缩略词,ADV: 阿德福韦酯 TDF: 富马酸替诺福韦二吡呋酯 ECM: 细胞外基质 HSC: 肝星状细胞 TIMP: 基质金属蛋白酶抑制剂 CPA: 胶原面积百分比,目录,肝纤维化怎么形成的 抗肝纤维化的治疗 抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程,肝脏纤维化,纤维化是肝脏对各种慢性损伤的修复反应，其生化本质是由于合成增加和（或）降解减少所导致的细胞外基质过度沉积肝脏纤维化绝大部分由慢性肝脏疾病引起，病因主要包括病毒、酒精、自身免疫及代谢性肝病。肝脏反复损伤和修复导致细胞外基质的代谢平衡更倾向于沉积。细胞外
2、基质的持续沉积最终导致部分患者发生肝硬化及相关临床结局。肝硬化是组织学的形态定义，表现为异常的肝脏结构，包括纤维条索包围的再生结节。,姚光弼.肝脏病学(第二版) Ellie EL, Mann DA. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis. Journal of hepatology, 2012; 56: 1171-80.,肝脏纤维化形成机制,肝星状细胞 (HSC) 在慢性肝病纤维化形成发展中起主要作用，HSC被激活为肌成纤维细胞，大量增殖、合成细胞外基质蛋白从而形成纤维化瘢痕肌成纤维细胞其他来源：汇管区成纤维细胞、骨髓源性
3、纤维细胞、肝细胞或胆管细胞上皮间质转化（EMT）,Ismail MH, Pinzani M. Reversal of hepatic fibrosis: pathophysiological basis of antifibrotic therapies. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2011; 3: 69-80.,起始阶段,扩展阶段,形成阶段,功能受损阶段,肝脏纤维化降解关键事件,肌成纤维细胞减少和ECM降解去除肝损因素，则随之出现肝脏纤维化清除阶段,Virginia HG, Scott L. F. Pathogenesis of liv
4、er fibrosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2011; 6:425-56.,纤维化：一个动态的、可逆的过程,基质去除标记-型前胶原 C肽-IV型前胶原 N肽（7-S胶原蛋白）-基质金属蛋白酶,基质沉积标记-型前胶原 C末端肽-型前胶原 N末端肽-TIMP-TGF-IV型胶原,T Asselah, I Bieche, A Sabbagh, et al. Gene expression and hepatitis C virus infection. Gut 2009;58:84658.,TA04,F1,F4,目录,肝纤维化怎么形成的 抗肝纤维化的治疗
5、抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程,抗纤维化治疗进展及其它抗纤药物,实验室中有一系列抗纤维化药物作用靶点，但目前均未实现临床转化,Ariane M, Sophie L. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 5. novel insights into liver fibrosis. Am J Physiol Cell Physiol, 2013; 305: C789-99.,目前阻止肝脏纤维化最有效的方法是病因治疗，治疗或抑制引发肝脏损伤的基础疾病可导致肝脏纤维化、甚至肝硬化的逆转抗HBV或HCV治疗（病毒性肝病）戒酒（酒精性肝病）放血疗法
6、（血色病）驱铜（Wilson病）停药（药物性肝病）改变生活方式和减重（治疗NASH肝硬化）免疫调节治疗（自免肝）,Ismail MH, Pinzani M. Reversal of hepatic fibrosis: pathophysiological basis of antifibrotic therapies. Hepatic Medicine: Evidence and Research, 2011; 3: 69-80.姚光弼.肝脏病学(第二版),去除病因肝纤维化可以逆转,去除病因肝纤维化可以逆转,.Thierry P, John M, Michael M, et al. Impac
7、t of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C.GASTROENTEROLOGY, 2002; 122: 1303-13. 20Albert JC, Herschel AC. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol ,2004; 40: 646-52.Tai CM, Huang CK, Hwang JC,et a
8、l. Improvement of nonalcoholic fatty liver disease after bariatric surgery in morbidly obese Chinese patients. Obes Surg. 2012 Jul;22(7):1016-21.Marshall MK, Alan B, Robin R, et al. Methotrexate in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to treatment with ursodeoxycholic aci
9、d. Dig Dis Sci, 2010; 55: 3207-17.,目录,肝纤维化怎么形成的 抗肝纤维化的治疗 抗病毒治疗有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化病程,常用核苷（酸）类似物组织学疗效汇总,慢性乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转,Anna SL. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis . Nat Rev Gastroenterol Hepatol., 2013; 10(4): 199-200.,以上数据来自非头对头研究,Anna Lok在2013年Nature Revi
10、ews Gastroenterology & Hepatology上发表了对替诺福韦酯 5年肝硬化逆转研究的评论，称“这项研究是迄今为止同时拥有基线和核苷（酸）类似物治疗3-5年后肝活检结果，且慢性乙肝病例数最大的研究所有组织学标本由同一位病理学家阅片，而他对于活检的时间并不知情，从而减少潜在偏倚由于具有大样本配对的肝活检病例数，其逆转肝纤维化和肝硬化的结果是确切的”,Anna SL. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis . Nat Rev Gastroenterol Hepatol.,
11、2013; 10(4): 199-200.,TDF 300 mg(HBeAg- 250例HBeAg+ 176例),ADV 10 mg(HBeAg-125例HBeAg+ 90例),开放标签 TDF 300 mg 每日一次,肝活检时间,8,5,4,3,0,1,2,研究时限（年）,主要研究终点：48周血清HBV DNA400拷贝/ml和组织学改善的患者比例组织学改善：Knodell坏死性炎症评分下降2分且肝纤维化未加重阻止肝纤维化：Ishak评分降低1分,Patrick M, E.Jenny H, Maria B, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versu
12、s Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B. N Engl J Med, 2008; 359: 2442-55.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.,FTC/TDF在中国并未被批准用于治疗慢乙
13、肝患者,CHB患者2:1随机分组,TDF治疗慢乙肝初治患者102、103研究,641例患者接受随机治疗634例患者提供了基线肝脏活检数据,615例(96%)完成了48周的双盲研究,585例(91%)进入开放标签期,489例（76%）完成了第5年的开放标签期研究,348例（54%）有第5年（第240周）的活检标本,48周的双盲治疗期间，26例（4%）患者终止治疗，未接受肝脏活检 9例失访 7例由于安全性、耐受性或有效性原因 7例撤回同意书 3例违反研究方案,30例（5%）没有进入开放标签期（10例有活检标本） 4例拒绝参加延伸期研究 3例失访 2例发生血清转换 21例撤回同意书,96例(15%)
14、在第5年前终止研究 25例失访 15例由于安全性、耐受性或有效性原因 10例由于研究者的决定 4例违反研究方案 8例发生血清转换 33例撤回同意书 1例因申办方终止研究,141例（22%）完成了第5年的研究，但没有肝脏活检,治疗5年组织学评估人群分析,Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet,
15、 2013; 381(9865): 468-75.,348例在基线和5年均接受肝活检,96例在基线时为肝硬化(Ishak评分5),252例在基线时无肝硬化(Ishak评分4),基线,治疗5年,71例（74%）无肝硬化,25例肝硬化,240例（95%）改善或未加重,12例肝纤维化加重,9例 Ishak评分升高1分,3例肝硬化,替诺福韦酯治疗基线有或无肝硬化患者5年后肝组织学改善情况,*逆转肝硬化（ regression of cirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降1分且组织学检测已无肝硬化,替诺福韦酯治疗5年组织学改善情况,Patrick M, Edward G, Ma
16、ria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.,Ishak 评分 2的患者: 基线为39% ，5年时上升至63%,Ishak 评分 4的患者: 基线为38% ，5年时下降至12%,肝硬化患者(Ishak评分 5): 基线为28%，5年时降至8%,*进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了
17、基线、1年、5年的肝穿,基线,1年,5年,*N=348,Ishak 评分,患者百分比（%）,38%,39%,12%,63%,替诺福韦酯治疗5年 纤维化分期明显改善,Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.,基线Ishak评分较高的患者仍能获得
18、组织学改善,87%的患者获得了组织学改善 51%纤维化程度减轻（P0.0001）基线 Ishak评分大于2分的患者中有超过91%出现组织学改善 252例基线无肝硬化的患者中有3例进展为肝硬化（P0.0001）,无组织学改善,组织学改善,基线Ishak纤维化评分,患者比例（%）,N=348,组织学改善：Knodell坏死性炎症评分减少 2分，且没有纤维化的加重.纤维化程度减轻：Ishak评分下 降1分,Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil
19、fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.,有配对肝穿刺标本的患者中28% (96/348)基线肝组织学显示肝硬化96例基线肝硬化患者（Ishak评分56）中，74%（71/96）肝硬化逆转；58%（56/96）的患者Ishak评分减少3分以上,基线肝硬化患者240周Ishak纤维化评分的变化,N=96,N=24,N=14,N=41,N=15,N=1,N=1,Ishak纤维化评分变化,基线肝硬化的患者TDF治疗5年74%肝硬化逆转,Pa
20、trick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75.,*逆转肝硬化（ regression of cirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishak评分下降1分且组织学检测已无肝硬化,替诺福韦治疗5年慢乙肝患者肝组织形态学定量评估(CPA),为了更精确
21、的、定量的检测肝纤维化的动态变化，对102、103研究，344例患者在基线、48周、240周的肝组织活检进行天狼星红染色以检测胶原面积百分比（CPA， collagen proportionate area）1。已有研究表明，CPA和组织学分期、肝静脉压力梯度、肝硬度具有明显的相关性2。尤其重要的是，CPA可以预测部分肝硬化患者临床结局3。,1. Zachary D. Goodman, Nezam H. Afdhal, Maria Buti, et al. Morphometric Assessment of Quantitative Collagen and Liver Fibrosis i
22、n Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Five Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820. 2. Calvaruso V, Burroughs AK, Standish R,et al. Computerassisted image analysis of liver collagen:Relationship to Ishak scoring and hepatic venous pressure
23、gradient.Hepatology 2009;49:123644. 3.Tsochatzis E,Bruno S, Isgro G, et al. Collagen proportionate area is superior to other histological methods for sub-classifying cirrhosis and determining prognosis. J Hepatol. 2014 May;60(5):948-54.,CPA的变化,基线、48周、240周进入评估的合格样本分别为121、113和126张。结果：慢乙肝患者肝组织CPA随治疗明显减
24、少。,替诺福韦治疗5年慢乙肝患者肝组织CPA减少,1.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet, 2013; 381(9865): 468-75 2. Zachary D. Goodman, Nezam H. Afdhal, Maria Buti, et al. Morphometric As
25、sessment of Quantitative Collagen and Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Five Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820.,胶原面积百分比 (%),替诺福韦酯治疗5年基线肝硬化患者CPA减少,结果：肝硬化患者中平均CPA从基线的7.78%下降至240周的4.07% (p0.0001)平均CPA下降率：肝硬化逆转患者 vs 持续
26、肝硬化患者为42% VS 17%结论：TDF治疗5年，持续肝硬化和肝硬化逆转患者CPA均减少。提示随着TDF治疗时间延长，持续肝硬化患者可能也有机会获得肝硬化逆转。,基线肝硬化的96例患者，对比71例肝硬化逆转 和25例持续肝硬化患者的CPA变化,1.Patrick M, Edward G, Maria B, et al. Regressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovir disoproxil fumarateforchronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet,
27、 2013; 381(9865): 468-75 2. Zachary D. Goodman, Nezam H. Afdhal, Maria Buti, et al. Morphometric Assessment of Quantitative Collagen and Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Treated for up to Five Years with Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD, 2013; Washington. #820.,88例
28、在基线和5年均接受肝活检,22例在基线时为肝硬化(Ishak评分5),66例在基线时无肝硬化(Ishak评分4),基线,治疗5年,19例(86%)无肝硬化,3例肝硬化,62例(94%)改善或未加重,4例肝纤维化加重,替诺福韦酯治疗基线有或无肝硬化患者5年后肝组织学改善情况,亚裔患者组织学数据102&103研究,Naoky CT. Viral Suppression and Cirrhosis Regression with Tenofovir Disoproxil Fumarate in Asians with Chronic Hepatitis B. Dig Dis Sci, 2014; 9
29、: 1-9.,在亚裔患者中的组织学应答和非亚裔患者相当,88例亚裔患者（47%）同时有基线和240周的肝穿数据66例基线非肝硬化患者中，30例（46%）组织学改善，32例（49%）未改变，4例（6%）肝纤维化程度进展22例基线肝硬化的患者中，19例（86%）达到肝硬化逆转并且较基线Ishak评分改善2分以上,Naoky CT. Viral Suppression and Cirrhosis Regression with Tenofovir Disoproxil Fumarate in Asians with Chronic Hepatitis B. Dig Dis Sci, 2014; 9:
30、 1-9.,a 死亡原因包括车祸2例，肝细胞癌2例，肝脏肿瘤、肺癌2例，鼻咽癌及不明原因死亡。b 死亡原因包括宫颈癌肺转移、肝细胞癌、多发性肿瘤c 所有结果均经二次检测证实d 一例患者可能发生一次以上肾损伤事件：21例患者发生25次经证实的肾损伤事件,附：TDF 全球三期临床研究开放标签后7年安全性结果,26,Maria Buti ,Naoky Tsai et al, Seven-Year Efficacy and Safety of Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Virus Infec
31、tion,Dig Dis Sci, DOI 10.1007/s10620-014-3486-7,结论,肝纤维化是一个动态、可逆的过程 实验室中有一系列抗纤维化药物作用靶点,但目前临床上肝脏纤维化最有效的方法是病因治疗 临床证据显示，长期TDF抗病毒有机会逆转慢乙肝相关的肝纤维化和肝硬化,富马酸替诺福韦二吡呋酯片,警告：乳酸酸中毒/伴有脂肪变性的重度肝肿大和中断治疗后肝炎恶化核苷类似物（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）与其它抗逆转录病毒药物联合用药治疗中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的重度肝肿大现象（包括致死病例）参见注意事项。在中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的HBV感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重。对于中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的患者，应在至少数月的临床和实验室随访中，对肝功能进行密切监测。必要时，可对患者重新进行抗乙肝治疗参见注意事项。,谢 谢！,
